5 тема патфиза. Домашнее задание по теме 5
 Скачать 51.4 Kb.
|
|
Домашнее задание по теме 5 БЛОК 1. Основные понятия генетики. Понятие врожденных и наследственных заболеваний. Классификация генетических болезней. Основные понятия генетики Кариотип - набор хромосом. Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом (соматические)и две половые хромосомы, по одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя (46 ХY - мужчина, 46 ХХ – женщина).Половые хромосомы- это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Диплоидный набор хромосом в соматических клетках (образуется при митозе). Гаплоидный набор хромосом в половых клетках - гаметах (образуется при мейозе). Ген - участок ДНК отвечает за синтез белка. ДНК (азотистые основания (А, Г, Ц, Т), дезоксирибоза и остаток фосфорной кислоты) представляет собой двойную спираль с комплементарностью. Триплет (кодон) – кодирует синтез 1 аминокислоты. Генотип (кариотип) – совокупностей особенностей хромосомного набора индивидуума. Фенотип – совокупность проявившихся признаков организма при его взаимодействии со средой. Аллели – контролируют альтернативные варианты одного и того же признака. Организм который имеет два одинаковых аллеля одного гена (ВВ или вв) – гомозиготен, разные аллели (Вв) – гетерозиготен. Наследственная изменчивость бывает двух видов. Комбинативная - перетасовка неизменных генов. Мутационная - изменение генотипа, со скочкообразным изменением признаков. Плейотропизм гена - один ген отвечает за разные признаки (синдром Марфана - арахнодактилия, катаракта, аномалии скелета, пороки сердца). Пенетрантность - проявляемость, вероятность проявления признака, закодированных геном (частота, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни). Экспрессивность - степень проявления признака (степень выраженности клинических проявлений аномального гена у различных индивидуумов). Не весь генетический материал локализован в хромосомах. Существует митохондриальный геном (мтДНК) – небольшая кольцевая молекула, содержит 13 генов, кодирует синтез цитохром-оксидаз, АТФаз и др. Понятие врожденных и наследственных заболеваний. Врожденные заболевания – заболевания, возникающие внутриутробно (пренатально), в период родов (интернатально) и существующие к моменту рождения. Врожденные заболевания могут быть наследственными и ненаследственными, причем более распространены ненаследственные врожденные заболевания. Врожденная патология, вызванная нарушениями развития плода, наблюдается у приблизительно 2% новорожденных и является наиболее частой причиной неонатальной смертности и заболеваемости. При большинстве аномалий не обнаруживается никаких хромосомных нарушений, и они не являются наследственными. Наследственные заболевания – обязательно сопровождаются поражением генетического аппарата, передаются по наследству. Большая часть наследственных заболеваний проявляется сразу после рождения и является врожденной патологией. Однако некоторые наследственные заболевания проявляются клинически позже – в детском (миопатия Дюшена, муковисцедоз), или даже зрелом возрасте (хорея Гентингтона). Таким образом, не все врожденные заболевания наследственные и есть часть наследственных болезней, не являющихся врожденными. Ряд наследственных заболеваний относятся к группе редких, или орфанных (rare disease, orphan disease). Единого критерия по уровню распространенности заболевания в популяции, при котором его начинают считать редким, не существует. Среди различных популяций встречаемость редких болезней существенно отличается, и болезнь, редкая в одной популяции, может быть часто встречаемой среди других популяций. В России редкими считаются заболевания с распространенностью не более 10 случаев на 100 000 человек. Не все орфанные заболевания являются наследственными, к ним могут относится также некоторые инфекционные и онкологические заболевания. Однако большая часть редких болезней всё же имеют генетическую основу. Примерами наследственных орфанных заболеваний являются: наследственный дефицит факторов свертывания (II, VII, X), незавершенный остеогенез, нарушение обмена меди (болезнь Вильсона-Коновалова), мукополисахаридозы и др. Социальная значимость орфанных болезней заключается в том, что для их лечения требуются специфические и часто весьма дорогостоящие препараты («орфанные препараты»), для разработки и внедрения в клиническую практику которых требуется поддержка государства. При отсутствии лечения орфанные заболевания приводят к сокращению продолжительности жизни человека или его инвалидности. При этом большинство орфанных болезней являются неизлечимыми, и их терапия направлена на улучшение качества и увеличение продолжительности жизни пациентов. Редко встречающиеся заболевания, не являющиеся угрожающими жизни, серьёзными хроническими, либо адекватно излечимыми, исключаются из группы орфанных заболеваний. Среди наследственных