Ацилирование. Федеральное агентство по образованию
 Скачать 1.37 Mb.
|
|
1.1.1. Связывание воды водоотнимающими средствами Смешивают 1 моль карбоновой кислоты, 5 молей соответствующего абсолютного (безводного) спирта на каждую карбоксильную группу и 0,2 моля концентрированной серной кислоты и кипятят при перемешивании без доступа влаги 5 ч с обратным холодильником. В случае вторичных спиртов реакционную смесь насыщают газообразным НСl и увеличивают продолжительность кипячения до 10 ч. Газообразный хлористый водород обычно пропускают в спиртовой раствор карбоновой кислоты до его насыщения. В некоторых случаях этот способ позволяет проводить этерификацию нестойких соединений в мягких условиях при комнатной температуре, а иногда даже при охлаждении:  1.1.2. Азеотропная этерификация Смешивают 1 моль карбоновой кислоты, 1,75 моля абсолютного спирта на каждую карбоксильную группу кислоты, 0,05 моля концентрированной серной кислоты (или п-толуолсульфокислоты, нафталинсульфокислоты) и 100 мл растворителя – бензола, толуола, хлороформа или тетрахлорметана. Реакционную смесь кипятят при перемешивании с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка (см. рисунок), до прекращения выделения воды. При этерификации оксикислот, ,-непредельных кислот, а также при этерификации вторичными спиртами применение в качестве катализатора концентрированной серной кислоты нежелательно вследствие возможных побочных реакций. Азеотропный метод этерификации с кислотными катализаторами позволяет значительно снизить количество добавляемых минеральных кислот. При этом их часто заменяют алкил- или арилсульфокислотами (например п-толуолсульфокислотой), вследствие чего уменьшаются побочные процессы. Однако третичные спирты не этерифицируются и таким методом.  Аминокислоты образуют сложные эфиры только при взаимодействии со спиртами в присутствии сухого газообразного хлористого водорода. Роль хлористого водорода здесь не ограничивается катализом реакции или сдвигом равновесия за счет связывания воды. В присутствии HCl аминокислоты, находящиеся в форме внутренней соли, превращаются в хлористоводородные соли аминокислот, причем карбоксильная группа из неактивной формы аниона переходит в реакционную форму – СООН:  В результате этерификации в этих условиях эфиры аминокислот образуются в виде солей. В последнее время для проведения реакции этерификации используют дициклогексилкарбодиимид (ДЦК). При взаимодействии эквимолярных количеств карбоновой кислоты, спирта и ДЦК в подходящем растворителе при комнатной температуре образуется сложный эфир с практически количественным выходом 95-99%. ДЦК связывает выделяющуюся воду с образованием N,N'-дициклогексилмочевины, что позволяет достичь высоких степеней конверсии:  Одним из эффективных методов, позволяющих получать сложные эфиры в мягких условиях, является реакция Мицунобу, заключающаяся во взаимодействии карбоновой кислоты и спирта с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (DEAD):   1.2. Ацилирование спиртов и фенолов хлорангидридами кислот Этот метод синтеза сложных эфиров находит широкое применение, так как данная реакция необратима в отличие от реакции этерификации.  Выделяющийся в реакции хлористый водород либо выводят из сферы реакции, либо связывают его основанием (NaOH, N,N-диметиланилином, триэтиламином, пиридином). Применение хлорангидридов в качестве ацилирующих агентов особенно важно в тех случаях, когда проводят ацилирование малореакционноспособных третичных спиртов и фенолов. При получении сложных эфиров из хлорангидридов и третичных спиртов применяют N,N-диметиланилин, который катализирует реакцию и связывает выделяющийся хлористый водород.   Следует особо отметить, что взаимодействие хлорангидридов с третичными спиртами может приводить к соответствующим третичным алкилхлоридам. Например, из трифенилкарбинола и ацетилхлорида получают с выходом 95% трифенилхлорметан. Считают, что на промежуточной стадии реакции образуется ацетат трифенилкарбинола, который затем расщепляется выделяющимся хлористым водородом:  Однако в присутствии амина, связывающего НС1, протекает нормальное ацилирование. Например, выше было показано, что трет-бутилацетат (трет-бутиловый эфир уксусной кислоты) получают с выходом 63-68% при обработке трет-бутилового спирта ацетилхлоридом в присутствии N, N-диметиланилина. Наиболее простым случаем ацилирования является получение эфиров из хлорангидридов ароматических кислот и спиртов или фенолов. В этом случае гидроксипроизводные встряхивают или перемешивают с хлорангидридом ароматической кислоты при комнатной температуре или при умеренном нагревании (30-45°С) в присутствии 10%-ного раствора NaOH (метод Шоттена-Баумана). Самые высокие выходы эфиров получаются тогда, когда хлорангидрид кислоты и образующийся сложный эфир нерастворимы в воде, так что реакция протекает на границе раздела между органическим и водным слоем:  Более реакционноспособные хлорангидриды типа ацетилхлорида бурно реагируют с водным раствором щелочи при комнатной температуре с образованием соли уксусной кислоты, вследствие чего такие хлорангидриды в методе Шоттена-Баумана не используются. Наиболее общим методом ацилирования спиртов и фенолов является использование пиридина в качестве акцептора НСl, при этом реакцию можно проводить в избытке пиридина или в растворителях в бензоле или хлороформе:  При получении сложных эфиров из фенолов вместо хлорангидридов можно применять смесь фенола, карбоновой кислоты и галогенирующего агента (РС15, РОСl3, РС13, SOCl2). Этот способ имеет особенно большое значение, когда хлорангидрид кислоты труднодоступен:  
