Документ Microsoft Word. Этот новый тип мутаций и связанные с ним болезни были обнаружены у человека в 1991 г. Число триплетных повторов нарастает от поколения к поколению. Поэтому их называют динамическими мутациями
 Скачать 27.06 Kb.
|
|
3 слайд Этот новый тип мутаций и связанные с ним болезни были обнаружены у человека в 1991 г. Число триплетных повторов нарастает от поколения к поколению. Поэтому их называют динамическими мутациями. Предполагают, что динамические мутации происходят во время мейоза и в раннем эмбриогенезе в генах, где эти повторы уже есть 6 слайд Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене HTT. Ген HTT, присутствующий у всех людей, кодирует белок хантингтин (Htt). Ген HTT расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). [] Этот ген содержит в себе участок с повторяющейся последовательностью трёх азотистых оснований — цитозин-аденин-гуанин. Этот ген кодирует 350-kDa белок хантингтин с неизвестной функцией. В гене дикого типа (не мутантного) у разных людей присутствует разное количество CAG-повторов, однако, когда число повторов превышает 36, развивается болезнь. Нейроморфологическая картина характеризуется атрофией стриатумa, а на поздней стадии также атрофией коры головного мозга. Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет примерно 3-7:100000, и 1:1000000 среди остальных рас С момента появления первых симптомов продолжительность жизни составляет около 15—20 лет.Смерть обычно происходит не из-за болезни Хантингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений, включая пневмонию, заболевания сердца и травмы. Частой причиной смерти является суицид. Для проведения генетической диагностики болезни Хантингтона необходим забор крови с последующим определением количества повторов ЦАГ в каждом НТТ-аллеле. Положительный результат не подтверждает диагноз, поскольку может быть получен за несколько лет до появления первых симптомов. Однако отрицательный результат однозначно свидетельствует об отсутствии вероятности развития болезни Хантингтона Болезнь Хантингтона неизлечима, но существует лечение, способное облегчить некоторые симптомы. На сегодняшний день специфическое лечение не разработано. Показано симптоматическое лечение у невролога, основной целью которого является борьба с хореическими гиперкинезами. Назначают препараты, снижающие активность дофаминергических систем головного мозга (галоперидол, резерпин). 8 слайд Синдром Мартина-Белл – это наследственная болезнь, которая характеризуется стойким интеллектуальным снижением, расстройствами аутистического спектра и специфическими фенотипическими особенностями. Ключевой симптом – недостаточность познавательных функций. Синдром Мартина-Белл является результатом дефекта гена FMR1, расположенного в X-хромосоме. Наследование происходит по доминантному сцепленному с полом типу с неполной пенетрантностью. У мужчин присутствует одна X-хромосома, поэтому мутантный аллель всегда провоцирует болезнь. У женщин есть две половые хромосомы типа X: одна активная, другая – резервная, инактивированная. Таким образом, при наличии мутации в одном из двух генов FMR1 заболевание проявляется или нет в зависимости от активности измененной хромосомы. Мужчины с ломкой хромосомой X не могут передать ее сыновьям, но передают всем дочерям, которые либо болеют, либо остаются здоровыми носителями мутации. Женщины с дефектной хромосомой передают ее детям обоих полов с вероятностью 50%. Наследование синдрома учащается от поколения к поколению, этот феномен называется парадоксом Шермана. При секвенировании FMR1-гена было выявлено, что основой симптоматики и цитогенетически определяемой ломкости хромосомы X является многократное увеличение количества единичных тринуклеотидов ЦГГ. Это приводит к подавлению транскрипции и последующему недостаточному производству белка FMR1, ответственного за развитие центральной нервной системы, а именно – за формирование аксонов и синапсов, появление и усложнение нейронных связей, успешность процессов обучения и запоминания. Участок хромосом, подверженный структурным изменениям при наследственном синдроме Мартина-Белл, может находиться в четырех состояниях, характеризующихся различным удлинением повторяющихся последовательностей тринуклеотидов. При отсутствии болезни и носительства определяется нормальное количество повторов – от 6 до 39. В промежуточном состоянии диагностируется 40-60 повторов, в состоянии премутации – 55-200. В обоих случаях заболевание отсутствует. Поскольку экспансия тринуклеотидов возможна лишь в период гаметогенеза, премутация способна превратиться в полную мутацию. Это происходит при передаче измененного материнского гена, аллель «утяжеляется» во время овогенеза. При полной мутации выявляется больше 200 повторов ЦГГ, чаще всего – от 230 до 4 000. при выраженных фенотипических изменениях заболевание может быть обнаружено с первых месяцев жизни ребенка – неонатологи и врачи-педиатры обращают внимание на увеличенные размеры яичек и характерные особенности лица. В иных случаях подозрение на умственную отсталость возникает в возрасте от полугода до 2-3 лет. В этот период прослеживается отставание умственного развития, поведенческие и речевые нарушения. Дифференциальная диагностика нацелена на исключение РАС, в частности