Моногенды кант жиабеты. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению моногенных форм сахарного диабета у детей и подростков
 Скачать 0.56 Mb.
|
|
3. Моногенные формы сахарного диабета Причиной развития моногенного сахарного диабета является наследование одной или двух мутации в гене. Заболевания передаются аутосомно-доминантным или рецессивным путем, а также могут возникнуть вследствие спонтанно возникшей мутации. Заподозрить моногенную форму СД следует, если (рис.1): • СД у новорожденных или до 6 мес. (В), при СД1 в менее 1% случаев; 10 • Отягощенный наследственный анамнез (болен один из родителей), при СД1 в 2- 4%(С) • Умеренная гипергликемия натощак (5,5-8,5 ммоль/л), особенно при семейной форме СД • Низкая потребность в инсулине вне ремиссии, т.е. через 3 года после диагностики заболевания; возможность обходиться без инсулина • Секреция С-пептида вне периода ремиссии более 200 нмоль/л (Е) • Отсутствие аутоантител ICA, GADa, IA2, IAA, особенно в момент установления диагноза (Е) • Отсутствует ожирение (E), при СД2 в 20% • Наличие экстрапанкреатических заболеваний 3.1 Неонатальный сахарный диабет Неонатальный СД, как правило, является инсулинозависимым и диагностируется в первые три месяца жизни (В). Это редкое состояние (1 на 400 000 рождений) может ассоциироваться с внутриутробной задержкой роста плода (C). Транзиторный неонатальный сахарный диабет вследствие аномалий импринтинга 6q24 Этиология Аномалии импринтинга в локусе 6q24, затрагивающие гены ZAC и HYAMI, являются наиболее распространенной причиной неонатального сахарного диабета и приводят к ТНСД (В). Наиболее распространенными аномалиями 6q24 являются унаследованные дупликации по линии отца или партеногенетическая дисомия по линии отца, хотя более часто идентифицируются аномалии метилирования (Е). Также мутации SUR1 являются причиной 12% случаев неонатального сахарного диабета и часто приводят к развитию транзиторного сахарного диабета. Диагностика: СД обычно ставится в течение первой недели и проходит примерно через 12 недель (В), гипергликемия до 57 ммоль/л при диагностики в 50% случаев сахарный диабет проявится снова в течение 10-14 лета (В), макроглоссия в 23% случаев (В). Лечение : инсулинотерапия в интенсифицированном режиме при установлении диагноза Тактика ведения пациентов: Динамическое наблюдением вследствие повышенной опасности рецидива сахарного диабета. При рецидиве у пациентов нет зависимости от инсулина, и их можно лечить при 11 помощи диеты, хотя впоследствии им часто требуется инсулин (Е). Реакция на пероральные сахароснижающие препараты, такие как препараты сульфонилмочевины или метформин, остается неясной. Перманентный неонатальный сахарный диабет, транзиторный неонатальный сахарный диабет и сахарный диабет с диагнозом, поставленным в течение первых 6 месяцев жизни вследствие нарушений ATФ -чувствительного калиевого канала Стимулированная глюкозой секреция инсулина требует закрытия ATФ-чувствительных калиевых каналов бета-клеток. Этот канал состоит из четырех подгрупп калиевых каналов (Kir6.2) и четырех подгрупп рецепторов, чувствительных к препаратам сульфонилмочевины. Активирующие мутации генов, кодирующих данные подгруппы, держат каналы открытыми, предотвращая секрецию инсулина и приводят к развитию неонатального сахарного диабета. Мутации Kir6.2 являются вторыми по распространенности мутациями среди пациентов с диагнозом сахарного диабета, поставленным в течение первых 6 месяцев жизни (В). Постоянные формы ассоциировались с аплазией поджелудочной железы, активирующими мутациями KCNJ11, гена, кодирующего АТФ-чувствительную субъединицу Kir6.2 калиевого канала (7p15), мутациями инсулинового промоторного фактора1 (хромосома 7) с аплазией поджелудочной железы, гомозиготными мутациями гена глюкокиназы (хромосома 7) (C), мутациями FOXP3 гена (Т-клеточного регуляторного гена) как составляющей части IPEX синдрома IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) – синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии, сцепленный с Х-хромосомой (C) Клиническая картина: Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз и очень редко кетонурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать уровня 70-100 