Фармацевтический анализ папаверина гидрохлорида в лекарственных формах

• Название: Фармацевтический анализ папаверина гидрохлорида в лекарственных формах
• Дата: 21.11.2021
• Размер: 476.17 Kb.
• Имя файла: Shlapunova_E_A_1_gruppa_3_kurs_Kursovaya_rabota_KKLS (1).docx
• Тип: Курсовая; #277661

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТИТЕТ»

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России)

Кафедра фармацевтической химии 

Курсовая работа

Тема: «Фармацевтический анализ папаверина гидрохлорида в лекарственных формах»

Выполнил: студентка

фармацевтического факультета СПО

3 курса,1 группы очной формы обучения

Шлапунова Екатерина Александровна
Проверил: к. фарм. н. преподаватель

кафедры фармацевтической химии

Лигостаев Александр Валерьевич
Новосибирск 2020 г
Содержание

Введение.......................................................................................................3

1. 
   Общая характеристика………………………………………………4
   
2. 
   Методы анализа папаверина гидрохлорида в лекарственных формах……………………………………………………………………………10
   

2.1.Папаверина гидрохлорид в растворе для инъекций……………10

2.2.Папаверина гидрохлорид в таблетках………………………...…12

2.3.Папаверина гидрохлорид в суппозиториях……………………..13

Заключение…………………………………………………....................14

Список литературы……………………………………………………...15

Приложение 1……………………………………………………………16

Приложение 2……………………………………………………............17
Введение

Папаверин – спазмолитический препарат, опиумный алкалоид, используемый в первую очередь для лечения висцеральных спазмов, спазмов сосудов (особенно сердца и головного мозга), а иногда – и для лечения эректильной дисфункции. Хотя папаверин содержится в опийном маке, он отличается по своей структуре и фармакологическому действию от анальгетиков (связанных с морфином) алкалоидов опия (опиоидов).

Актуальность темы исследования.

Гидрохлорид папаверина является единственной официально принятой солью из производных бензилизохинолина. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде примерно 1:40. Его основное действие антиспазматическое, расслабляющее гладкие мышцы. В терапевтических дозах он не оказывает анальгетического или снотворного действия. Его главное применение — при легочноартериальной эмболии. При этом он вводится внутривенно в виде раствора. Папаверин (основание) растворим в кислых растворах, но не растворяется в воде и щелочах; оптически неактивен. Он был первым из природных оснований, идентифицированных как производные изохинолина. Папаверин представляет собой третичное основание; при нагревании его с иодистоводородной кислотой получаются четыре молекулы иодистого метила, которое имеет четыре фенольных гидроксила; отсюда следует, что папаверин имеет четыре метоксильных группы.

Целью является исследование общей характеристики и изучение фармацевтического анализа папаверина гидрохлорида в лекарственных формах.

Задачи курсовой работы:

1. Описать получение, физические свойства, подлинность, количественное определение, и применения папаверина гидрохларида;

2. Изучить методы анализа папаверина гидрохлорида в лекарственных формах.

1. 
   Общая характеристика
   

История открытия. Папаверин (papaverine, лат. Papaver - мак и-in(e) - суффикс, обозначающий «подобный») - 6,7 - диметокси-1 - (3,4 -диметоксибензил) изохинолин, алкалоид, содержащийся в растениях рода мак (Papaver) семейства маковых, в частности в маке снотворном (P. somniferum).

В Древнем Риме сок мака подмешивали в детскую пишу, чтобы по-ночам ребенок лучше спал, отсюда произошло название растения «папавер» от греч «папа» и «вера» - «детская кашка» [5].

Папаверин был открыт в 1848 году Георгом Мерком (1825-1873). Мерк был студентом немецких химиков Юстуса фон Либиха и Августа Хофманна, и сыном Эмануэля Мерка (1794-1855), основателя корпорации Merck, крупной немецкой химической и фармацевтической компании.

Позднее в 1910 г. Р. Пикте первым осуществил синтез папаверина. Природный и синтетический папаверины идентичны в фармакологическом отношении. В последующие годы в синтез папаверина вносились различные видоизменения, усовершенствования, чтобы добиться наиболее рационального и экономически выгодного промышленного способа получения алкалоида[4].

