Генетика. генетика. Синдром Дауна
 Скачать 38.55 Kb.
|
|
Синдром Дауна Первое клиническое описание синдрома Дауна относится к 1866 г. Частота в популяции - 1:600-650 новорожденных. Среди умственно отсталых детей выявляется 10-12% больных с синдромом Дауна. При цитогенетическом анализе выделяют три формы: -простая (регулярная) трисомия по хромосоме 21, встречается в 95% всех случаев синдрома, кариотип: 47, ХХ,+21; -транслокация хромосомы 21 на другие хромосомы (чаще на 15, реже на 14, еще реже на 21, 22 и Y-хромосому) - 4% случаев, кариотип: 46, XY, t(21;15)(q21q15); -мозаичный вариант синдрома - 1%, кариотип: 46, ХХ - 75% / 47, ХХ -25%. Больные с синдромом Дауна имеют характерный фенотип: брахицефалическая форма черепа с укорочением переднезаднего размера и утолщением затылка, раскрытые роднички, избыток кожи на затылке, плоский профиль лица, эпикант, монголоидный разрез глазных щелей, пятна Брушвильда и помутнение хрусталика, страбизм и нистагм, короткий нос с широким плоским переносьем, полуоткрытый рот с толстыми губами и большим, не помещающимся во рту языком (макроглоссия), узкое и короткое нёбо. Руки короткие и широкие, клинодактилия мизинцев, часто выявляется поперечная складка ладони или «обезьянья складка», сандалевидная щель на стопах. Синдром Патау Синдром Патау или трисомия по хромосоме 13 встречается с частотой 1:6000 новорожденных. Цитогенетически различают три формы: трисомная (75%), транслокационная (20%) и мозаичная (5%). Фенотип включает триаду признаков: микрофтальм, расщелина верхней губы и нёба, полидактилия. Черепно-лицевой дисморфизм у пробанда характеризуется микроцефалией, неправильной конфигурацией черепа (вплоть до тригоноцефалии), скошенным узким лбом, раскрытыми широкими родничками и межкостными швами, дефектами скальпа, узкими горизонтальными глазными щелями, двусторонним микрофтальмом (иногда анофтальм или циклопия). Нос плоский и широкий, переносье запавшее. Имеется одноили двусторонняя расщелина верхней губы, нередко сочетающаяся с расщелиной нёба. Ушные раковины низко расположены. Наблюдаются внутриутробная гипотрофия, флексорное сгибание кистей, «стопакачалка», отсутствие или удвоение позвонков, гиперплазия крестца, пороки внутренних органов (врожденный порок сердца, поликистоз почек, гидронефроз, незавершенный поворот кишечника, подвижная слепая кишка, гетеротопия тканей селезенки в поджелудочную железу, крипторхизм, аномалии мошонки, гипертрофия клитора, двурогая матка, удвоенное влагалище). Синдром Эдвардса Синдром Эдвардса или трисомия по хромосоме 18 встречается с частотой 1:7000. Мозаичная форма - 10% случаев, транслокационная форма встречается крайне редко. Фенотип включает: выраженную задержку роста, множественные МАР (грубые пороки нечасты), гипоплазию мышц и подкожной клетчатки. Черепно-лицевой дисморфизм: череп долихоцефалической формы, с выступающим затылком, межвисочное расстояние уменьшено, лобные кости в области родничка запавшие, переносица тонкая, выступающая, нос вздернут («птичий профиль» лица), короткие и горизонтально расположенные глазные щели, часто - двусторонний эпикант, микрофтальм. Ушные раковины маленькие, низко расположены, деформированы и вытянуты в горизонтальном направлении, мочка и козелок отсутствуют, наружный слуховой проход сужен либо отсутствует. Выявляются избыточная кожа на затылке, короткая шея и грудина, флексорное сгибание кисти с наложением указательного пальца на III, а V пальца на IV; «стопа-качалка», врожденный вывих бедра, укорочение большого пальца на стопах, синдактилия; врожденные пороки сердца и крупных сосудов. Редко встречаются пороки наружных половых органов. Дерматоглифика характеризуется увеличением дуг на пальцах, часто встречается четырехпальцевая складка, аксиальный трирадиус. Продолжительность жизни резко снижена: 30% детей умирают на первом и 50% - на втором месяце