раннего детского аутизма, а также умственной отсталости другого происхождения (не связанной с ломкостью хромосомы Х). Обследование проводится психиатрами, неврологами и врачами-генетиками, включает: Клинический опрос, осмотр. В беседе с ребенком на первый план выходит снижение интеллекта, гиперактивность и расторможенность поведения, нарушение коммуникативных навыков. Уровень психического развития не соответствует возрасту, методики исследования интеллекта выявляют олигофрению (IQ – 40-79 баллов). Внешне наблюдаются характерные фенотипические признаки, при неврологическом осмотре выявляется мышечный гипотонус, усиленные сухожильные рефлексы, паракинезы. Генеалогический анализ. В отличие от других форм олигофрении при синдроме Мартина-Белл прослеживается наследственная передача болезни. Как правило, у пациента имеются родственники с данным заболеванием, чаще – мужчины (дед, дядя, брат). Иногда признаки легкого интеллектуального снижения обнаруживаются у матери, но диагноз у нее часто не установлен (не подтвержден). Генетическое исследование. В лабораторных условиях исследуется строение ДНК: определяется количество ЦГГ-повторов и статус метилирования. Применяется ПЦР и цитогенетический метод. Диагноз подтверждается, если количество триплетных повторов составляет более 200. При результате 60-199 возможны легкие фенотипические проявления болезни, риск развития патологии в следующем поколении (если показатель диагностирован у женщины). Синдром Мартина-Белла не имеет осложнений и не сокращает продолжительность жизни больных, поэтому при своевременной и адекватной медико-психолого-педагогической помощи прогноз достаточно благоприятный: пациенты осваивают навыки общения и самообслуживания, обучаются в специальных школах, иногда овладевают рабочими профессиями. Профилактика основана на медико-генетическом консультировании пар из групп риска и пренатальной диагностике синдрома. Эти меры необходимы женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников, семьям, в которых диагностированы премутационные состояния FMR1 или выявлены случаи интеллектуальной недостаточности у мальчиков и мужчин. Методы специфической терапии синдрома в настоящее время отсутствуют. Проводится симптоматическое медикаментозное лечение и психолого-педагогическая коррекция. Усилия врачей и специальных психологов направлены на минимизацию эмоционально-поведенческих отклонений, овладение навыками ходьбы, речи и общения, чтения и письма. Медикаментозная терапия включает прием психостимуляторов, антидепрессантов, ноотропов, противоэпилептических средств и гормональных препаратов (при первичной недостаточности яичников). Обучение пациентов проводится по специальным коррекционно-развивающим программам. Для улучшения социальных навыков используются методы когнитивно-поведенческой терапии, групповые тренинги. 13 слайд Синдром Ундины – крайне редкое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением автономного дыхания в результате аномальной реакции организма на гиперкапнию во время сна. Основным симптомом этого состояния является апноэ во время фазы глубокого сна, способное привести к летальному исходу, при этом какие-либо патологические изменения со стороны дыхательной, нервной и сердечно-сосудистой систем морфологически отсутствуют. В настоящее время, несмотря на редкость этого заболевания, врачам-генетикам удалось выяснить молекулярно-генетические основы синдрома Ундины. В подавляющем большинстве случаев причиной этой патологии выступают мутации гена PHOX2B, расположенного на 4 хромосоме. Продуктом его экспрессии является крайне важный транскрипционный фактор, регулирующий эмбриогенез тканей продолговатого мозга и других элементов центральной нервной системы. Суть генетического дефекта при синдроме Ундины заключается в развитии полиаланинового участка в одном из доменов транскрипционного фактора, в результате чего нарушается его способность присоединяться к ДНК и выполнять свою функцию. Обнаружена четкая взаимосвязь между тяжестью проявлений заболевания и величиной участка аномальных полиаланиновых повторов в 3 экзоне гена PHOX2B. Вышеуказанные генетические аномалии приводят к порокам развития вегетативной нервной системы на молекулярном уровне, в результате чего и возникает синдром Ундины. Доказательством подобных аномалий развития служит частое выявление у больных синдромом врожденной центральной гиповентиляции таких симптомов, как сердечные аритмии, нестабильность артериального давления, замедленная реакция зрачков на свет, нарушения потоотделения. Перечисленные процессы также контролируются вегетативной нервной системой, поэтому их наличие при синдроме Ундины говорит о характере поражения. В редких случаях при этом заболевании отсутствуют изменения в гене PHOX2B, но могут иметься мутации генов RET, EDN3, GDNF и некоторых других. Синдром Ундины часто сопровождается нейрокристопатиями – патологическими состояниями, обусловленными эмбриональными пороками развития структур нервного гребня. Одним из состояний подобного рода является болезнь Гиршпрунга, проявляющаяся отсутствием клеточных элементов парасимпатической нервной системы в кишечнике. Подобное нарушение имеет место примерно у 15-20% больных синдромом Ундины. Некоторые исследователи выделяют сочетание