Моногенды кант жиабеты. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков
 Скачать 0.56 Mb.
|
|
Лечение: диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (С) достаточные физические нагрузки (Е) при недостаточной компенсации (гликированный гемоглобин более 7,0%) возможно назначении препаратов сульфонилмочевины (доза подбирается индивидуально – первоначальная доза глибенкламида может быть 0,25 мг х 2 раза в сутки) или инсулинотерапии < 0.5 ед/кг/сут. (Е). Другие виды сахарного диабета тип MODY MODY 1 (мутация HNF-4α) характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений – от асимптоматических транзиторных нарушений до быстро 19 прогрессирующих клинических форм с возможным развитием кетоза, нередко на фоне ожирения. Характерна низкая пенетрантность мутантного гена. Пациенты с HNF-1β мутациями (MODY 5) имеют сопутствующий поликистоз почек, который может проявляться клинически от небольших почечных нарушений до тяжелой урогенитальной патологии, что делает эту форму заболевания наиболее тяжелой. Заболевание почек нередко предшествует развитию диабета. Среди родственников пациентов часто регистрируется почечная патология с возможным развитием почечной недостаточности. Другие экстрапанкреатические проявления включают маточные и половые аномалии, патологические печеночные тесты, подагру, повышенной выделение солей мочевой кислоты, желудочно-кишечные нарушения типа пилорестеноза. Диабет редко возникает до 10-летнего возраста. Механизм развития диабета - комбинация печеночной инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток. Ухудшение функции β- клеток прогрессирует быстрее, чем при диабете, вызванном HNF-1α мутациями, может встречаться диабетический кетоацидоз, и пациенты не чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам. Многие пациенты в конечном счете нуждаются в лечении инсулином. MODY 4 (мутация IPF-1) – наименее изученная форма вследствие ее редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте – от 17 до 60 лет и старше. При гомозиготных мутациях IPF-1 наблюдается врожденная форма диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлениями синдрома мальабсорбции. 4. Генетические синдромы, ассоциированные с сахарным диабетом 4.1 Синдром Вольфрама (DIDMOAD-синдром) Среди синдромов, ассоциированных с сахарным диабетом, наиболее часто встречается синдром Вольфрама. Это тяжелое дегенеративное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и прогрессирующим течением, которое включает в себя 4 основных составляющих: сахарный диабет (СД), несахарный диабет (НД), атрофию зрительных нервов (АЗН) и сенсоневральную тугоухость (СНТ).Мутация в гене Вольфрамина ( WFS1) лежит в основе заболевания. Клиническая картина: Клиническая картина этого синдрома может быть довольно вариабельна, существует понятие «неполная форма» DIDMOAD–синдрома, характеризующаяся только сахарным диабетом и атрофией зрительных нервов, и полная форма, включающая в себя все 4 составляющие синдрома. Необходимым и достаточным клиническим критерием для постановки диагноза DIDMOAD-синдрома является сочетание сахарного диабета и атрофии зрительного нерва, развившиеся до 16-летнего возраста. Особенности сахарного диабета при синдроме Вольфрама: Развивается вследствие апоптоза в β-клетках -Всегда инсулинозависимый 20 - Имеет более легкое течение с мягким началом, хорошей компенсацией и небольшой потребностью в инсулине - Неаутоиммунный - Сосудистые осложнения редки Лечение сахарного диабета - инсулинотерапия в интенсифицированном режиме. Часто встречаемый