жизни, до года доживают 10% больных. Синдром трисомии 9р Синдром трисомии по короткому плечу хромосомы 9 или синдром Реторе - это вторая по частоте встречаемости (после синдрома Дауна), но уже не полная, а частичная трисомия. Этот синдром наиболее распространен среди детей-олигофренов. Большая часть случаев связана с транслокациями у родителей и несколько случаев - с транслокациями de гюуо. Как правило, в транслокацию вовлекаются хромосомы 15 и 22. Фенотип характеризуется множеством выраженных признаков: круглый череп, микроцефалия или брахицефалия, большой широкий родничок, переходящий в лобный шов, микроили энофтальм, смещение зрачка к внутреннему углу радужки, миоз (до булавочковидного зрачка), страбизм с нарушением рефракции, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глазных щелей, широкий кончик носа, ноздри обращены вниз. Верхняя губа очень короткая, обнажены клыки, «конские зубы», нижняя губа вывернута, углы рта опущены. При открывании рта выявляется выраженная асимметрия лица. Ушные раковины большие, нормально или низко расположенные. Шея короткая, иногда выявляются крыловидные складки кожи. Грудная клетка воронкообразная, соски широко расставлены. Наблюдаются диастаз прямых мышц живота, грыжи, деформация позвоночника, гиперлордоз, стрии на животе. Руки короткие, ладони длинные, брахимезофалангия, клинодактилия. Задержка умственного развития выявляется уже с первого месяца жизни. Физическое развитие задержено незначительно. При отсутствии грубых пороков продолжительность жизни обычная. Синдром трисомии 8 Синдром трисомии 8 встречается с частотой 1:50 тыс. человек. Преобладает мозаичная форма (84%). Клинические различия между мозаичной и трисомной (16%) формами отсутствуют. Дети обычно рождаются доношенными, со средней массой тела. Фенотип включает черепно-лицевой дисморфизм: большой квадратный череп, выступающий лоб с выраженными лобными буграми, скафоцефалия. Встречаются гипертелоризм, косоглазие, широкая спинка носа, микро- и прогнатия, высокое нёбо, расщелина твердого и мягкого нёба, вывернутая нижняя губа, диспластичные низко расположенные ушные раковины. Шея короткая и широкая, с низким ростом волос, волосы тонкие и вьющиеся. Характерны множественные изменения опорнодвигательного аппарата, ранняя оссификация одних костей и задержка окостенения других. Туловище длинное, диспластичный скелет: ребра узкие, дополнительные ребра, слияние ребер и позвонков, сколиоз, кифоз, spina bifida в грудном или поясничном отделах позвоночника, слияние позвонков, запавшая грудина. Движения в суставах (особенно коленных) резко ограничены, ибо часто отсутствует надколенник. Пальцы рук и ног длинные, тонкие, диспластичные. Характерны пороки мочевой системы: гидронефроз, гидроуретер, агенезия почки, подковообразная почка, двусторонний уретральный рефлюкс. Наблюдаются гипоплазия гениталий, крипторхизм, атрофия тестикул и др. Дерматоглифика: глубокие складки на ступнях и ладонях, увеличение количества дуг и ульнарных петель со снижением общего гребневого счета на пальцах. Выражена задержка физического и интеллектуального развития. Синдром «кошачьего крика» Синдром делеции части короткого плеча хромосомы 5 (сегмент р13). Частота синдрома - 1:50 тыс.; среди детей с задержкой умственного развития - 1:350. Описаны мозаичные формы. Дети с этим синдромом, как правило, рождаются после нормально протекавшей беременности. В неонатальном периоде состояние у них резко ухудшается: имеют место приступы цианоза, инспираторный стридор (удлиненный и прерывающийся выдох), снижение двигательной активности, угнетение сосательного рефлекса, рвота. Фенотип характеризуется монотонным или резким, слабым или высоким криком, похожим на кошачье мяуканье. С возрастом крик исчезает. Выявляется грубое физическое и интеллектуальное недоразвитие. Выражен черепно-лицевой дисморфизм (особенно в первые