болезней выделяют болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные). Наследственная предрасположенность подразумевает, что болезнь не детерминируется жестко генетическим аппаратом, но по наследству передаются некие свойства и особенности организма, его органов и систем, которые предрасполагают к возникновению определенных болезней (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, опухоли и др.). В основе мультифакториальных болезней лежит полигенное наследование, когда многие пары генов суммируют свое влияние (аддитивное действие) Фенокопии и генокопии Фенокопия – ненаследственное изменение фенотипа организма, вызванное факторами окружающей среды и копирующее проявление какого-либо известного наследственного изменения (заболевания). Причиной фенокопии служит нарушение обычного хода индивидуального развития без изменения генотипа. Например, рождение детей с ластовидными руками (при приеме беременными женщинами препарата талидомида) сходно с иногда возникающими мутациями. Генокопия - возникновение внешне сходных фенотипических признаков (заболеваний) под воздействием генов, расположенных в различных участках хромосомы или в различных хромосомах, т.е. заболевание предопределяется разными генами. Например, слепота может быть связана с генетическим поражением и сетчатки и хрусталика, которые контролируются различными генами. Существует несколько генокопий синдрома Дауна, а также несколько вариантов гемофилий (А, В, С). Классификация генетических болезней Заболевания, обусловленные нарушениями генетического аппарата, не исчерпываются только понятиями врожденных и наследственных болезней. Современная классификация генетических болезней включает следующие группы: Генные – вызваны мутацией отдельного гена (эти заболевания, как правило, наследственные). Хромосомные – вызваны нарушением числа или структуры хромосом (как правило, врожденные). Мультифакториальные – болезни с наследственной предрасположенностью. Генетические болезни соматических клеток (опухоли). Болезни с нетралиционным типом наследования (митохондриальные болезни, геномный импринтинг и др.) Домашнее задание по теме 5 БЛОК 2. Тератогены. Классификация врожденных заболеваний в зависимости от срока возникновения. Тератогенное действие лекарств. Патогенное влияние никотина и алкоголя на организм плода. Тератогенные факторы (или тератогены) - факторы, вызывающие пороки развития (от греч. teratos - уродство). Врожденные заболевания подразделяются в зависимости от срока возникновения на: 1) гаметопатии – заболевания, возникающие в период прогенеза, т.е. во время созревания гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения; 2) киматопатии – заболевания, возникающие в период киматогенеза (от греч. kyema - зародыш) – период от оплодотворения до родов. В киматогенезе различают три периода: бластогенез - период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта (в этот период возможно возникновение бластопатии); эмбриогенез - период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион (в этот период возможно возникновение эмбриоопатии); фетогенез - период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода (в этот период возможно возникновение фетопатии). Фетогенез в свою очередь делится на: ранний фетальный период (76-180 день беременности) - возможно возникновение болезней раннего фетогенеза; поздний фетальный период (181-280 день беременности) - возможно возникновение болезней позднего фетогенеза. Наиболее изученными причинами киматопатий являются следующие: Ионизирующее излучение: кроме прямого действия воздействия на ДНК и генетический аппарат клетки, ионизирующая радиация обладает прямым токсическим эффектом на клетки развивающегося плода и является причиной многих врожденных аномалий в результате воздействия ее в период беременности; Тератогенные вирусные инфекции: вирус краснухи является наиболее сильным тератогенным вирусом и служит причиной большого количества врожденных дефектов. Трансплацентарное инфицирование плода вирусом во время первого триместра беременности, приводит к развитию большого количества врожденных аномалий. Вирус краснухи нарушает синтез белков в тканевых культурах. Синдром краснухи объединяет триаду врожденных аномалий: пороки сердца, глухоту и катаракту. Также были описаны случаи микроцефалии, умственной отсталости и микроофтальмии. Тератогенный эффект других вирусных инфекций дискутируется. Имеются сообщения о тератогенном действии вирусов гриппа, паротита (свинки) и ветряной оспы. Тератогенное действие лекарств Нельзя однозначно сказать, в каком периоде внутриутробного развития фармакотерапия может привести к более тяжелым последствиям. Наиболее масштабными по последствиям обычно являются повреждения, полученные в периоды бласто- и эмбриогенеза, хотя в некоторых случаях даже нарушения в периоде фетогенеза могут быть несовместимыми с жизнью. Правда, в периоде фетогенеза для защиты плода, в том числе от лекарств - ксенобиотиков возникает дополнительный защитный барьер – плацента. Во время беременности необходимо по возможности исключить прием лекарств любого типа, за исключением случаев, когда это необходимо для спасения жизни матери или плода.