компонент синдрома –поражение мочевыделительной системы (атония мочевыделительной системы (МВС). Развивается, как правило, в более поздние сроки от начала заболевания (после 20-30 лет), и утяжеляет прогноз для жизни больного. К более редким проявлениям синдрома относятся неврологические проявления, такие как стволовая атаксия, миоклональные судороги, тяжелые апноэ центрального генеза и слабоумие. Прогноз при DIDMOAD-синдроме неблагоприятный, из-за развития слепоты, тугоухости, тяжелых почечных и неврологических нарушений. Средняя продолжительность жизни составляет 30-40 лет. Тактика ведения пациента с DIDMOAD–синдромом Патология Наблюдение специалиста Цель Сахарный диабет эндокринолог 3р/год Компенсация углеводного обмена, обучение в школе-самоконтроля, своевременная коррекция терапии, скрининг осложнений. Несахарный диабет эндокринолог 3 р/год Ранняя диагностика НД и своевременная терапия препаратами антидиуретического гормона, регулярная коррекция терапии. Атрофия зрительного нерва офтальмолог 3 р/год Ранняя диагностика АЗН, назначение поддерживающей нейропротектерной терапии. Наблюдение в отделении коррекционной педагогики, своевременное обучение по системе Брайля. Сенсоневральная тугоухость сурдолог (оториноларинголог) 2-3 р/год Ранняя диагностика СНТ, назначение поддерживающей нейропротектерной терапии. Своевременное проведение аппаратного или оперативного слухопротезирования. Наблюдение в отделении коррекционной педагогики. Поражение МВС (гидронефроз, атония мочевого пузыря) уролог/нефролог 2-3 р/год УЗИ органов МВС 2-3 р/год, по необходимости дополнительное урологическое обследование, своевременная катетеризация мочевого пузыря. Поражение ЦНС (пирамидные нарушения) невролог 2-3 р/год По показаниям нейропсихолог, психиатр МРТ головного мозга, симптоматическое неврологическое лечение. 21 4.2 Чувствительная к тиамину мегалобластная анемия (синдром Роджера) Чувствительная к тиамину мегалобластная анемия (TRMA) является редким рецессивным генетическим синдромом раннего начала мегалобластной анемии (с ответной реакцией на тиамин). Она ассоциируется с сахарным диабетом и нейросенсорной глухотой. В основе этого лежит мутация гена SLC19A2. Сахарный диабет, который по своей природе характеризуется недостаточностью инсулина, имеет у некоторых пациентов реакцию на тиамин, хотя в долгосрочной перспективе у всех пациентов вырабатывается потребность в инсулине (С). Глухота чувствительностью к тиамину не обладает. 4.3 Митохондриальный сахарный диабет Передача по материнской линии мутированной или сокращенной митохондриальной ДНК (mtDNA) может приводить к унаследованному по материнской линии сахарному диабету, хотя обычно это проявляется не в детском возрасте. Митохондриальный сахарный диабет часто ассоциируется с нейросенсорной глухотой и низким ростом. Данный сахарный диабет характеризуется прогрессирующей не аутоиммунной недостаточностью бета-клеток и в короткое время может прогрессировать до инсулинопотребного состояния. 4.4 Синдром Альстрема Синдром Альстрема – это заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем. В состав синдрома входят: дистрофия сетчатки, сенсневральная тугоухость, ранний дебют ожирения (до года), сахарный диабет, гиперлипидемия, кардиомиопатия, патология печени. Распространенность - меньше чем 1:100 000. Прогрессирующая дистрофия колбочек сетчатки вызывает нистагм и светобоязнь, наблюдающиеся с грудного возраста, и приводит к слепоте во втором десятилетии; глухота развивается уже в детском возрасте. Возможна дилятационная