симптомов болезни Гиршпрунга и врожденной центральной гиповентиляции в отдельную нозологическую единицу – синдром Хаддада, по имени врача, который в 1978 году впервые описал случаи такого сочетанного поражения. Специфического лечения синдрома Ундины на сегодняшний день не существует, проблема сохранения жизни таким больным представляет собой достаточно трудный вопрос. Чаще всего еще в детском возрасте им накладывают трахеостому для подключения аппарата искусственной вентиляции легких во время сна. Так как в ряде случаев это требует длительного пребывания больного синдромом Ундины в стационаре, значительно повышается риск внутрибольничных инфекций и других осложнений. Поэтому по возможности специальное оборудование устанавливают в доме больного ребенка, а родителей обучают обращению с ним. Для улучшения качества жизни могут производить имплантацию стимуляторов диафрагмального нерва, которые оценивают частоту дыхательных движений и при необходимости, раздражая нерв, предупреждают развитие бради- и апноэ (аналогичны кардиостимуляторам). На конечных этапах разработки находятся аналогичные приборы, которые оценивают уровень углекислого газа в крови и ее общую сатурацию и при необходимости воздействуют на центральные звенья регуляции дыхания в головном мозге. 17 дистрофическая миотония Россолимо-Штейнерта-Куршмана — наследственное медленно прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит дефект миотонин-протеинкиназы, приводящий к развитию миотонии в сочетании с дистрофическими изменениями мышечной ткани. Заболевание проявляется миотоническими спазмами, атрофическими изменениями мышц шеи, лица и дистальных отделов конечностей, снижением интеллекта, аритмиями и эндокринной патологией. Диагностика дистрофической миотонии основывается на клинических данных, результатах генеалогического анализа и исследования ДНК. Последние исследования генетического набора больных дистрофической миотонией показали, что основу заболевания составляет дефект в гене DMPK, находящемся в 19-й хромосоме и отвечающем за синтез миотонин-протеинкиназы. У больных дистрофической миотонией выявляется значительное увеличение тринуклеотидных CTG-повторов в основной части гена DMPK. При этом именно от количества повторов зависит форма и тяжесть миотонии. В норме число тринуклеотидных повторов варьирует от 5 до 37. Увеличение повторов до 50-80 приводит к появлению мягкой формы миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана. Если количество тринуклеотидных повторов находится в промежутке от 100 до 500, развивается поздняя форма заболевания. Врожденные формы дистрофической миотонии возникают при повышении числа CTG-повторов от 500 до 2000. Исследования показали, что увеличение тринуклеотидных повторов происходит в основном в женских гаметах в процессе мейоза. В связи с этим при передаче заболевания от матери у ребенка возникает более тяжелая форма миотонии или ее врожденный вариант. Типичное сочетание миотонии с признаками дистрофических изменений мышечной ткани, умственной отсталостью, нарушениями со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем позволяет неврологу предположить миотонию Россолимо-Штейнерта-Куршмана. Подтверждением диагноза являются результаты генеалогического анализа, свидетельствующие об аутосомно-доминантном типе наследования заболевания, и данные ДНК-анализа. Дополнительно проводится электромиография, электронейрография, исследования половых гормонов, ЭКГ. К диагностике пациентов с миотонией Россолимо-Штейнерта-Куршмана могут дополнительно привлекаться генетики, кардиологи, эндокринологи, гинекологи, андрологи. При диагностике дистрофической миотонии ее необходимо дифференцировать ее от других видов миотонии. Так, наличие мышечных атрофий позволяет отличить миотонию Россолимо-Штейнерта-Куршмана от миотонии Томсена, для которой типична мышечная гипертрофия. От миотонии Беккера заболевание отличается ранним поражением мышц лица и доминантным типом наследования. Кроме того, следует проводить дифференциальный диагноз миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршман с миопатиями, БАС и амиотрофией Шарко-Мари-Тута. Радикальной терапии миотонии Россолимо-Штейнерта-Куршмана пока не существует. Пациентам, имеющим это заболевание, показана диета со сниженным содержанием калия. Им также следует избегать переохлаждения, которое провоцирует миотонические спазмы. Уменьшению миотонических проявлений способствует прием хинина, прокаинамида, фенитоина в сочетании с ацетазоламидом. Показаны анаболические стероиды ( нандролона деканоат, метиландростендиол, метандростенол), небольшие дозы АТФ, витамины группы В. Эффективное лечение болезней экспансии тринуклеотидных повторов пока еще не разработано, однако уже есть потенциальные идеи, как эти болезни победить. Создание лекарств оказалось достаточно трудоемким, поэтому ученые обратили свое внимание на генную терапию – сайленсинг мутантных генов путем использования системы CRISPR/Cas9 , антисмысловых олигонуклеотидов и РНК-интерференции . Каждый из этих методов имеет свои достоинства и недостатки в лечении различных болезней экспансии тринуклеотидных повторов. Главным испытанием для них пока еще остается доставка в клетки in vivo. Но нужно сказать, что и в этой области наблюдается прогресс |