Фагоцитоз. Характеристика клеток, участвующих в реакциях фагоцитоза
 Скачать 108 Kb.
|
Т-зависимый иммунный ответ.Т-зависимый иммунный ответ включает процессинг и представления (презентации) АГ. При попадании антигенов в кожу или на слизистые оболочки они захватываются АПК. Наиболее активными АПК являются дендритные клетки (ДК), в частности – клетки Лангерганса, макрофаги. Клетки Лангерганса из кожи и слизистых мигрируют в регионарные лимфоузлы и превращаются в интердигитирующие дендритные клетки. Тем самым они осуществляют направленный транспорт АГ к Т-лимфоцитам, основная часть которых локализована в лимфоузлах. Антигены здесь связываются и обрабатываются макрофагами и местными ДК и представляются Т-лимфоцитам, среди которых многие несут ТКР , тогда как в крови и в других тканях – ТКР . Т-лимфоциты обычно находятся в лимфоидных скоплениях слизистой оболочки и в специализированных структурах – пейеровых бляшках и др. Обычно в процесс вовлекаются регионарные лимфатические узлы, где гиперплазируются фолликулы (В-зоны) и паракортикальные Т-зависимые зоны, мозговое вещество (зона макрофагов). Все зоны инфильтрируются лейкоцитами. Под влиянием антигенов, поступающих через приносящие лимфатические сосуды, резко активируются макрофаги, усиливается фагоцитоз. Внутри В-зависимых зон появляются плазматические клетки, а в Т-зонах – иммунные Т-лимфоциты, несущие специфические ТКР. Иммунный ответ на Т-зависимые антигены начинается с активации Т-индукторов. После переработки Т-зависимого антигена А-клетка осуществляет его презентацию Т-индуктору, который вслед за этим начинает вырабатывать и секретировать IL-2 — универсальный стимул для активации эффекторных Т-лимфоцитов независимо от их типа (Т-хелпер, цитотоксическая Т-клетка). Действие IL-2 направлено в основном на клетки-предшественники соответствующих эффекторных лимфоцитов, вызывая диф-ференцировку и пролиферацию антигенстимулированного клона. Презентация антигена приводит к стимуляции индукторных клеток и экспрессии рецепторов для IL-2, а продукция IL-2, в свою очередь, способствует их собственной активации. Презентирующие антиген А-клетки взаимодействуют с анти-генспецифическими лимфоцитами через их рецепторы и стимулируют Т-индукторы и предшественники эффекторных Т-лимфоцитов. Стимулированные индукторы начинают продуцировать IL-2, активируя таким образом кооперирующихся с ними через А-клетку антигенстимулированных предшественников других типов Т-клеток (покоящиеся, не стимулированные лимфоциты не несут на своей поверхности рецепторов к IL-2 и не могут быть им активированы). Т-зависимый иммунный ответ развивается в несколько этапов. 1. Процессинг и презентация АГ. 2. Индуктивная фаза с активацией Т-хелперов 1 и 2 типа. 3. Эффекторная фаза. Процессинг и презентация АГ. Если антиген корпускулярный (микроб или другая частица), то он захватывается АПК (в первую очередь – дендритными клетками) и подвергается перевариванию. Белковые фрагменты антигенов гидролизуются до небольших пептидов внутри особого комплекса ферментов-протеаз – протеазомы. 26. Т-независимый иммунный ответ. Антитоксический иммунитет. Распознавание и презентация антигена проводится самим В-лимфоцитом, синтезируются только иммуноглобулины класса М (без переключения на синтез IgG), не образуются клетки иммунологической памяти (вследствие чего не возможен вторичный иммунный ответ). Антитоксический иммунитет. формируется при заболеваниях, возбудители которых продуцируют и выделяют в окружающую среду экзотоксины (возбудители дифтерии, ботулизма, столбняка, газовой раневой инфекции, стафилококки, стрептококки) направлен на обезвреживание отравляющих веществ, выделяемых возбудителями таких заболеваний как дифтерия, столбняк, газовая гангрена, ботулизм, полиомиелит, дизентерия. Его защитные свойства основаны на действии иммуноглобулина G. Именно он строит защиту от токсического воздействия зловредных микроорганизмов, вырабатывая к каждому свои определенные антитела. Иммуноглобулин G также обладает памятью, и если в организм повторно подвергся интоксикации одним и тем же вирусом, он достаточно быстро удалит его. Методы оценки напряженности специфического антибактериального иммунитета.