два года жизни): микроцефалия, долихоцефалическая или мезоцефалическая форма черепа, лунообразное лицо, эпикант, катаракта, узкие глазные щели, антимонголоидный разрез глаз, страбизм, вдавленное переносье. Зубы неправильно расположены, передние резцы выступают вперед, фильтр короткий, рот широкий, полная нижняя губа. Часто наблюдаются врожденные пороки сердца, почек, косолапость, крипторхизм, клинодактилия мизинцев, кожная синдактилия II и III пальцев ног и некоторые другие признаки. Синдром Вольфа-Хиршхорна Синдром Вольфа-Хиршхорна или синдром делеции короткого плеча хромосомы 4 встречается с частотой 1:100 тыс. (описано более 100 случаев). Полагают, что за этот синдром ответственен сегмент 4р16. Фенотип включает следующие признаки: пренатальная гипотрофия, умеренная микроцефалия с асимметрией черепа, дефекты скальпа по средней линии черепа, гемангиомы, выступающие надбровные дуги, широкое межбровье, высокий лоб с глубокой кожной складкой, расходящийся страбизм, эпикант, птоз, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, клювовидный нос с широким основанием, короткий фильтр с опущенными углами рта, расщелина губы и нёба, микрогнатия. Ушные раковины низко расположены. Шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, аномалии ребер и позвоночника (расщелины, недоразвитие тел и дужек позвонков в шейном и пояснично-крестцовом отделах), тонкие конечности, длинные первые пальцы кистей, деформированные стопы. Нередко выявляются пороки сердца, мочеполовой системы, пороки ЦНС. Характерны отставание в физическом развитии, судорожные припадки и грубая задержка умственного развития. Прогноз неблагоприятный и зависит от тяжести пороков внутренних органов. Обычно больные умирают в возрасте до одного года, но известен случай диагностики синдрома у человека 20 лет. Синдром Шерешевского-Тёрнера Синдром Шерешевского-Тёрнера - хромосомная патология, обусловленная частичной или полной Х-моносомией. Клиническими признаками синдрома Шерешевского-Тёрнера служат низкорослость, гипогонадизм, пороки развития (ВПС, подковообразая почка, косоглазие и др.), лимфостаз, деформация суставов, крыловидные складки кожи на шее и др. Решающими аргументами в постановке диагноза синдрома Шерешевского-Тёрнера служат характерные клинические особенности, данные исследования полового хроматина и кариотипа; возможна дородовая диагностика патологии у плода. Больные с синдромом Шерешевского-Тёрнера нуждаются в гормональной терапии (гормоном роста, половыми гормонами), коррекции врожденных пороков развития и эстетических недостатков. Трисомия по X-хромосоме наследственное нарушение, обусловленное наличием дополнительной X хромосомы, является частным случаем анеуплоидии. В большинстве случаев носители дополнительной X-хромосомы — женщины без заметных признаков патологии, поэтому при медицинских исследованиях 90 % трисомиков по X-хромосоме остаются не выявленными.Трисомия по Х хромосоме связана с робертсоновским транслокацием, потому что именно с этим процессом возникают трисомии по Х хромосоме. Трисомия по X-хромосоме приводит к незначительному повышению внутриутробной смертности[2]. Развитие может протекать с некоторыми нарушениями, могут возникнуть проблемы с координацией, моторикой и развитием речи. В некоторых случаях отмечен меньший размер головы (без заметного снижения умственных способностей)[3]. Трисомия по X-хромосоме не приводит к значительным нарушениям фертильности, в большинстве случаев проявляется только в незначительно более ранней менструации. Синдром Клайнфельтера — заболевание, обусловленное присутствием в мужском кариотипе более одной женской Х-хромосомы. Патология является наследственной и характеризуется нарушением синтеза тестостерона (мужского полового гормона), что приводит к нарушению полового развития, снижению фертильности (способности к зачатию), поведенческим