Нет лекарств, которые могут быть признаны полностью безопасными, особенно во время ранних сроков беременности. Несмотря на то, что все применяемые лекарства, проходят испытания на беременных животных, безопасность их для людей может быть установлена только после моголетнего их использования. Например, тератогенное действие талидомида и диэтилстильбэстрола было выявлено только после их многолетнего использования в США и Европе. Талидомид является слабым седативным препаратом, который широко использовался в Европе в 60-х годах, пока не появились эпидемиологические доказательства того, что он является причиной определенных нарушений развития плода (фокомелии) при использовании его во время беременности. В результате нарушения развития конечностей ноги и руки ребенка напоминают ласты моржа - короткие культи конечностей, близко расположенные к туловищу. Диэтилстильбэстрол является синтетическим эстрогеном, который широко использовался в 50-х годах для лечения угрожающего аборта. У дочерей женщин, принимавших диэтилстильбэстрол, часто развивались эпителиальные аномалии влагалища, включая увеличение количества слизистых желез (вагинальный аденоз), в более тяжелых случаях - светлоклеточную аденокарциному. Главным условием формирования будущего организма является, прежде всего, нормальная закладка и оптимальное протекание биосинтетических (прежде всего биосинтеза белка) процессов, размножения клеток; а в более позднем внутриутробном периоде - периоде фетогенеза - и нормальное функционирование сформировавшихся органов. Для биосинтетических процессов нужны строительные материалы (прежде всего – аминокислоты) и достаточное количество энергии АТФ, для получения которой, в свою очередь, требуются субстраты окисления, кислород и ферменты (включая витамины и микроэлементы). Опасность представляют все препараты, прямо блокирующие биосинтез белка (например, большинство антибиотиков), либо косвенно препятствующие биосинтезу (например, глюкокортикоидные препараты, не только прямо блокирующие биосинтез многих белков, но также переводящие глюкогенные аминокислоты в глюкозу в ходе глюконеогенеза и лишающие процесс биосинтеза главного строительного материала). Крайне опасны препараты, ограничивающие митотическую активность клетки (все группы противоопухолевых препаратов, так называемые цитостатики). Биосинтетичесие процессы будут блокированы и в случае дефицита АТФ - при назначении препаратов, блокирующих на разных стадиях тканевое дыхание, включая разобщители окисления и фосфорилирования (многие представители упомянутых выше химиотерапевтических средств, т.е. средств, истребляющих чужеродные субклеточные (вирусы), клеточные (бактерии, простейшие, опухолевые клетки), многоклеточные (глисты), аналоги гормонов щитовидной железы или препараты, наоборот, нарушающие синтез этих гормонов). Опасны препараты, вмешивающиеся в синтез и реализацию эффектов не только многих классических, но и так называемых тканевых гормонов - простагландинов, которые косвенно, через механизмы активации ферментов, участвуют в процессах биосинтеза белка (нестероидные противовоспалительные средства), антикальциевые препараты, вещества, блокирующие действия нейромедиаторов (блокаторы адрено-, холино- опиатных и гистаминовых рецепторов). Косвенно нарушать снабжение плода аминокислотами, витаминами и глюкозой способны средства, понижающие аппетит (анорексики), принимаемые иногда женщинами для похудения, либо препараты, снижающие всасывание вышеперечисленных средств в желудочно-кишечном тракте матери (сорбенты, "кишечная" группа антибиотиков, средства, усиливающие перистальтику, либо ослабляющие секрецию пищеварительных желез или желчи печенью). Возникновение патологии плода при косвенном влиянии (на организм матери) возможно, также вследствие назначения всех лекарственных препаратов, так или иначе вызывающих гипоксию (нарушение биоокисления) - угнетающих дыхательный центр (опиаты, "стволовые" снотворные), снижающих кровообращение плаценты - сосудорасширяющих средств и средств, угнетающих работу сердца из-за падения системного артериального давления; либо наоборот, сосудосуживающих, вызывающих ишемию плаценты при сохранном либо даже повышенном системном АД. Опасны препараты, нарушающие снабжение плода глюкозой (гипогликемические) или блокирующие перенос гемоглобином кислорода (метгемоглобинобразователи типа жаропонижающих - производных анилина). Период бласто- и эмбриогенеза, как уже говорилось, является наиболее уязвимым ещё и потому, что отсутствует плацентарный барьер, поэтому в будущий организм попадают все