Напряженность специфического антибактериального иммунитета оценивают в серологических тестах по титру или динамике титра специфических антител, по состоянию клеточной иммунореактивности (например, по результатам кожно-аллергической пробы). Для серологической диагностики используют феномен нарастания титра циркулирующих антител в динамике инфекционных заболеваний (метод парных сывороток) или определение в острую фазу заболевания ранних IgM. IgG появляются несколько позже, чем IgM, в период ранней реконвалесценции, и могут циркулировать в течение всей жизни, как после перенесенного заболевания, так и после вакцинации. 9. Рецепторная и медиаторная кооперация антигенпредставляющих клеток и популяций Т- лимфоцитов в развитии клеточной формы иммунного ответа. Клеточное взаимодействие при возникновении Т-клеточного иммунного ответа состоит в том, что антиген может воздействовать на клетку только после его представления антиген-представляющей клеткой. Антиген сорбируется на поверхности АПК, затем подвергается эндоцитозу, в результате чего антиген фрагментируется и формирует комплекс с собственным белком клетки — продуктом гена МНС, антигеном главного комплекса тканевой совместимости. Межклеточная кооперация входит в число механизмов специфической регуляции иммунного ответа в организме. В ней принимают участие специфические взаимодействия между конкретными антигенами и соответствующими им структурами антител и клеточных рецепторов. Феномен двойного распознавания Т-лимфоцит способен распознать только одну антигенную детерминанту. Функционально зрелая Т-клетка экспрессирует на поверхности около 3xl05 T-клеточных рецепторов одной специфичности. Т-лимфоциты распознают антигены особым образом, отличным от такового В-лимфоцитов. Они не способны реагировать на растворимый нативный антиген. Антиген для них должен быть представлен (презентирован) дендритными клетками, макрофагами или В-клетками в форме антигенного пептида (так называемого Т-клеточного эпитопа), обязательно встроенного за счет нековалентных связей в аутологичную молекулу MHC класса I или II. Феномен «двойного распознавания» описали Р. Цинкернагель (США) и П. Дохерти (Австралия) в 1970-х годах, получившие в 1996 г. Нобелевскую премию за открытие роли молекул главного комплекса гистосовместимости в презентации антигена. Таким образом, TCR (Т-клеточные рецепторы) распознает 2 компонента: «чужой» антигенный пептид в комплексе со «своей» MHC-молекулой. Именно собственные HLA-молекулы служат основой для обучения и селекции Т-клеток в отношении «своего». Механизм двойного распознавания уникален и очень точно характеризует основную функцию иммунной системы в распознавании «чужого» через «свое». К сожалению, многие заболевания иммунной системы, и в первую очередь аутоиммунные, обусловлены неспособностью отличить «свое» от «чужого». 10. Генетический механизм формирования специфического антиген-распознающего Т- клеточного рецептора (TCR). Начальный синтез рецепторов осуществляется до встречи с АГ. Т-клетка несет на своей поверхности около 30 тысяч идентичных молекул Т- клеточного рецептора (ТКР). Он состоит из двух различных полипептидных цепей- α и β ( или γ и δ) цепями, коволентно оединеных дисульфидной связью. ТКР сxoдeн по строению с Faв-фрaгментом иммуноглобулина и относится к семейству иммуноглобулинов. TКP присутствует только на Т -клетках. Цепи ТКР имеют по два домена, один – вариабельный (V), второй – константный (С). Каждая цепь гликозилирована и пересекает липидный бислой с помощью гидрофобного трансмембранного домена. он имеет положительно заряженные аминокислоты, которые играют важную роль во взаимодействии цепей ТКР с другими мембранными белками Т-клеток, в частности, с маркером Т-клеток - СD3 антигеном. Каждая цепь заканчивается коротким заряженным цитоплазматическим доменом. ТКР имеет один активный центр, то есть моновалентен. Активный центр ТКР образован гипервариабельными участками V –доменов α и β-цепей. Гены цепей ТКР напоминают гены иммуноглобулинов. Ген α- цепи представляет гомолог легкой цепи, а ген β-цепи является гомологом гена тяжелой цепи. Зародышевая конфигурация гена α -цепи представляет собой набор V и J генных сегментов. Они участвуют в формировании участка, кодирующего вариабельный домен. В состав генов зародышевой конфигурации входит также расположенный в направлении 3'-конца ДНК генный сегмент константного домена. Конфигурация гена β -цепи включает дополнительно D-генные сегменты. Сегменты генов Т-клеточного рецептора в Т-клетках перестраиваются с образованием полных экзонов вариабельного домена. Механизм соматической рекомбинации аналогичен механизму рекомбинации сегментов цепей иммуноглобулинов. Отличием зародышевой конфигурации генов Т-клеточного рецептора от генов иммуноглобулинов является более простое строение участка нуклеотидной последовательности, кодирующего константные домены. Имеется только один Сα -генный сегмент и 2 Сβ-сегмента. Результатом соматической рекомбинации является формирование колоссального разнообразия активных центров Т- клеточных рецепторов.Соматическая рекомбинация осуществляется в тимусе в процессе созревания лимфоцитов из протимоцитов, мигрирующих в тимус из костного мозга. В каждой клетке сначала синтезируется β-цепь (гомолог тяжелой цепи иммуноглобулинов), а затем α-цепь (гомолог легкой цепи). Экспрессия генов является кодоминантной. В итоге созревающие тимоциты экспрессируют по одному типу Т-клеточного рецептора, уникального для каждой клетки. Последующая положительная и отрицательная селекция приводит к отбору клонов Т-лимфоцитов, несущих на мембране только те рецепторы, которые: - взаимодействуют с антигенами с помощью молекул гистосовместимости собственного организма, - взаимодействуют только с чужеродными антигенами, а не собственными. 11. Эффекторная функция цитотоксического Т-лимфоцита (Т-киллер): распознавание мембранных антигенов клетки- мишени и механизм реализации цитотоксичности. Т-киллеры или цитотоксические Т-лимфоциты — иммуноциты, наделенные непосредственными эффекторными функциями. маркером субпопуляции корецептор CD8. Существуют по крайней мере две группы этих клеток, а именно: Тс 1 и Тс 2, каждая из которых продуцирует особенный комплект цитокинов. Основной механизм разрушения таких клеток — секреция перфоринов и гранзимов в процессе непосредственного контакта с клеткой-мишенью. В результате нарушения перфоринами целостности мембраны, клетка-мишень погибает от осмотического лизиса и при воздействии гранзимов подвергается апоптозу. ЦТЛ формируют клетки-памяти. Каждый ЦТЛ может лизировать несколько клеток-мишеней с максимальной скоростью 4 клетки-мишени в час, лизис протекает быстро и при инкубировании In vitro сенсибилизированных ЦТЛ с клетками-мишенями завершается за 1-3 часа. При взаимодействии двух ЦТЛ, обладающих антигенраспознающей способностью, литические функции проявляет только одна клетка, вторая разрушается. Проявление цитолитического действия ЦТЛ развивается в два этапа. Первый из них в результате взаимодействия ряда клеточных форм (АПК, Th, зрелый наивный T-лимфоцит) сопровождается образованием специфически сенсибилизированных эффекторных клеток, способных оказывать цитолитическое действие на соответствующие клетки-мишени, и клеток