особенностям. Минимальными признаками заболевания является недоразвитие яичек и полового члена, а также сниженная функция мужских половых желёз (яичек), которая проявляется недостаточной выработкой тестостерона и нарушением полового развития [2]. Обычно пациенты с синдромом Клайнфельтера имеют высокий рост, непропорционально длинные конечности, евнухоидный тип телосложения (широкие бёдра, узкий плечевой пояс), у взрослых пациентов отмечается склонность к ожирению, а дети чаще худые. Синдром XYY Приблизительно у 1 мальчика из 1000 есть набор хромосом XYY. Их клетки вместо 46 хромосом, включая одну Х и одну Y-хромосому, содержат одну Х и две Yхромосомы, что в сумме составляет 47 хромосом. Существует множество вариантов того, какое влияние может оказывать дополнительная Y-хромосома. Подавляющее большинство мальчиков и мужчин с дополнительной Y-хромосомой не подозревают о ее наличии, поскольку у них нет симптомов. Только у небольшой части мальчиков и мужчин будет диагностирован синдром XYY. По последним подсчётам, этот синдром выявляют в 2,5% случаев в Великобритании и в 20% в Дании. Характерные особенности Обычная внешность, как правило, высокий рост Интеллектуальные способности в пределах нормы, но имеется большая потребность в помощи при обучении, особенно чтению и письму Повышенный риск возникновения СДВГ (синдрома дефицита внимания и гиперактивности) Повышенный риск возникновения расстройств аутистического спектра Возможен повышенный риск развития астмы и эпилепсии. Синдром ломкой Х-хромосомы (FXS, синдром Мартина-Белл)Это наследственное Х-сцепленное (связанное с полом) заболевание, возникающее в результате нарушений в гене FMR1 (fragile X mental retardation 1). Синдром характеризуется умственной отсталостью разной степени, нарушением концентрации внимания, речевого развития, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями.Синдром ломкой X-хромосомы может встречаться у обоих полов, но мужчины страдают этим заболеванием чаще и тяжелее, так как имеют всего одну X-хромосому. Удлиненное лицо Большие, оттопыренные ушные раковины Выступающий лоб Загнутый, но тупой кончик носа Высокое арочное небо Страбизм и астигматизм Макроорхизм (наблюдается более чем в 80% случаях) после 14 Отличительной особенностью являются также соединительно-тканные нарушения: сухая растяжимая кожа, гипермобильность суставов, сколиоз, пролапс митрального клапана. Синдром Вольфа-Хиршхорна — это редкая генетическая аномалия, при которой происходит делеция части короткого плеча 4-й хромосомы, что сопровождается мутациями генов WHSC1, WHSC2, LETM1. Заболевание проявляется множественными дефектами формирования лицевого скелета, врожденными сердечно-сосудистыми аномалиями, задержкой психомоторного развития. Синдром диагностируется при помощи генетических тестов (рутинный хромосомный анализ, FISH-гибридизация), комплексного инструментального обследования. Лечение симптоматическое: нутритивная поддержка, медикаментозная коррекция осложнений, помощь хирургов при тяжелых врожденных пороках.Болезнь характеризуется задержкой физиологического, умственного и психомоторного развития. Также могут проявляться в большинстве случаев тяжелейшие пороки сердца, почек. У новорождённых небольшой вес при нормальной продолжительности беременности (до 2 кг). Среди внешних признаков могут отмечаться: Умеренно выраженная микроцефалия, гипертелоризм, клювовидный нос, выступающее надпереносье, аномальной формы ушные раковины, нередко с преаурикулярными складками, гипоспадия, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешнее раздражение, эпилепсия встречается у 90 % пациентов и зачастую проходит сама ближе к 10 годам и ранее. Тирозинемия — это редкое наследственное заболевание из группы нарушений обмена аминокислот, которое возникает из-за отсутствия ферментов, необходимых для биохимических превращений