Папаверина гидрохлорид (ГФ XII ФС 42-0267-07) - Papaverini hydrochloridum [6]. Формула папаверина гидрохлорида представлена на рисунке №1:



Рис.1. Формула папаверина гидрохлорида - 1-[(3,4-диметоксифенил)] метил-6,7-диметоксиизохинолина гидрохлорид

Получение. Папаверин выделяют из опия (высохшего на воздухе млечного сока несозревших плодов снотворного мака), содержащего 0,5-1 % этого алкалоида.

В настоящее время папаверина гидрохлорид получают исключительно синтетическим путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу).

При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при гидрировании – арилэтиламин.

При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образованию дигидропапаверина:

Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получают папаверин.

Несмотря на то, что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папаверина из природного источника с низким содержанием алкалоида [3].

Описание. Белые или почти белые кристаллы или белый или почти белый кристаллический порошок без запаха.

Растворимость. Растворим в хлороформе, умеренно растворим в воде, мало растворим в спирте 96 %.

Подлинность:



Рис.2 Реакция на подлинность папаверина гидрохлорида

К 0,002г порошка прибавляют 1-2 капли раствора формальдегида в концентрированной серной кислота и слабо нагревают на водяной бане, появляется красно-фиолетовое окрашивание. 0,05 г препарата помещают в фарфоровую чашку, смачивают 2 каплями концентрированной азотной кислоты; появляется желтое окрашивание, которое при нагревании на водяной бане переходит в оранжевое. К 0,1 г препарата прибавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и нагревают; появляется фиолетовое окрашивание. 0,2 г препарата растворяют в 10 мл воды при нагревании до 60° прибавляют 3 мл раствора ацетата натрия и оставляют до получения кристаллов основания папаверина, которые отфильтровывают, промывают водой и сушат при 60° в течение 1¹/2 часов. Температура плавления выделенного основания 145-147°. Фильтрат дает характерную реакцию на хлориды (стр. 747). Кислотность. рН 2% раствора 3,0-4,5 (потенциометрически). Органические примеси. 0,05 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты, предварительно охлажденной в ледяной воде. Окраска полученного раствора не должна превышать окраску 2 мл раствора Б (см. «Определение окраски жидкостей», стр. 758), разбавленного водой до 5 мл Сравнение проводят не позднее чем через 3 минуты после растворения препарата. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1%.

1. ИК-спектр. Субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать рисунку спектра папаверина гидрохлорида.

2. УФ-спектр. Поглощения 0,0005% раствора субстанции в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 230 до 270 нм должен иметь максимум при 251 нм; Поглощения 0,0025% раствора субстанции в 0,01 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 270 до 350 нм должен иметь максимумы при 285 и при 285нм и 09нм.

3. С концентрированной серной кислотой при нагревании появляется фиолетовое окрашивание.

4. Реакция на хлориды: осаждения нитратом серебра, образуется белый творожистый осадок растворимый в растворе аммиака.

R*HCl + AgNO₃ → AgCl↓ + R*HNO₃

По ГФ ХIV:

- С концентрированной азотной кислотой появляется желтое окрашивание, которое при нагревании переходит в оранжевое;

- Выделение основания папаверина с ацетатом натрия при нагревании. Образуется осадок, его отфильтровывают, промывают, сушат и определяют температуру плавления (145-147^о).

Чистота:

*Прозрачность раствора;

*Цветность раствора, рН (3,0-4,0), легко карбонизируемые смеси, родственные примеси, потеря в массе при высушивании, сульфатная зола, железо, остаточные органические растворители;

*бактериальные эндотоксины, микробиологическая чистота.

Количественное определение.



Рис.3. Реакция количественного определения папаверина гидрохлорида

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты при слабом нагревании на водяной бане. После охлаждения добавляют 5 мл раствора ацетата окисной ртути и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,03759 г C20H21NO4 • НО, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

- Метод ацидиметрии в неводной среде. Метод основан на усилении основных свойств при растворении в протогенном растворителе.

По ГФ XII титруют в присутствии муравьиной кислоты и уксусного ангидрида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически.

По ГФ XII титруют в присутствии ЛУК и ацетата ртути.