кардиомиопатия, которая может развиваться в любом возрасте, начиная с грудного. Высок риск развития острой кардиомиопатии с летальным исходом в любом возрасте. Ожирение также развивается в грудном возрасте, а сахарный диабет возникает у 70 % пациентов во втором или третьем десятилетии с выраженным гиперинсулинизмом и инсулинорезистентностью. Клинически определяется acanthosis nigricans, артериальная гипертензия. Часто встречается печеночный стеатоз, гипогонадотропный гипогонадизм у пациентов мужского пола, гипотиреоз. Характерна макропротеинурия, развивающася во втором десятилетии жизни. Лечение пациентов требует междисциплинарного подхода. Терапия сахарного диабета, характеризующегося инсулинорезистентностью, в начальном периоде возможна препаратами метформина, при отсутствии должной компенсации заболевания – инсулинотерапия. 4.5 Синдромы с инсулинорезистентностью: инсулинорезистентность типа А, лепречаунизм, синдром Рабсона-Мендельхалла и липодистрофия Ключевыми особенностями всех синдромов с инсулинорезистентностью являются акантокератодермия (черный акантоз), избыток андрогенов и значительно повышенные концентрации инсулина в отсутствие ожирения. Чем тяжелее инсулинорезистентность и чем раньше ее начало, тем более вероятен сахарный диабет (С). Пациенты с синдромом Донахью (называемом еще лепречаунизмом) имеют тяжелую внутриутробную задержку в росте, полное отсутствие подкожно-жировой 22 клетчатки при рождении, лицевой дисморфизм («эльфоподобное лицо» с большими шаровидными глазами, оттопыренными ушами и микрогнатией), вздутый живот и нарушение гомеостаза глюкозы характеризующееся гипогликемией натощак и постпрандиальной гипергликемией. Пациенты погибают обычно в первые 2 года жизни. Пациенты с синдромом Рабсона-Менденхолла имеют дисплазию десен и зубов, быстрый рост ногтей и гирсутизм. У пациентов развивается прогрессирующий диабет с кетоацидозом, большинство доживают до подросткового возраста. При инсулиновой резистентности типа А наблюдается преимущественно поражение лиц женского пола подросткового возраста, наблюдается тяжелая инсулинорезистентность, проявления гиперандрогении и acanthosis nigricans. Девушки могут иметь разную степень гиперандрогении – от мягкого гирсутизма до тяжелой вирилизации. Диабет или нарушенная толерантность к глюкозе является одним из наиболее поздних проявлений синдрома и может быть компенсирован метформином. Тяжелая инсулинорезистентность с трудом поддается лечению; у большинства пациентов с таким сахарным диабетом плохой гликемический контроль и часто развиваются осложнения (С). В число применяемых подходов входит применение препаратов, улучшающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, но когда инсулинорезистентность имеет особенно тяжелую форму, степень их воздействия ограничена. Главным направлением лечения остается инсулинотерапия; обычно требуется использование инсулина (500 Ед) и инсулиновых помп (Е). В случае частичной липодистрофии положительный эффект может быть получен от терапии метформином, и на ранних стадиях можно обойтись без инсулина (С). При генерализованной липодистрофии может развиться тяжелая декомпенсация диабета, поэтому попытки лечения бигуанидами могут предприниматься только в научно-исследовательских учреждениях 23 Список использованной литературы: 1. MUSSO C, COCHRAN E, MORAN SA, SKARULIS MC, ORAL EA, TAYLOR S, et al. Clinical course of genetic diseases of the insulin receptor (type A and RabsonАMendenhall syndromes): a 30Аyear prospective. Medicine (Baltimore) 2004: 83(4): 209–22. 