тирозина. Патология проявляется тяжелым поражением печени, нарушениями свертываемости крови, неврологическими осложнениями и задержкой развития. Диагностика включает специфические биохимические анализы, генетические тесты, инструментальную визуализацию (УЗИ брюшной полости, рентгенографию костей, радиоизотопное сканирование печени). Для лечения тирозинемии используется препарат нитизинон, назначается диета с ограничением тирозина, по показаниям проводится трансплантация печени. Нейрофиброматозы – наследственные заболевания, характеризующиеся образованием доброкачественных опухолей в коже, мягких тканях, нервной системе и внутренних органах. Выделяют 6 типов нейрофиброматозов, клинически значимы типы I и II. Общие симптомы включают нейрофибромы на коже, опухоли спинномозговых корешков, слуховых и зрительных нервов, пигментные пятна, костные деформации. Диагностика основана на данных осмотра пациентов, выявлении опухолей с помощью МРТ и КТ спинного и головного мозга, внутренних органов. Лечение симптоматическое – проводится резекция опухолей, рентгенотерапия, химиотерапия. Образование множественных нейрофибром детерминировано генетически. При нейрофиброматозе I существует мутация гена НФ1, расположенного на длинном плече 17 хромосомы. Он относится к генам-супрессорам роста опухолевых тканей, большая часть из которых – нейроэктодермального генеза. При дефекте в гене НФ1 нарушается синтез белков, ответственных за клеточную пролиферацию. Прогерия – редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным старением организма, соответствующими изменениями внутренних органов. Проявляется гиперпигментацией, истончением и утратой эластичности кожи, поседением и выпадением волос, увеличением размеров черепа, уменьшением его лицевой части, экзофтальмом, развитием атеросклероза сосудов, инфаркта и фиброза миокарда, остеопороза, сахарного диабета, формированием злокачественных опухолей. Диагностика основана на сборе клинических данных, лабораторном исследовании ДНК. Лечение направлено на устранение симптомов заболевания: профилактику и терапию атеросклероза, инфаркта миокарда, диабета, остеопороза, рака. В основе заболевания лежит генетическая мутация. Причиной детского типа прогерии является дефект гена LMNA, который кодирует особый белок ламин A, выстраивающий оболочку ядра клетки. "Алкаптонурия (наследственный охроноз; МКБ-10: E70.2) — редкое наследственное заболевание, для которого характерно нарушение обмена тирозина и накопление гомогентизиновой кислоты в тканях организма. Основные клинические симптомы включают потемнение мочи при контакте с воздухом, охроноз — отложение пигмента в ушных раковинах и склерах глаз, а также тяжелое поражение позвоночника, коленных и тазобедренных суставов. Часто болезнь проявляет себя у людей старше 30 лет. Пациентам назначается поддерживающая терапия, которая включает адекватное обезболивание, физиотерапию, а также ортопедическую коррекцию. Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — наследуемая сцеплено с Х-хромосомой патология мышечной системы, проявляющаяся в первые 3-5 лет жизни и характеризующаяся быстро распространяющейся и усугубляющейся мышечной слабостью. Первоначально поражаются мышцы тазового пояса и бедер, затем — плеч и спины, постепенно наступает обездвиженность. Миодистрофия сопровождается скелетными деформациями и поражением сердца. Диагностика дистрофии Дюшенна включает неврологическое и кардиологическое обследование, определение уровня КФК, электромиографию, консультацию генетика, ДНК-анализ, биопсию мышц. Лечение симптоматическое. В связи со слабостью дыхательной мускулатуры на заключительном этапе заболевания требуется ИВЛ. Развитие мышечной дистрофии Дюшенна связано с наличием мутации в 21-ом локусе короткого плеча Х-хромосомы в гене, кодирующем белок дистрофин. Ихтиоз – это наследственное заболевание кожи, протекающее