Титрант – HClO₄

Индикатор – кристаллический фиолетовый. В точке конца титрования – зеленое окрашивание.



Рис.4. Реакция ацидиметрического метода папаверина гидрохлорида

Содержание: 99,0 % - 101,0%.

Во ВАК применяют методы:

1. Метод алкалиметрии, вариант нейтрализации в спиртовой среде (индикатор фенолфталеин до розового окрашивания).

2. Метод аргентометрии, вариант Фаянса в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый синий до сиреневого осадка).

Применение. Миотропный спазмолитик (сосудорасширяющее средство). Обладает спазмолитическим и гипотензивным действием. Применяется при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (холециститах, колитах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (в сочетании с другими бронхолитическими средствами), спазмах перифе­рических сосудов и сосудов головного мозга.

Форма выпуска. Субстанция, таблетки по 0,04, 2 % раствор в ампу­лах, свечи по 0,2; в составе комбинированных средств: «Папазол», «Никоверин», «Андипал», «Бепасал», «Теоверин», «Папазол» и т.д.

Хранение. Список Б в плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ºС.

Высшая разовая доза внутрь 0,2 г.

Высшая суточная доза внутрь 0,6 г.

Высшая разовая доза под кожу, внутримышечно и в вену 0,1 г.

Высшая суточная доза под кожу, внутримышечно и в вену 0,3 г.

2. Методы анализа папаверина гидрохлорида в лекарственных формах

Папаверина гидрохлорид – комбинированный антигипертензивный и спазмолитический препарат с анальгезирующим действием. Активное вещество папаверин оказывает антигипертензивное, анальгезирующее и противосудорожное действие.

Применение папаверина гидрохлорида способствует снижению тонуса гладких мышц внутренних органов мочевыделительной, дыхательной, половой системы и сосудов, расширению артерий и увеличению кровотока.

Папаверина гидрохлорид выпускают в нескольких лекарственных формах:

-Раствор для инъекций, в ампулах по 2 мл, содержащих 20 мг активного вещества;

-Суппозитории ректальные, содержащие 20 мг активного вещества;

-Таблетки по 0,2 папаверина гидрохлорида.

Хранение: относится к спазмолитическим препаратам рецептурного отпуска.

Срок хранения таблеток – 5 лет, раствора для инъекций – 24 месяца [2].

1. Папаверина гидрохлорид в растворе для инъекций

Подлинность:

1. Химические реакции:

- с кислотой азотной концентрированной: 1 мл препарата помещают в фарфоровую чашку, выпаривают досуха, охлаждают, прибавляют 2 капли конц. азотной кислоты; появляется желтое окрашивание, которое при нагревании на водяной бане переходит в оранжевое;

- с серной кислотой концентрированной, кислотой пикриновой, с реактивами Марки, Фреде, Эрдмана, Драгендорфа, Майера.

2. Физико-химические методы:

УФ-спектр раствора препарата, взятого в той же концентрации, что и для количественного определения в области от 270 до 359 нм, имеет максимумы поглощения при длине волны около 284±1 и 309±1 нм.

Примеси. Содержание примесей определяют методом тонкослойной хроматографии (не больше 1%).

Количественное определение:

1) Методом УФ-спектрофотометрии в сравнении с РСО:

- 2 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором HCL до метки и перемешивают;

- 5 мл полученного раствора помещают в мерную колбу на 100 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором HCL до метки и перемешивают.

Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 309 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность РСО папаверина. В качестве раствора сравнения используют 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной.

Содержание папаверина г/хл в 1 мл препарата в граммах вычисляют по формуле:



Рис.5 Формула расчета папаверина

где D₁ - оптическая плотность испытуемого раствора;

D₀ - оптическая плотность раствора РСО папаверина г/хл;

а₀ - навеска РСО папаверина г/хл в граммах.

2) Методом неводного титрования в смеси муравьиной кислот и уксусного ангидрида [7];

3) Аргентометрическим методом по хлорид-иону.

4) Методом нейтрализации в спиртовой среде (фармакопейный метод - ГФ XIV, с 356).