вещества, находящиеся в крови матери, независимо от их гидро- и липофильности. В период фетогенеза из тех же соображений более опасны будут липофильные лекарственные препараты. Вероятность тератогенного действия лекарственных веществ может повыситься при совместном применении их с гепатотоксичными препаратами, поскольку будут нарушаться детоксикационные механизмы, например, так называемые защитные синтезы и микросомальное окисление, направленные на придание молекуле гидрофильности, что должно было хотя бы частично ограничивать проникновение этих лекарств через плаценту. Формирование патологии у плода при курении беременной женщины. Никотин, монооксид углерода (СО) и другие токсичные компоненты табачного дыма легко проникают в плаценту, снижая поступление кислорода к плоду, а также влияя на структуру и функционирование пуповины и плаценты. Никотин оказывает прямое воздействие на сердечный ритм. Эффекты никотина в данном случае обусловлены его возбуждающим действием на Н-холинорецепторами клеток мозгового вещества надпочечников, что стимулирует выброс последними катехоламинов. Адреналин и норадреналин, возбуждая b-адренорецепторы миокарда, способствуют увеличению силы и частоты сердечных сокращений (отсюда – аритмии), а стимуляция a-адренорецепторов сосудов пуповины и плаценты, а также внутренних органов плода ограничивает приток богатой кислородом крови к тканям плода. Кроме того, возбуждение b-адренорецепторов жировой ткани стимулирует ее распад, следовательно, возможно развитие гипотрофии плода. Монооксид углерода (СО) обладает очень высоким сродством к гемоглобину (в 300 большим, чем О2), поэтому способен необратимо связываться с гемоглобином, образуя лишенный способности транспортировать и отдавать кислород комплекс – карбоксигемоглобин (HbCO). Следствием чего является гемическая гипоксия. Целый ряд проникающих через плаценту компонентов табачного дыма являются известными канцерогенами (например, 5-бензпирен). У курящих беременных женщин: · значительно чаще происходят самопроизвольные аборты и осложнения беременности и родов. · более высокий риск эктопической (трубной) беременности. · большая вероятность преждевременных родов. · на 20-50% более высокий риск смерти плода и младенца. · материнское курение может предрасположить ребенка к респираторным заболеваниям. Исследования дали основания считать, что курение любого из родителей в течение беременности сопровождается более высокой вероятностью возникновения всех видов детского рака, вместе взятых. · ухудшение поведенческих, интеллектуальных и физических характеристик будущего ребенка. · новорожденные курящих матерей имеют "симптомы отмены никотина". Формирования патологии у плода под влиянием алкоголя Алкоголь проходит через плаценту и попадает в организм плода. Вреден и сам спирт (этанол), и продукты его распада – например, ацетальдегид. Этанол может вызывать спазм сосудов плаценты и пуповины, что приводит к кислородному голоданию плода. Ацетальдегид снижает уровень цинка в клетках плода, что нарушает их рост и развитие, способен вызывать мутации в ДНК зародышевых клеток, что может привести к грубым порокам развития органов и тканей плода. Кроме того, алкоголь обусловливает дефицит витаминов, нарушает обмен веществ (гормонов, простагландинов и т.д.). В итоге страдают многие органы и системы плода, но более всего - центральная нервная система (в том числе интеллект и поведенческая сфера). Употребление алкоголя женщиной во время беременности значительно повышает риск невынашивания, рождения маловесных детей, мертворождению, а в наиболее тяжелых случаях - развитию алкогольного синдрома плода (АСП) или синдром алкогольной фетопатии. Так называют болезнь плода, обусловленную внутриутробным алкогольным повреждением. Для этого синдрома характерны врожденные аномалии развития сердца, наружных половых органов, нарушение функции центральной нервной системы, низкая масса тела при рождении, нарушения строения позвоночника, включая spina bifida, отставание ребенка в физическом и умственном развитии. Последствия алкогольного поражения плода необратимы и практически не поддаются лечению. Характер последствий алкогольного воздействия на плод зависит от очень многих причин. Безусловно, важнейшую роль играют количество спиртных напитков и частота их употребления. Ежедневный прием беременной 30 граммов спирта (или других алкогольных напитков в пересчете на спирт), сопровождается высоким риском синдрома алкогольной фетопатии у будущего ребенка. Единой безопасной для всех дозы не существует, т.