по типу дерматоза. Характеризуется диффузным нарушением ороговения и проявляется в виде чешуек на коже, которые напоминают рыбью чешую. Основная причина ихтиоза – это генная мутация, передаваемая по наследству биохимия которой еще не расшифрована. Нарушения белкового обмена, когда в крови накапливаются аминокислоты и нарушения жирового обмена, которые проявляются повышенным содержанием холестерина, являются основным проявлением генной мутации, которая приводит к ихтиозу. Основная причина ихтиоза – это генная мутация, передаваемая по наследству биохимия которой еще не расшифрована. Нарушения белкового обмена, когда в крови накапливаются аминокислоты и нарушения жирового обмена, которые проявляются повышенным содержанием холестерина, являются основным проявлением генной мутации, которая приводит к ихтиозу. "Болезнь Леша – Нихена (болезнь Лёша – Нихена, синдром Леша – Найхана, первичная Х-сцепленная гиперурикемия, Lesch-Nyhan syndrome, LNS, МКБ:10 — E79.1) — это редкое наследственное заболевание, которое характеризуется двигательными нарушениями, напоминающими церебральный паралич, в сочетании с когнитивными и поведенческими расстройствами и повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, а у взрослых больных — подагрическим артритом. Болезнь Леша – Нихена представляет собой X-сцепленное рецессивное заболевание, в основе которого лежат нарушения метаболизма пуринов (производные мочевой кислоты). Первые неспецифические признаки болезни (пониженное давление и задержка развития) становятся заметны обычно в возрасте 3–6 месяцев. Терапия синдрома Леша – Нихена включает нормализацию уровня мочевой кислоты в крови, профилактику и лечение мочекаменной болезни и подагры (у взрослых) и коррекцию неврологических расстройств. Синдром Э́лерса — Данло́са (синдром Э́лерса — Данло́[2], син. Э-Д; англ. Ehlers-Danlos Syndrome, «гиперэластичность кожи» («Cutis hyperelastica»[3]), несовершенный десмогенез, несовершенный десмогенез Русакова, синдром Черногубова — Элерса — Данлоса) — это группа наследственных системных дисфункций соединительной ткани, вызванных дефектом в синтезе коллагена. СЭД — это следствие мутаций в различных генах. Мутации затрагивают гены, преимущественно задействованные в синтезе коллагена, в результате чего его волокна имеют неправильную форму и ориентацию. В зависимости от отдельной мутации, серьёзность синдрома может измениться от умеренного до опасного для жизни. Лечения нет, но существует терапия (уход), смягчающая последствия. Симптомы сильно варьируются в зависимости от типа болезни. Болезнь, как правило, поражает суставы, кожу и кровеносные сосуды, с симптомами, такими как свободные (плохо прикреплённые), сильно гнущиеся суставы; гладкая или эластичная, легко повреждающаяся кожа; неправильное заживление ран и формирование шрамов; маленькие и хрупкие кровеносные сосуды. Все формы затрагивают суставы, вызывая гиперподвижность, они выходят за пределы нормального диапазона движений. Синдром Орбели(13q-)обусловлен делецией длинногоплеча13-йх ромосомы, сегментов 13q22-q31. Популяционная частота синдрома не установлена. Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом (2200 г). Клинически синдром проявляется аномалиями развития всех систем организма. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит в нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое нёбо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофтальмия, косоглазие, катаракта, ретинобластома), опорно-двигательного аппарата (короткая шея, гипо- или аплазия первого пальца кисти и пяточной кости, синдактилии кистей и стоп), атрезии прямой кишки и заднепроходного отверстия. Часты пороки развития сердца, почек, головного мозга. Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потеря сознания, судороги. Большинство больных с синдромом 13q- погибают на 1-м году жизни. |