ммоль/л. Большинство пациентов имеет изолированный сахарный диабет, хотя у 20% наблюдаются неврологические нарушения. Несмотря на гетерозиготную форму мутации, у большинства пациентов нет семейной истории, так как в 90% случаев заболевание обусловлено спонтанными мутациями. Наиболее тяжелым является синдромом задержки развития, эпилепсии и неонатального сахарного диабета (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes (DEND) syndrome) (С), чаще встречается промежуточный синдром i-DEND, при котором пациенты страдают менее тяжелой формой задержки развития и у них нет эпилепсии. ПНСД – требует постоянного лечения с момента установления диагноза. Лечение: инсулинотерапия в интенсифицированном режиме; при наличии у пациента определенных мутации в гене KCNJ11 возможно лечение препаратами сульфонилмочевины; дозирование - первоначально 0,5 12 мг/кг/глибенкламида/день и до 1 мг/кг/день (С). С течением времени доза для поддержания удовлетворительного гликемического контроля значительно снижается (Е). Динамическое наблюдение: 1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в месяц 2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца, 3. мониторинг гликемии регулярный - определение уровней гликемии натощак и постпрандиально (E). При острых заболеваниях или когда появляются симптомы гипер- и гипогликемии, пациентам показано более частое тестирование (E). Пациентам на инсулинотерапии или на терапии препаратами сульфонилмочевины необходим мониторинг по поводу асимптоматической гипогликемии (E). 4. Общий анализ крови 1 раз в 6 месяцев 5. Общий анализ мочи 1 раз в 6 месяцев 6. Биохимический анализ крови 1 раз в год (АлТ, АсТ, общ. холестерин, ЛПНП, ТГ) 7. Определение МАУ ежегодно в 3 –х порциях 8. УЗИ брюшной полости 1 раз в год 9. Консультация офтальмолога, невролога 1 раз в год 10. Госпитализация 1 раз в год или внеплановая госпитализация при декомпенсации заболевания Наблюдение за пациентом в стадии ремиссии: 1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в 3 месяца 2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 6 месяцев 3. Определение гликемии 1 раз в месяц или сразу при изменении самочувствия (появлении полиурии, полидипсии, похудании, ОРВИ и т.д.) 3.2 Сахарный диабет тип MODY ХАРАКТЕРИСТИКА ПОНЯТИЯ Диабет MODY – акроним названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (диабет взрослого типа у молодых), термин, впервые введенный Tattersall. MODY представляет гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутациями в различных генах. Нарушение углеводного обмена, как правило, обусловлено дисфункцией β клеток, начинается в молодом возрасте (до 25 лет) и передается аутосомно-доминантным путем (С). ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ Клиническая гетерогенность MODY обусловлена мутациями в разных генах. Первый ген MODY (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992. К настоящему времени известно более 15 генов, мутации в которых приводят к MODY диабету. Табл. 4 Варианты MODY (Адаптированная Weedon et al, 2007) 13 Тип Ген Белок Функция MODY1 HNF4α Гепатоцитарный ядерный фактор 4α ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП. MODY2 GCK Глюкокиназа ß-клетка: фосфорилирование глюкозы. Печень: синтез гликогена. MODY3 HNF1α (TCF1) Гепатоцитарный ядерный фактор 1α ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП. MODY4 IPF-1 (PDX1) Фактор инсулинового промотера 1 Регуляция гена INS, эмбриогенез подж. ж-зы, регуляция глюкокиназы MODY5 HNF1β (TCF2) Гепатоцитарный ядерный фактор 1β ß-клетка: регуляция гена INS, транспорта и метаболизма глюкозы. Печень: синтез ЛП. MODY6 NEUROD1 Фактор нейрогенной дифференцировки 1 Регуляция гена INS, эмбриогенез подж. ж-зы. MODY7 KLF11 «Крюппель»-подобный фактор 11 Регуляция гена INS. MODY8 CEL Карбоксилэстер- гидролаза Компонент панкреатического секрета В большинстве случаев встречается MODY 2 и 3, вклад остальных известных генов менее 10%, у 15% пациентов мутации не идентифицированы и они названы MODY-X. Эпидемиология и дифференциальная диагностика сахарного диабета тип MODY В настоящее время считается, что около 10% всего СД в детском и подростковом возрасте составляет СД не 1 типа. На первое месте в структуре СД не 