к. вредность алкоголя для плода зависит также от особенностей женского организма по метаболизму спирта и реакции на алкоголь, состояния органов и систем женщины на момент беременности, характера диеты, сопутствующих вредных привычек, генотипа плода, срока беременности и многих других моментов. Домашнее задание по теме 5 БЛОК 3. Мутагены. Классификация мутаций. Мутация – скачкообразное изменение признака вследствие количественных или качественных изменений генотипа. Мутагены – факторы, вызывающие мутации. Мутациибывают: соматические (потенциальное развитие опухолей) не передаются по наследству и, следовательно, не относятся к наследственным заболеваниям, хотя и поражают генетический аппарат клетки; гаметические (передаются по наследству) Летальные – сопровождаются гибелью организма внутриутробно, или сразу после рождения. Сублетальные – гибель до полового созревания. Гипогенитальные – сочетаются с бесплодием. По характеру изменения генотипа в соответствии с тремя уровнями организации генетического материала (гены – хромосомы – геном) различают мутации – генные, хромосомные, геномные и цитоплазматические. I. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов (участков ДНК, кодирующих синтез одного белка, одного признака). Моногенная – мутация в одном гене с изменением одного признака (например, альбинизм, короткопалость); моногенные мутации обуславливают истинные наследственные заболевания. Полигенные – одновременные мутации в различных генах различных хромосом, обуславливающие однонаправленные изменения в организме, которые определяют предрасположенность к некоторым заболеваниям (например, атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 типа); наследуется не сама болезнь, а предрасположенность к ней, реализующаяся при воздействии определенных внешних факторов. Заболевание развивается как под влиянием мутаций, так и под влиянием факторов среды, т. е. является мультифакториальным. Даже для одного и того же заболевания относительное значение наследственности и среды у разных лиц может быть неодинаковым. Точковые – повреждение одного нуклеотида в гене, т. е. замена одной аминокислоты в белке на другую (например, ферментопатии, серповидно-клеточная анемия, глухонемота). II. Хромосомные мутации- структурные перестройки в отдельных хромосомах: делеции, дупликации, инверсии, транслокации. Делеция - это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 хромосомы приводит к развитию синдрома Вольфа; делеция короткого плеча 5 хромосомы - синдрома кошачьего крика- мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии, часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца. Транслокация - это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. У таких людей могут формироваться аномальные гаметы. Дупликация – удвоение участка хромосомы. Инверсия – поворот участка хромосомы на 1800. III. Геномные мутации - изменения числа хромосом в наборе, не сопровождаемые изменением их структуры. Число хромосом при этом меняется некратно – формируется анеуплоидный набор хромосом. Кратное изменение числа хромосом (полиплоидия) у человека не совместимо с жизнью. Варианты анеуплоидий, встречающиеся у человека: 1. Моносомии – уменьшение количества хромосом. · Синдром Шерешевского-Тернера (яичниковая дисгенезия) - моносомия половых хромосом, встречается довольно часто. Отсутствует одна Х-хромосома (45, ХО). В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.). Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода. У выживших детей наблюдается лимфедема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца, низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков. Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа. · При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна. 2. Полисомии – увеличение количества хромосом в кариотипе. · Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная дисгенезия) - трисомия половых хромосом - встречается довольно часто. Проявляется наличием лишней Х-хромосомы (47, ХХY), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две и более лишних Х-хромосом (48, ХХХY или 49, ХХХХY). Формируется мужской фенотип. До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лишняя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвестным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким голосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфельтера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа. · Полисомия по Х-хромосоме (чаще встречается трисомия) - присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости). · Синдром ХYY - присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные. У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии. · Синдром Дауна является наиболее частой аутосомной анеуплоидией. Он возникает в результате трисомии по 21 хромосоме (женский кариотип: 47,ХХ, 21+; мужской кариотип: 47,ХY, 21+), что приводит к развитию характерных клинических проявлений. Существует ещё две формы (генокопии) данного синдрома: транслокационная форма (транслокация 21-й хромосомы или ее длинного плеча на другие хромосомы, чаще – на 14-ю), и мозаичная форма (часть клеток с нормальным кариотипом, а часть – с трисомией). Пациенты с синдромом Дауна имеют характерный монголоидный разрез глаз, выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели. Постоянным признаком является отставание в умственном развитии. 