памяти. На втором этапе осуществляется собственно эффекторная функция активированных (сенсибилизированных) Т-клеток, развиваются следующие основные стадии цитотоксического действия ЦТЛ на клетки-мишени: • взаимодействие ЦТЛ с клеткой-мишенью; • адгезия и образование иммунологического синапса; • распознавание антигенсвязывающим комплексом ЦТЛ «свое» — «чужое» — поверхностных мембранных структур клетки-мишени; • летальный удар (секреция цитотоксическим лимфоцитом эффекторных молекул — перфоринов, гранзимов) и готовность ЦТЛ к взаимодействию с новой клеткой-мишенью; • независимый от присутствия ЦТЛ лизис клетки-мишени. Имеются два основных пути реализации клеточной цитотоксичности: перфорин-зависимый и Fas-зависимый. · Цитотоксические Т-лимфоциты (CД 8+) проявляют свою цитотоксичность, задействуя оба механизма; NK-клетки (CД 56) используют исключительно перфорин-зависимый механизм. · Перфорин-зависимый механизм реализуется после распознавания антигена клетки-мишени Т-клеточным рецептором, что приводит к запуску и пространственной организации последующих процессов, включающих: - создание прочного контакта Т-киллеров и клеток-мишеней при участии вспомогательных молекул адгезии, прежде всего, LFA (связанных с функцией лимфоцитов) и ICAM-1 (экспрессируемых клетками-мишенями); - реорганизацию цитоплазматических гранул и компонентов цитоскелета (актина и тубулина) Т-лимфоцитов; - экзоцитоз содержимого гранул в зону межклеточного контакта; - активацию (при обязательном участии ионов кальция) освободившегося из гранул перфорина; - полимеризацию молекул перфорина (около 20 молекул), формирующих пору в мембране клетки-мишени; - проникновение в клетку-мишень через образовавшуюся пору белков - гранзимов, представляющих собой сериновые протеазы; - непосредственную активацию гранзимами каспаз; - запуск сигнального пути, приводящего к развитию апоптоза. · специфическая особенность развития перфорин-зависимого апоптоза - не типичное для этого процесса первичное повреждение мембраны клеток-мишеней. · Антигенспецифическая цитотоксичностьобеспечивается дифференцированной субпопуляцией CD8+ Т α β - лимфоцитов: ЦТЛ. Рецептор этих лимфоцитов распознает антиген в комплексе с молекулами MHC-1 на мембране клеток-мишеней, что является необходимым условием для киллерной атаки ЦТЛ. · Главное защитное предназначение ЦТЛ - санация организма от внутриклеточных инфекций. · Неиммунные зрелые ЦТЛ 8+ имеют только программу для биосинтеза эффекторных молекул (цитотоксинов), которая начинает реализовываться после вовлечения их в иммунный ответ. Для этого лимфоциту недостаточно только связать распознаваемый антиген в комплексе с молекулой МНС на той или иной клетке. Требуются также и молекулы костимуляции. Если опухоль растет не из профессиональных антигенпредставляющих клеток, то этих молекул костимуляции на опухолевых клетках нет. И за фактом распознавания лимфоцитом (в тех случаях, когда есть что распознавать) не следует иммунный ответ, пока профессиональные антигенпредставляющие клетки не процессируют опухольспецифичные антигены. Обычно условия для этого отсутствуют. · когда ЦТЛ 8+ вовлекаются в иммунный ответ в них происходит синтез de novo определенных веществ, которые в виде функционально неактивных молекул-предшественников накапливаются в гранулах. Эти гранулы сориентированы в связи с TCR, чем обеспечивается возможность строго локального киллерного удара по клетки-мишени. · Цитотоксины гранул ЦТЛ как минимум представлены двумя белками: перфорином и гранзимами (сериновыми протеазами), организующими сигнал на апоптоз для клетки-мишени. · Собственно механизм киллинга при участии ЦТЛ состоит в том, что связывая своим TCR антиген на поверхности клетки-мишени, ЦТЛ в области этой связи быстро формируют межклеточный интерфейс - локальную зону контакта с последующим выбрасыванием содержимого гранул. · В отличие от NK, ЦТЛ обладают еще одним механизмом индукции апоптоза клеток-мишеней, опосрдуемым регуляторным (Fas-зависимым) механизмом.