реферат. Диклофенак (Diclofenac)
 Скачать 26.48 Kb.
|
|
Диклофенак (Diclofenac) Нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных фенилуксусной кислоты. В лекарственных формах используется в виде натриевой соли. Диклофенак входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, однако специалисты предлагают полностью запретить его из-за увеличения (примерно на 40 %) риска инфарктов и других сердечно-сосудистых заболеваний при длительном приеме. Датские ученые провели крупное исследование, результаты которого показали, что среди пациентов, принимающих диклофенак, на 20-30 % чаще выявляются случаи первичного инфаркта, фибрилляции предсердий или смерти от ССЗ, чем среди тех, кто использует ибупрофен, напроксен или парацетамол. При этом, в случае сравнения с лицами, не принимающими обезболивающие препараты, риск ССЗ в группе диклофенака был выше на 50%. По словам ученых, повышенный риск ССЗ наблюдался уже в течение первых 30 дней терапии диклофенаком. Кроме того, данный препарат был связан с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений (по сравнению с ибупрофеном) Характеристика вещества Диклофенак Кристаллический порошок от желтовато-белого до светло-бежевого цвета. Хорошо растворим в метаноле, растворим в этаноле, практически нерастворим в хлороформе, калиевая соль растворима в воде. Фармакологическое действие - противовоспалительное, жаропонижающее, антиагрегационное, анальгезирующее, противоревматическое. Ингибирует циклооксигеназу, в результате чего блокируются реакции арахидонового каскада и нарушается синтез ПГE2, ПГF2альфа, тромбоксана A2, простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов; подавляет агрегацию тромбоцитов; при длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие; in vitro вызывает замедление биосинтеза протеогликана в хрящах в концентрациях, соответствующих тем, которые наблюдаются у человека. Фармакокинетика Всасывание После приёма внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, диклофенак полностью всасывается в кишечнике. Хотя всасывание происходит быстро, его начало может быть отсрочено из-за наличия у таблетки кишечнорастворимой оболочки. После однократного приёма 50 мг препарата Cmax отмечается в среднем через 2 ч и составляет 1,5 мкг/мл (5 мкмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы. В случае приёма таблетки диклофенака во время или после еды, прохождение её через желудок замедляется (по сравнению с приёмом натощак), но количество всасывающегося диклофенака не изменяется. Так как около половины диклофенака метаболизируется во время первого прохождения через печень (эффект «первого прохождения»), AUC в случае приёма диклофенака внутрь или ректального применения почти в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения препарата в эквивалентной дозе. После повторных приёмов препарата показатели фармакокинетики не изменяются. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата, кумуляции не отмечается. Судя по количеству выводимого с мочой неизменённого диклофенака и его гидроксилированных метаболитов, после приёма таблетки ретард, покрытой плёночной оболочкой, из неё высвобождается и всасывается такое же количество активного вещества, как из обычной таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. Тем не менее, системная биодоступность диклофенака, высвобождающегося из таблеток ретард, составляет в среднем 82 % от значения этого же показателя после приёма таблеток, покрытых оболочкой в той же дозе. Это обусловлено, возможно, другой выраженностью эффекта «первого прохождения» через печень для лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Так как активное вещество высвобождается из таблетки ретард медленнее, то Cmax диклофенака в плазме крови меньше, чем в случае приёма таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой. После приёма таблетки ретард 100 мг Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем через 4 часа, среднее значение её составляет 0,5 мкг/мл (1,6 мкмоль/л). Приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на всасывание активного вещества из таблеток ретард и его системную биодоступность. В течение 24 часов наблюдения после приёма таблетки ретард 100 мг концентрация диклофенака в плазме составляет в среднем 13 нг/мл (40 нмоль/л). Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. Так как при «первом прохождении» через печень метаболизируется около половины количества диклофенака, AUC после приёма таблеток ретард примерно в 2 раза меньше, чем в случае парентерального введения эквивалентной дозы препарата. После повторных приёмов препарата фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Базальная концентрация диклофенака, определяемая утром перед приёмом очередной дозы, составляет около 22 нг/мл (70 нмоль/л) во время лечения диклофенаком в форме таблеток ретард в дозе 100 мг 1 раз в день. Всасывание диклофенака из суппозиториев начинается быстро, хотя скорость его всасывания меньше по сравнению с аналогичным показателем при приёме внутрь таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. После применения суппозитория ректального, содержащего 50 мг активного вещества, Cmax диклофенака в плазме достигается в среднем в пределах 1 часа, но величина Cmax, рассчитанная на единицу применяемой дозы, составляет примерно 2/3 от соответствующего показателя, регистрируемого после приёма внутрь кишечнорастворимой таблетки. Степень абсорбции находится в прямой зависимости от величины дозы препарата. При повторных введениях препарата в виде суппозиториев фармакокинетические показатели не изменяются. При условии соблюдения рекомендуемого режима дозирования препарата кумуляции не отмечается. Распределение Связывание с белками сыворотки крови — 99,7 %, преимущественно с альбумином (99,4 %). Кажущийся Vd составляет 0,12—0,17 л/кг. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где его Cmax достигается на 2—4 часа позже, чем в плазме крови. Кажущийся период полувыведения из синовиальной жидкости составляет 3—6 часов. Через 2 часа после достижения Cmax в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и её значения остаются более высокими на протяжении периода времени до 12 часов. Метаболизм Метаболизм диклофенака осуществляется частично путём глюкуронизации неизменённой молекулы, но, преимущественно, посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. Выведение Общий системный плазменный клиренс диклофенака составляет 263±56 мл/мин. Конечный T1/2 составляет 1—2 часа. T1/2 четырёх метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1—3 часа. Один из метаболитов, 3'-гидрокси-4'-метокси-диклофенак, имеет более длительный T1/2, однако этот метаболит полностью неактивен. Около 60 % дозы препарата выводится с мочой в виде глюкуроновых конъюгатов неизменённого активного вещества, а также в виде метаболитов, большинство из которых тоже представляют собой глюкуроновые конъюгаты. В неизменённом виде выводится менее 1 % диклофенака. Оставшаяся часть дозы препарата выводится в виде метаболитов с желчью. Фармакокинетика в особых клинических случаях После приёма препарата внутрь различий в абсорбции, метаболизме или выведении препарата, связанных с возрастом пациентов, не отмечается. У детей концентрации диклофенака в плазме крови при приёме эквивалентных доз препарата (мг/кг массы тела) сходны с соответствующими показателями у взрослых. У пациентов с нарушением функции почек при соблюдении рекомендованного режима дозирования кумуляции неизменённого активного вещества не отмечается. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин расчётные равновесные концентрации гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени показатели фармакокинетики диклофенака аналогичны таковым у пациентов с сохранной функцией печени. Показания Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата, в т. ч. ревматоидный, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), остеоартроз, подагрический артрит (при остром приступе подагры предпочтительны быстродействующие лекарственные формы), бурсит, тендовагинит. Препарат предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет. Болевой синдром: головная (в т. ч. мигрень) и зубная боль, люмбаго, ишиалгия, оссалгия, невралгия, миалгия, артралгия, радикулит, при онкологических заболеваниях, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением. Альгодисменорея; воспалительные процессы в малом тазу, в т. ч. аднексит. Инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (в составе комплексной терапии): фарингит, тонзиллит, отит. Лихорадочный синдром при «простудных» заболеваниях и гриппе. Способы применения Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, взрослым - по 25-50 мг 2-3 раза в сутки. При достижении оптимального терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают и переходят на поддерживающее лечение в дозе 50 мг/сут. Максимальная суточная доза - 150 мг. Для детей старше 6 лет и подростков применяются таблетки обычной продолжительности действия по 25 мг; суточная доза для детей с 1 года - 0,5-2 мг/кг, разделенная на 2-3 приема. При ювенильном ревматоидном артрите суточная доза может быть увеличена до 3 мг/кг. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, натощак, с небольшим количеством жидкости. Диклофенак пролонгированного действия назначают по 100 мг 1 раз в сутки (при дисменорее и приступах мигрени - до 200 мг/сут). При приеме 100 мг препарата пролонгированного действия при необходимости увеличения суточной дозы до 150 мг можно дополнительно принимать по 1 обычной таблетке (50 мг). В/в капельно. Максимальная суточная доза - 150 мг. Непосредственно перед в/в введением диклофенак (содержимое 1 ампулы - 75 мг) следует развести в 100-500 мл 0,9% раствора NaCl или 5% раствора декстрозы (предварительно добавив в инфузионные растворы раствор натрия гидрокарбоната - 0,5 мл 8,4% или 1 мл 4,2%). В зависимости от степени выраженности болевого синдрома инфузию осуществляют в течение 30-180 мин. С целью предотвращения послеоперационных болей проводят инфузию «ударной» дозой препарата (25-50 мг за 15 - 60 мин). В дальнейшем инфузию продолжают со скоростью 5 мг/ч (до достижения максимальной суточной дозы 150 мг). Для лечения острых состояний или купирования обострения хронического заболевания возможно также в/м (однократное) введение, дальнейшее лечение продолжают пероральным назначением диклофенака с учетом максимальной суточной дозы - 150 мг (в т. ч. и в день инъекции). Инъекционный раствор вводится глубоко в/м в течение не более 2 нед. Ректально, взрослым начальная доза 100- 150 мг/сут, разделенная на 2-3 приема; в нетяжелых случаях и при длительной терапии - 75 - 100 мг/сут; в дополнение к пероральному приему суточная доза (ректально) не должна превышать 150 мг. При альгодисменорее (при появлении первых симптомов) начальная доза 50-100 мг/сут, которую, при необходимости, повышают в течение нескольких менструальных циклов до 150 мг. Приступ мигрени - 100 мг при первых признаках приступа. При необходимости - повторно 100 мг. При необходимости продолжения лечения в последующие дни суточная доза не должна превышать 150 мг в несколько