2.2. Папаверина гидрохлорид в таблетках

Подлинность:

1. 
   Химические реакции:
   

-около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 1мл кислоты муравьиной, прибавляют 10 мл ангидрида уксусного и титруют 0,1 М раствором кислоты хлорной до ярко-желтого окрашивания (индикатор - раствор кристаллического фиолетового 0,15 мл). Параллельно проводят контрольный опыт;

-около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют 25 нейтрализованного по фенолфталеину спирта и титруют раствором натрия гидроксида 0,1 моль/л до розового окрашивания (индикатор фенолфталеин).

2. Физико-химические методы:

-ИК-спектроскопия;

-УФ-спектрофотометрия;

-Хроматография в тонком слое сорбента;

-Экстракционно-фотометрический метод.

Примеси. Содержание примесей определяют методом тонкослойной хроматографии.

Количественное определение:

1) Методом УФ-спектроскопии;

2) Методом неводного титрования в смеси муравьиной кислот и уксусного ангидрида[7];

3) Аргентометрическим методом по хлорид-иону;

4) Методом нейтрализации в спиртовой среде (фармакопейный метод - ГФ XIV, с 356).

2.3. Папаверина гидрохлорид в суппозиториях

Подлинность:

1. 
   Химические реакции;
   
2. 
   Физико-химические методы:
   

- Одну свечу помещают в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды, нагревают на водяной бане до расплавления, тщательно взбалтывают, охлаждают до застывания основы и водный слой фильтруют. 2 мл фильтрата помещают в фарфоровую чашку и выпаривают на водяной бане досуха. К остатку прибавляют 8 капель кислоты азотной концентрированной; появляется желтое окрашивание, которое при нагревании переходит в оранжево-красное;

- 2 мл фильтрата дают характерную ракцию на хлориды (ГФ XI, вып. 1, с 159).

Примеси. Содержание примесей определяют методом тонкослойной хроматографии.

Количественное определение:

1) Одну свечу помещают в колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды, нагревают на водяной бане до расплавления, тщательно взбалтывают, охлаждают до застывания основы и водный слой фильтруют в колбу для титрования. Промывают колбу и фильтр 5 мл воды, операцию повторяют еще раз. К фильтрату добавляют 2-3 капли индикатора фенолфталеина и титруют раствором натрия гидроксида 0,02 моль/л до розового окрашивания. Содержание папаверина гидрохлорида в одной свече должно быть от 0,018 г до 0,022 г (по среднему результату трех параллельных определений);

2) Методом неводного титрования в смеси муравьиной кислот и уксусного ангидрида [7];

3) УФ-спектрофотометрия.

Заключение

Папаверина гидрохлорид - соль опиумного алкалоида, производного изохинолина. Выделен из опия, и исследован в 1848 году Георгом Мерком.

Папаверина гидрохлорид находит широкое применение в медицине в качестве спазмолитического средства при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (при пилороспазме, холециститах, спастических колитах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (обычно в сочетании с другими бронхолитическими средствами), а также при спазмах периферических сосудов (эндартериите и др.) и сосудов головного мозга.

В ходе работы была предложена методика использования различных растворителей для спетрофотометрического метода количественного определения в анализе лекарственных форм, содержащих папаверина гидрохлорида. Проведя анализ папаверина гидрохлорида, указанными методами, по их результатам можно сделать вывод, о том, что данное вещество соответствует требованиям, предъявляемым к нему.

Подводя итоги данном работе можно сказать о том, что мне удалось узнать об истории открытия, описать получение, физические свойства, подлинность, количественное определение, и применение папаверина гидрохлорида, а также исследовать методы его анализа в лекарственных формах.

Список литературы

1. Арзамасцев

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия

3. Береговых В.В., Кузьмичева Е.Л., Сапожникова Э.А. СИНТЕЗ ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДА Издание: Фармация 2005.-N 6.-С.26-27

4. Быков Г.В., История органической химии. Открытие важнейших органических соединений. - М.: Наука, 1978 г.

5. Википедия

6. ГФ XIV

7. ФС 42-3149-95

8. ФСП 42-0152-1850-01

Приложение 1

Рис. 6. Папаверина гидрохлорид в растворе для инъекций

Рис.7. Папаверина гидрохлорид в таблетках

Приложение 2

Рис.8. Папаверина гидрохлорид в суппозиториях