Это связано со способностью активированных ЦТЛ (CD8+) экспрессировать на своей поверхности Fas-лиганд (Fas-L). · При осуществлении киллинга не повреждаются ни сами ЦТЛ, ни здоровые клетки тканей организма. ЦТЛ разрушают только пораженные клетки, на которых экспрессированы антигены вирусов или других внутриклеточных патогенов. · В ряде случаев опухолевые клетки проявляют сильную иммуносупрессорную активность, продуцируя некоторые цитокины. Наиболее известный из них - TGF-β. · Антитела к опухольспецифичным антигенам в большинстве случаев рост опухолей не угнетают. Напротив, они вызывают модуляцию антигенов на поверхности клетки. 12. Эффекторная функция Тгзт-Lm в иммунном воспалении. Медиаторы иммунного воспаления. TГЗТ(T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ♦ CD8+-лимфоциты. Субпопуляции T-клеток, экспрессирующие мембранные молекулы CD8, также подразделяют на регуляторные (супрессоры) и эффекторные (ЦТЛ). ТГЗТ-лимфоциты (клетки воспаления) распознают антиген на поверхности АПК (макрофага или дендритной клетки) в комплексе с HLA-молекулами 1-го класса. В распознавании участвуют Т-хелперы 1-го типа. Распознавание антигена цитотоксическими либо ТГЗТ-лимфоцитами осуществляется с помощью Т-клеточного рецептора – TCR. На цитотоксических Т-лимфоцитах TCR ассоциирован с корецептором CD8, на ТГЗТ-лимфоцитах - с корецептором СD4. Т-хелперы 1-го типа с помощью выделяемых ими цитокинов стимулируют пролиферацию и созревание цитотоксических или ТГЗТ-лимфоцитов в зрелые эффекторные клетки. Пролиферация и созревание Т-клеток протекают в лимфатических узлах и селезенке. Клоны цитотоксических CD8+-лимфоцитов нарастают быстро, клоны CD4+-ТГЗТ-лимфоцитов – медленно. Часть Т-клеток превращается в Т-клетки памяти с фенотипом CD4+ и CD8+. Иммунное воспаление — гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки Медиаторы воспаления- БАВ, • образующиеся при воспалении, • обеспечивающие закономерный характер его развития и исходов, • формирование его местных и общих признаков. Все медиаторы воспаления или их неактивные предшественники образуются в различных клетках организма. Тем не менее их подразделяют на клеточные и плазменные. Клеточные медиаторы высвобождаются в очаге воспаления уже в активированном состоянии непосредственно из клеток, в которых они синтезировались и накопились. Плазменные медиаторы образуются в клетках и выделяются в межклеточную жидкость, лимфу и кровь, но не в активном состоянии, а в виде предшественников. Эти вещества активируются под действием различных промоторов преимущественно в плазме крови. Они становятся физиологически дееспособными и поступают в ткани. Медиаторы воспаления Клеточные: Гистамин (из гранул тучных клеток) – местное расширение сосудов, повышение их проницаемости, особенно венул. Серотонин (из тромбоцитов, хромаффинных клеток слизистой оболочки пищеварительного канала) – спазм посткапиллярных венул, повышение проницаемости стенки сосудов. Лизосомальные ферменты (гранулоциты, тканевые базофилы, макрофаги) – вторичная альтерация, хемотаксис. Катионные белки (нейтрофильные гранулоциты) – повышение проницаемости стенки сосудов. Простогландины (арахидоновая кислота) – проницаемость сосудов, отек, хемотаксис. Тромбоксан (тромбоциты) – агрегация тромбоцитов, вазоконстрикция, свертывание крови. Простациклин (эндотелиоциты) – дезагрегация тромбоцитов, расширание сосудов. Лейкотриены (лейкоциты) – хмеотаксис, сокращение гладких мышц, отек. Гуморальные медиаторы: Кинины (альфа-глобулины крови) – расширение капилляров, увеличение проницаемости, боль, зуд. Система комплемента (плазма крови) – хемотаксис, цитолиз. |