2. MOLLER AM, DALGAARD LT, POCIOT F, NERUP J, HANSEN T, PEDERSEN O. Mutations in the hepatocyte nuclear factorА1alpha gene in Caucasian families originally classified as having Type Idiabetes. Diabetologia 1998: 41: 1528–31. 3. LAMBERT AP, ELLARD S, ALLEN LI, GALLEN IW, GILLESPIE KM, BINGLEY PJ, et al. Identifying hepatic nuclear factor 1alpha mutations in children and young adults with a clinical diagnosis of type 1 diabetes. Diabetes Care 2003: 26(2): 333–7. 4. AFUSCO D, STAZI MA, COTICHINI R, COTELLESSA M, MARTINUCCI ME, MAZZELLA M, et al. Permanent diabetes mellitus in the first year of life. Diabetologia 2002: 45(6): 798–804. 5. TILLIL H, KOBBERLING J. AgeАcorrected empirical genetic risk estimates for firstАdegree relatives of IDDM patients. Diabetes 1987: 36(1): 93–9. 6. HATHOUT EH, SHARKEY J, RACINE M, THOMAS W, NAHAB F, ELАSHAHAWY M, et al. Diabetic autoimmu nity in infants and preАschoolers with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes 2000: 1(3): 131–4. 7. BORG H, MARCUS C, SJOBLAD S, FERNLUND P, SUNDKVIST G. Insulin autoantibodies are of less value compared with islet antibodies in the clinical diagnosis of autoimmune type 1 diabetes in children older than 3 yr of age. Pediatr Diabetes 2002: 3(3): 149–54. 8. SABBAH E, SAVOLA K, KULMALA P, VEIJOLA R, VAHASALO P, KARJALAINEN J, et al. DiabetesАassociated autoantibodies in relation to clinical charА acteristics and natural course in children with newly diagnosed type 1 diabetes. The Childhood Diabetes In Finland Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1999: 84(5): 1534–9. 9. GUNGOR N, HANNON T, LIBMAN I, BACHA F, ARSLANIAN S. Type 2 diabetes mellitus in youth: the complete picture to date. Pediatr Clin North Am 2005: 52(6): 1579–609. 10. EHTISHAM S, BARRETT TG, SHAW NJ. Type 2 diabetes mellitus in UK children–an emerging problem. Diabet Med 2000: 17(12): 867–71. 11. EHTISHAM S, HATTERSLEY AT, DUNGER DB, BARRETT TG. First UK survey of paediatric type 2 diabetes and MODY. Arch Dis Child 2004: 89(6): 526–9. 12. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in Children and Adolescents. Diabetes Care 2000: 23: 381–9. 13. SLINGERLAND AS, HATTERSLEY AT. Mutations in the Kir6.2 subunit of the KATP channel and permanent neonatal diabetes: new insights and new treatment. Ann Med 2005: 37(3): 186–95. 14. POLAK M, SHIELD J. Neonatal and veryАearlyАonset diabetes mellitus. Semin Neonatol 2004: 9(1): 59–65. 15. TEMPLE IK, GARDNER RJ, MACKAY DJ, BARBER JC, ROBINSON DO, SHIELD JP. Transient neonatal diabetes: widening the understanding of the etiopathogenesis of diabetes. Diabetes 2000: 49(8): 1359–66. 16. GARDNER RJ, MACKAY DJ, MUNGALL AJ, POLY CHRONAKOS C, SIEBERT R, SHIELD JP, et al. An imprinted locus associated with transient neonatal dia betes mellitus. Hum Mol Genet 2000: 9(4): 589–96. 17. GLOYN AL, PEARSON ER, ANTCLIFF JF, PROKS P, BRU INING GJ, SLINGERLAND AS, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATPАsensitive potassiumАchannel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med 2004: 350(18): 1838–49. 18. HATTERSLEY AT, ASHCROFT FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes 2005: 54(9): 2503–13. 19. NJOLSTAD P, SOVIK O, CUESTAАMUNOZ A, BJORKHAUG L, MASSA O, BARBETTI F, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. NEJM 2001: 344: 1588–1592. 24 20. NJOLSTAD PR, SAGEN JV, BJORKHAUG L, ODILI S, SHEHADEH N, BAKRY D, et al. Permanent neonatal diabetes mellitus due to glucokinase deficienА cyАan inborn error of glucoseАinsulin signalling pathway. Diabetes 2003: 52(11): 2854–2860 . 