1 типа вышел СД 2 типа, а затем сахарный диабет тип MODY. Дифференциальный диагноз MODY и СД 1 типа • Доминантный тип наследования • Отсутствие ассоциации с HLA • Отсутствие антител, ассоциированных с дебютом СД I типа • Отсутствие кетоза • Низкая потребность в инсулине или возможность обходиться без инсулина 14 Табл. 5. Дифференциальный диагноз MODY и СД 2 типа, Адаптированная Weedon et al. Параметр MODY СД II типа Тип наследования Моногенный аутосомно- доминатный Полигенный Возраст начала Как правило до 25 лет 40-60 лет, редко у подростков (при ожирении) Родословная Как правило больные в нескольких поколениях Редко больные в нескольких поколениях Пенетрантность 80-95% Вариабельная (по-видимому, 10- 40%) Ожирение Нехарактерно Типично Метаболический синдром Нехарактерен Типичен Сахарный диабет, тип MODY 2 Гетерозиготные инактивирующие мутации в гене GCK (MODY 2) приводят к нарушению чувствительности β- клеток к глюкозе: механизм регуляции гомеостаза глюкозы у этих детей остается на высоком уровне. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует данному уровню гликемии. Клиническая картина умеренная -гипергликемия натощак (5.5-8 ммоль/л), обычно не прогрессирует десятилетия; симптомы заболевания обычно отсутствуют (С), диагноз может быть установлен в любом возрасте, чаще при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания на ОГТТ (перорального глюкозотолерантного теста) - повышение гликемии по сравнению с базальным уровнем обычно не превышает 3.5 ммоль/л. Гликированный гемоглобин - около или слегка выше верхнего предела нормальных значений; отягощенная наследственность – родители известны нарушения углеводного обмена (СД2, НТГ, НГН) или требуется определение уровня глюкозы натощак у родителей без очевидных признаков заболевания, что является важным при рассмотрении диагноза мутации глюкокиназы (Е) осложнения микро- и макрососудистые редки (С) 15 ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С ПОДОЗРЕНИЕМ НА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ тип MODY2 1. Гликемия натощак и гликемический профиль 2. ОГТТ 3. Определение гликированного гемоглобина 4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA) 5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок) 6. Тщательный сбор анамнеза - составление генеалогического древа, при необходимости - обследование родителей на нарушения углеводного обмена 7. Молекулярно-генетические исследование 8. Электрокардиография 9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям) Консультации других специалистов (при наличии показаний) 1. Окулист 2. Невролог 3. Гинеколог 4. Генетик По результатам обследования диагноз сахарный диабет тип MODY2 устанавливается на основании следующих критериев: 1. Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН) 2. Показатель гликированного гемоглобина более или равен 6,0% 3. Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации так и в течение заболевания 4. Наличие родственников 1-й и/или 2-й степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН) 5. Сохранная секреция инсулина и с-пептида более чем, через 3 года от установления диагноза. 6. Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител) 7. Нет ассоциации с системой HLA 8. Окончательный диагноз устанавливается при наличии патогенных мутаций в гене глюкокиназы Лечение: диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (С) 16 достаточные физические нагрузки (Е) при недостаточной компенсации (гликированный гемоглобин более 7,0%) возможно назначении инсулинотерапии < 0.5 ед/кг/сут. У пациентов отмечается низкая чувствительность к инсулину (Е). Ведение пациента в амбулаторно-поликлинических условиях Ведение пациента с подтвержденным диагнозом СД тип MODY 1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в 6 месяцев 2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 6 месяцев 3. Общий анализ крови 1 раз в год 4. Общий анализ мочи 1 раз в год 5. Биохимический анализ крови 1 раз в год 6. Госпитализация 1 раз в год 7. Внеплановая госпитализация при нарастании гликированного гемоглобина более 7,0% и/или стабильном повышении гликемии более 7,5 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л в течении дня и/или появлении