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца. Также у этих больных повышена заболеваемость различными инфекциями, язвами двенадцатиперстной кишки и острой лейкемией. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей. Потомки матерей с синдромом Дауна могут быть нормальными, потому что лишняя 21 хромосома содержится не во всех гаметах. · Синдром Эдвардса- трисомия 18 хромосомы (47ХХ/ХY, +18) встречается редко. Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, сопровождаемым характерными физическими недостатками, такими как “стопа рокера” и сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых поражений дети редко выживают более года. · Синдром Патау - трисомия 13 хромосомы (47ХХ/ХY, +13) также встречается редко. Большинство детей умирает сразу после рождения. Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единственный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщепление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]). IV. Цитоплазматические (митохондриальные) мутациивозникают в результате мутаций в плазмогенах, находящихся в ДНК-содержащих клеточных органеллах - митохондриях. Некоторые патологии, связанные приводящие к мужскому бесплодию, связаны с этим видом мутаций. Некоторые виды близнецовости могут быть обусловлены этими же причинами, при этом наследуются, как правило, только по женской линии. БЛОК 4. Методы изучения наследственных болезней. Клинико-генеалогический метод заключается в составлении родословной записи с последующим анализом проявления признака, характерного для конкретной наследственной болезни на протяжении возможно большего числа поколений родственников пациента. Признаками наследственных болезней, установленных с помощью «родословных», являются: 1) обнаружение болезни «по вертикали»: из поколения в поколение беспрерывно (при доминантном типе наследования) или с некоторыми перерывами (при рецессивном типе наследования); 2) менделевские соотношения между числом больных и здоровых сибсов (3:1; 1:1; 1:0); 3) большая частота заболевания среди родственников, чем среди неродственных индивидуумов. Близнецовый метод состоит в сопоставлении внутрипарной конкордантности (идентичности) одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в разных и в одинаковых условиях, по анализируемому патологическому признаку. В среднем на каждые 100 одноплодных родов приходятся одни близнецовые (многоплодные); при этом однояйцевые близнецы рождаются реже, чем двуяйцевые, примерно в 3-4 раза. О наследственной природе патологии свидетельствует высокая конкордантность по анализируемому признаку однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях, и, наоборот, низкая конкордантность двуяйцевых близнецов, особенно живущих в одинаковых условиях. Напротив, высокая конкордантность по какому-либо патологическому признаку одно- и двуяйцевых близнецов, живущих в одинаковой среде, явно говорит против наследственного происхождения данной патологии и, наоборот, подтверждает решающее значение в ее развитии экзогенных (внешних) факторов. Популяционно-статистический метод заключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. Основывается на определении частоты встречаемости различных генов в популяции, что позволяет вычислить количество гетерозиготных организмов и прогнозировать, таким образом, количество особей с патологическим (мутантным) проявлением действия гена. Изолят - это группа людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны. Генетический изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эндогамных браков (браков в пределах определённой социальной группы). Это ведет, в конце концов, к генной изоляции от остального народа страны. В результате происходит передача аномальных рецессивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней. Редкие (орфанные) заболевания в других популяциях, внутри изолята могут встречаться сравнительно часто. Например, в субэтнической еврейской группе ашкеназов заметно повышен риск целого ряда генетических заболеваний, таких как спинальная мышечная атрофия, болезнь Тея-Сакса, анемия Фанкони, гемофилия С и др. Цитологический метод - установление генетического пола при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране (лайонизация). Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Шершевского-Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки. Новые данные позволяют по иному взглянуть на генетические различия между мужчинами и женщинами, и более того - между разными женщинами. Оказалось, что инактивация X-хромосомы не так уж и абсолютна. Определена нуклеотидная последовательность 1098 генов хросомосы X и показано, что около 15% генов инактивированной хросомосы X не «молчат», как предсказывала теория лайонизации, а экспрессируются. И у разных женщин экспрессируются разные группы генов. Получается, что генные различия между мужчинами и женщинами определяются не только при оплодотворении и инактивации второй хромосомы X, есть ещё и механизм увеличения «дозы гена». Весьма вероятно, что именно этот последний механизм и делает женщин разными. Биохимический и иммунологический методы заключаются в исследовании биохимических признаков, заведомо специфичных для определенных наследственных болезней. Так, например, для диагностики фенилпировиноградной олигофрении в моче определяют фенилпировиноградную кислоту; для диагностики серповидно-клеточной анемии (S-гемоглобиноза) исследуют наличие в крови S-гемоглобина; для выявления иммунодефицитных состояний определяют содержание различных антител и популяций лимфоцитов. Дерматоглифический метод – выявление признаков генетического заболевания по узору на коже ладоней. Кожа ладонной стороны кистей имеет сложный рельеф – его образуют гребешки, и потому эту кожу называют «гребневой». Гребешки составляют характерные узоры, уникальные для каждого человека и неизменные в течение всей его жизни. К основным видам пальцевых узоров относятся: дуга, петля и завиток. Количество гребневых гребней и тип узоров – полигенный количественный признак, который не меняется в течение возраста. Дерматоглифические признаки являются маркерами некоторых хромосомных, мультифакторных заболеваний. Например, у людей с синдромом Дауна высокая встречаемость ульнарных петель, в 50 % случаев встречается поперечная ладонная складка, а также узоры в области гипоцентра и межпальцевой области. Для синдрома Клайнфельтера характерно увеличение встречаемости дуговых узоров на больших пальцах, высокая встречаемость ульнарных петель и низкая встречаемость завитков. Цитогенетический метод состоит в микроскопическом исследовании структуры и числа хромосом клеток (лейкоцитов, эпителия и др.). Для определения человеческого кариотипа используют, как правило, лимфоциты периферической крови. Изменение структуры и числа хромосом (хромосомные аберрации) является признаком генетической природы болезни. Классическое кариотипирование – исследование хромосом после окрашивания их различными красителями. Вследствие различий в связывании красителя с различными участками хромосом окрашивание происходит неравномерно и образуется характерная полосчатая структура, отражающая линейную неоднородность хромосомы и специфичная для гомологичных пар хромосом и их участков (дифференциальное окрашивание хромосом) Спектральное кариотипирование - флюоресцентная гибридизация in situ, (FISH-анализ, англ. Fluorescence in situ hybridization) – окрашивание хромосом с помощью специальных ДНК-зондов – одноцепочечных последовательностей нуклеотидов, в составе которых имеются нуклеозиды, меченные флюорофорами (соединения, излучающие свет с определенной длиной волны). После связывания ДНК-зондов с комплементарными участками хромосом, проводится флуоресцентная микроскопия. В результате такого окрашивания гомологичные пары хромосом приобретают идентичные спектральные характеристики, что не только существенно облегчает выявление таких пар, но и облегчает обнаружение межхромосомных транслокаций, т.к. транслоцированные участки имеют спектр, отличающийся от спектра остальной хромосомы. Молекулярно-генетический. Реализуется с помощью блот-гибритизации по Саузерну (введение флюоресцентной метки – ДНК-зонд) и амплификации (увеличении числа копий) участков ДНК при помощи ПЦР (полимеразной цепной реакции). ПЦР осуществляется последовательными циклами. В каждом цикле происходят следующие события: 1) двухспиральная ДНК при нагревании разделяется на составляющие одноцепочечные цепи и в таком состоянии может служить матрицей для репликации; 2) далее одноцепочечные нити ДНК инкубируют в присутствии ДНК-полимеразы и раствора, содержащего смесь всех четырех нуклеотидов, а также специфические последовательности ДНК (праймеры), что приводит к синтезу копий двух молекул ДНК. Затем процедуры повторяются сначала, и происходит копирование как старых, так и новых одноцепочечных цепей с образованием третьей и четвертой копий молекулы ДНК, затем все четыре снова копируются, и образуется уже восемь молекул ДНК, и т.д. число растет в геометрической прогрессии. В результате 20-30 циклов нарабатывается эффективное количество ДНК. Отдельный цикл занимает около 5 мин., а для бесклеточного молекулярного клонирования фрагмента ДНК требуется всего несколько часов. Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью: он позволяет обнаружить в пробе всего одну присутствующую в ней молекулу ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплементарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое использование в пренатальной диагностике наследственных болезней, выявлении вирусных инфекций, а также в судебной медицине. |