введений. У детей 6-15 лет суточная доза - 0,5-2 мг/кг (разделенная на 2-3 введения), при ревматоидном артрите - максимально до 3 мг/кг/сут. Беременность: противопоказан в III триместре. Противопоказания Абсолютные: гиперчувствительность (в т. ч. к др. НПВП), полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК или др. НПВП (в т. ч. в анамнезе), эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и 12-перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника, тяжелая печеночная и сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, активное заболевание печени, подтвержденная гиперкалиемия, период лактации, детский возраст (до 14 лет - для таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой 50 мг, и суппозиториев ректальных 50 мг, до 18 лет - для таблеток пролонгированного действия и суппозиториев 100 мг). При ректальном применении (дополнительно): проктит. Для ЛФ, содержащих в составе лактозу (дополнительно): наследственная непереносимость лактозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы, недостаточность лактазы. Относительные: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, ХПН, ХСН, артериальная гипер-тензия, значительное снижение ОЦК (в т. ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (в т. ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием ГКС (в т. ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т. ч. вар-фарина), антиагрегантов (в т. ч. АСК, клопидогре-ла), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т. ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ИБС, цереброваску-лярные заболевания, дислипидемия/гиперлипи-демия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, ХПН (КК 30-60 мл/ мин), наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания. Побочные эффекты Часто - 1 - 10%; нечасто - 0,1 - 1%; редко - 0,01-0,1%; очень редко - менее 0,001%, включая отдельные случаи. Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит, обострение геморроя (для ректальных суппозиториев). Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности (в т. ч. парестезия), расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные «кошмары», раздражительность, психические нарушения. Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (нечеткость зрительного восприятия, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений. Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз. Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз. Аллергические реакции: анафилактические/ анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок; очень редко - ангионевротический отек (в т. ч. лица). Со стороны ССС: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, СН, инфаркт миокарда. Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмонит. Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллез-ные высыпания, эритема, в т. ч. мультиформная и синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лай-елла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т. ч. аллергическая. Прочие: часто - раздражение в месте инъекции (для парентеральных ЛФ); очень редко - абсцесс в месте введения (для парентеральных ЛФ); редко - отеки. Взаимодействия Повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов Li+. Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических ЛС (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ). Уменьшает эффект гипотензивных и снотворных ЛС. Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов др. НПВП и ГКС (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрексата и нефро-токсичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме). АСК снижает концентрацию диклофенака в крови. Уменьшает эффект гипогликемических ЛС. Парацетамол повышает риск развития нефро-токсичных эффектов диклофенака. Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии. Циклоспорин и препараты Au повышают влияние диклофенака на синтез Pg в почках, что проявляется повышением нефротоксичности. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ. Одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ. ЛС, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к УФ-облучению. ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофе-нака, тем самым повышая его эффективность и токсичность. Антибактериальные ЛС из группы хинолона - риск развития судорог. Использованные литературы: Авакян Г.Н., Рациональная фармакотерапия в неврологии [Электронный ресурс] / Г. Н. Авакян, А. Б. Гехт, А. С. Никифоров ; под общ. ред. Е. И. Гусева. - М. : Литтерра, 2014. - 744 с. (Серия "Рациональная фармакотерапия".) - ISBN 978-5-4235-0115-0 - Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785423501150.html Кукес В.Г., Клиническая фармакология [Электронный ресурс] / под ред. В. Г. Кукеса, Д. А. Сычева - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 1024 с. - ISBN 978-5-9704-3135-1 - Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/book/ISBN9785970431351.html Диклофенак в лечении болевых синдромов. Журнал Лечащий врач 05/09 Ключевые слова / keywords: Диклофенак, Diclofenac. А. Б. Данилов 2009-06-01 14:15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образование «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра эндокринологии, клинической фармакологии и иммунологии Диклофенак Выполнила ординатор 1 года Кафедры нервных болезней Чадамба А.М. Проверила: к.м.н. Доцент кафедры Портнягина Е.В. Иркутск 2019 Содержание Характеристика вещества Диклофенак. Фармакологическое действие Фармакокинетика Показания Противопоказания Побочные эффекты Взаимодействия Использованные литературы |