21. MACKAY DJ, COUPE AM, SHIELD JP, STORR JN, TEMPLE IK, ROBINSON DO. Relaxation of imprinted expression of ZAC and HYMAI in a patient with transient neonatal diabetes mellitus. Hum Genet 2002: 110(2): 139–44. 22. GLOYN AL, REIMANN F, GIRARD C, EDGHILL EL, PROKS P, PEARSON ER, et al. Relapsing diabetes can result from moderately activating mutations in KCNJ11. Hum Mol Genet 2005. 23. INAGAKI N, GONOI T, IV JPC. Reconstitution of IK ATP: an inward rectifier subunit plus the sulphonylurea receptor. Science 1995: 270: 1166–1170. 24. SAGEN JV, RAEDER H, HATHOUT E, SHEHADEH N, GUDMUNDSSON K, BAEVRE H, et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in KCNJ11 encoding Kir6.2: patient characteristics and initial response to sulfonylurea therapy. Diabetes 2004: 53(10): 2713–8. 25. CODNER E, FLANAGAN S, ELLARD S, GARCIA H, HATTERSLEY AT. HighАDose Glibenclamide Can Replace Insulin Therapy Despite Transitory Diarrhea in EarlyАOnset Diabetes Caused by a Novel R201L Kir6.2 Mutation. Diabetes Care 2005: 28(3): 758–9. 26. MASSA O, IAFUSCO D, D’AMATO E, GLOYN AL, HAT TERSLEY AT, PASQUINO B, et al. KCNJ11 activating mutations in Italian patients with permanent neonatal diabetes. Hum Mutat 2005: 25(1): 22–7. 27. HATTERSLEY AT. Molecular genetics goes to the diabetes clinic. Clin Med 2005: 5(5): 476–81. 28. ZUNG A, GLASER B, NIMRI R, ZADIK Z. Glibenclamide Treatment in Permanent Neonatal Diabetes Mellitus due to an Activating Mutation in Kir6.2. J Clin Endocrinol Metab 2004: 89(11): 5504–7. 29. PEARSON ER, FLECHTNER I, NJOLSTAD PR, MALECKI MT, FLANAGAN SE, LARKIN B, ASHCROFT FM, KLIMES I, CODNER E, IOTOVA V, SLINGERLAND AS, SHIELD J, ROBERT JJ, HOLST JJ, CLARK PM, ELLARD S, SOVIK O, POLAK M, HATTERSLEY AT. Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations. New England Journal of Medicine 2006: 355(5): 467–77. 30. PROKS P, ARNOLD AL, BRUINING J, GIRARD C, FLANA GAN SE, LARKIN B, COLCLOUGH K, HATTERSLEY AT, ASHCROFT FM, ELLARD S. A heterozyА gous activating mutation in the sulphonylurea receptor SUR1 (ABCC8) causes neonatal diabetes. Human Molecular Genetics 2006: 15(11): 1793–800. 31. BABENKO AP, POLAK M, CAVE H, BUSIAH K, CZERNICHOW P, SCHARFMANN R, BRYAN J, AGUILAR BRYAN L, VAXILLAIRE M, FROGUEL P. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 2006: 355(5): 456–66. 32. IYER S, KORADA M, RAINBOW L, KIRK J, BROWN RM, SHAW N, et al. WolcottАRallison syndrome: a clinical and genetic study of three children, novel mutation in EIF2AK3 and a review of the literature. Acta Paediatr 2004: 93(9): 1195–201. 33. SENEE V, VATTEM KM, DELEPINE M, RAINBOW LA, HATON C, LECOQ A, et al. WolcottАRallison Syndrome: clinical, genetic, and functional study of EIF2AK3 mutations and suggestion of genetic heterogeneity. Diabetes 2004: 53(7): 1876–83. 34. DELEPINE M, NICOLINO M, BARRETT T, GOLAMAULLY M, LATHROP GM, JULIER C. EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2Аalpha is mutated in patients with WolcottАRallison syndrome. Nat Genet 2000: 25(4): 406–9. 35. STOY J, EDGHILL EL, FLANAGAN SE, YE H, PAZ VP, PLUZHNIKOV A, et al. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2007: 104: 15040–4. 36. STRIDE A, HATTERSLEY AT. Different genes, different diabetes: lessons from maturityАonset diabetes of the young. Ann Med 2002: 34(3): 207–16. 37. STRIDE A, VAXILLAIRE M, TUOMI T, BARBETTI F, NJOLSTAD PR, HANSEN T, et al. The genetic abnormality in the beta cell determines the response to an oral glucose load. Diabetologia 2002: 45(3): 427–35. |