симптомов сахарного диабета (полиурия, полидипсия, кетонурия). Сахарный диабет, тип MODY 3 Этиология. Гетерозиготные мутацией в гене HNF-1α приводят к развитию СД тип MODY 3 Клиническая картина • Мягкая бессимптомная манифестация, начальным нарушением является появление постпрандиальной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой (Е) • Диагноз чаще устанавливается в подростковом возрасте, однако, если ребенок рожден матерью с сахарным диабетом, диабет у него может быть диагностирован в значительно более раннем возрасте, гестационный СД (С) • Тощаковая гипергликемия (НГН) и постпрандиальная гликемия (до 12,0-14,0 ммоль/л) • ОГТТ на ранних стадиях - повышение глюкозы через два часа более чем на 6 ммоль/л, даже при нормальном уровне глюкозы натощак (В) • глюкозурия при относительно нормальных уровнях глюкозы в плазме крови, так как у пациентов низкий почечный пороговый уровень (В) 17 • наследственная предрасположенность к сахарному диабету (в наследственности - СД 2 типа, СД 1 типа, установленный на 20, 30 или 40 годах жизни, также заболевание у дедушек или бабушек после 45 лет жизни) (С) • Выраженная чувствительность к препаратам сульфонилмочевины, приводящая к гипогликемии (С) • СД длительно без инсулиновой зависимости, т. е. без кетоацидоза в отсутствии инсулина (Е), хороший гликемический контроль при небольшой дозе инсулина или только на диете • определяемый уровень С-пептида на инсулинотерапии при глюкозе > 8 ммоль/л более чем, через 3 года после установления диагноза (Е) • Постепенное прогрессирующее течение – требуется назначение инсулинотерапии после 45-50 лет и возможно развитие осложнений как и при СД I типа (Е) • Некоторым из этих пациентов в конечном счете потребуется лечения инсулином, поскольку панкреатическая недостаточность прогрессирует. Причины этого прогрессирующего ухудшения функции β-клеток еще не поняты. ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТА С ПОДОЗРЕНИЕМ НА САХАРНЫЙ ДИАБЕТ тип MODY3 1. Гликемия натощак и гликемический профиль 2. ОГТТ 3. Определение гликированного гемоглобина 4. Определение специфических аутоантител (GADa, IA2, ICA,IAA) 5. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ. ЛПВП, ЛПНП, ТГ, общ холестерин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, С-реактивный белок) 6. Тщательный сбор анамнеза - составление генеалогического древа, при необходимости - обследование родителей на нарушения углеводного обмена 7. Молекулярно-генетические исследование 8. Электрокардиография 9. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 10. Ультразвуковое исследование органов малого таза (по показаниям) По результатам обследования диагноз сахарный диабет тип MODY3 устанавливается на основании следующих критериев: 1. Выявление нарушения углеводного обмена (СД, НТГ, НГН) 2. Показатель гликированного гемоглобина более или равен 6,0% 3. Отсутствие кетоацидоза как в период выявления/манифестации так и в течение заболевания 4. Наличие родственников 1-й и/или 2-й степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН) 18 5. Сохранная секреция инсулина и с-пептида более чем, через 3 года от установления диагноза. 6. Отсутствие аутоиммунного процесса (титры аутоантител в пределах референсных значений или небольшое повышение титра одного из видов аутоантител) 7. Нет ассоциации с системой HLA 8. Окончательный диагноз устанавливается при наличии патогенных мутаций в гене HNF1A Консультации других специалистов (при наличии показаний) 1. Окулист 2. Невролог 3. Гинеколог 4. Генетик Ведение пациента в амбулаторно-поликлинических условиях Ведение пациента с подтвержденным диагнозом СД тип MODY3 1. Осмотр врачом – эндокринологом 1 раз в 3 месяца, если пациент получает лекарственную терапию – частота осмотра 1 раз в месяц 2. Определение гликированного гемоглобина 1 раз в 3 месяца 3. Общий анализ крови 1 раз в год 4. Общий анализ мочи 1 раз в год 5. Биохимический анализ крови 1 раз в год 6. Госпитализация 1 раз в год 7. Внеплановая госпитализация при нарастании гликированного гемоглобина более 7,0% и/или стабильном повышении гликемии более 7,5 ммоль/л натощак и более 11,1 ммоль/л в течении дня и/или появлении симптомов сахарного диабета (полиурия, полидипсия, кетонурия |