Ацилирование спиртов и фенолов ангидридами кислот выражается схемой  Эти реакции проводят как в отсутствие катализаторов, так и с применением таких катализаторов, как серная кислота, безводный хлорид цинка, п-толуол-сульфокислота. Механизм реакции такой же, как и при реакциях с хлорангидридами кислот, только при этом происходит отрыв карбоксилат-аниона, а не аниона хлора. Поскольку карбоксилат-анион в растворе менее термодинамически стабилен, чем анион галогена, то реакция ангидрида кислоты со спиртами несколько менее экзотермична, чем реакция соответствующего хлорангидрида:   Циклические ангидриды дикарбоновых кислот раскрываются спиртом с образованием кислых эфиров:  1.4. Реакция переэтерификации (алкоголиз сложных эфиров) При нагревании сложных эфиров со спиртами протекает реакция двойного обмена, именуемая переэтерификацией. На эту реакцию оказывают каталитическое действие как кислоты, так и основания:  Для смещения равновесия в желаемом направлении применяют большой избыток спирта. Бутиловый эфир метакриловой кислоты (бутилметакрилат) может быть получен с выходом 94% при нагревании метилметакрилата с н-бутанолом при непрерывном удалении метанола по мере его образования:  Алкоголиз сложных эфиров карбоновых кислот под влиянием щелочных катализаторов имеет особенно большое препаративное значение для синтеза эфиров термически нестабильных карбоновых кислот с длинной боковой цепью (например эфиров -кетокислот) и эфиров спиртов, неустойчивых в кислых средах, которые нельзя получать обычными методами этерификации. В качестве катализаторов таких реакций применяют алкоголяты натрия, гидроксид натрия и карбонат калия. Алкоголиз эфиров -кетокислот легко осуществляется при 90-100°С без катализатора. Например, таким методом из ацетоуксусного эфира синтезирован октиловый эфир ацетоуксусной кислоты:  Так удается провести обменное замещение первичного спирта другим первичным или вторичным спиртом с более высокой температурой кипения, однако для получения сложных эфиров из третичных спиртов этот способ не пригоден. Эфиры третичных спиртов получают другим способом - взаимной переэтерификацией двух различных эфиров карбоновых кислот, например эфира муравьиной кислоты и какой-либо другой кислоты:  Реакцию проводят в присутствии каталитических количеств трет-бутилата натрия при 100-120°С. При этом медленно отгоняется наиболее низкокипящий компонент равновесной смеси, в данном случае – метиловый эфир муравьиной кислоты (метилформиат, т. кип. 34°С). 2. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (N-ацилирование) Взаимодействие карбоновых кислот с аминами также приводит к образованию амидов с умеренным выходом (50-80%). Реакцию проводят при продолжительном нагревании эквимолярных количеств кислоты и амина. При этом происходит выделение воды из первоначально образующейся соли амина. Анилин ацетилируется уксусной кислотой при температуре 120-1400С с образованием ацетанилида с выходом до 80%: 
и ангидридами карбоновых кислот Ацилирование аммиака, первичных или вторичных аминов хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот приводит соответственно к первичным, вторичным и третичным амидам карбоновых кислот:    При получении амидов кислот из хлорангидридов и газообразного аммиака реакцию обычно проводят в растворителе (бензол, петролейный эфир, хлороформ, эфир). В данном случае газообразный аммиак можно вводить в раствор хлорангидрида кислоты или прибавлять хлорангидрид кислоты к раствору аммиака в растворителе при температуре -10-00С. Например, при прибавлении хлорангидрида масляной кислоты к бензольному раствору аммиака был получен бутирамид с выходом 78-80 %:  Для ацилирования аммиака удобнее всего нагревать хлорангидрид кислоты с карбонатом аммония или проводить взаимодействие хлорангидрида кислоты с ацетатом аммония в ацетоне при комнатной температуре:  Ацилирование первичных и вторичных аминов хлорангидридами кислот можно проводить аналогично ацилированию аммиака, при этом одна молекула амина расходуется на связывание выделяющегося хлористого водорода. В этом случае в зависимости от растворимости аминов реакцию можно вести как в водной, так и в безводной среде – в диэтиловом эфире, бензоле, хлороформе. Например, при получении N-метиламидов низших алифатических кислот соответствующие хлорангидриды прибавляют по каплям к избытку водного раствора метиламина при -10-00С:  В то же время при получении N,N-диэтиламидов ароматических кислот к раствору диэтиламина в эфире при охлаждении прибавляют соответствующий хлорангидрид:  При ацилировании труднодоступных аминов выделяющийся хлористый водород связывают не самим амином, а более дешёвым основанием. Например, при проведении синтеза в органическом растворителе для этой цели применяют безводные карбонаты щелочных металлов. Так, при взаимодействии 2-аминобутанола-1 с бензоилхлоридом и карбонатом натрия в бензоле с выходом 90% получают 2-бензоиламинобутанол-1:  Иногда ацилирование алифатических и ароматических аминов проводят в отсутствие агентов, связывающих выделяющийся НС1, при длительном (10-20 ч) кипячении гидрохлоридов аминов с хлорангидридами кислот в инертном растворителе до прекращения выделения хлористого водорода:  Таким же способом можно ацилировать аминокислоты, представляющие собой внутренние соли:  Для ацилирования аминов трудногидролизуемыми хлорангидридами ароматических кислот обычно используют метод Шоттена-Баумана - реакцию амина с хлорангидридом карбоновой кислоты в присутствии водной щелочи при комнатной температуре. Ацилирование аминов алифатическими или другими реакционноспособными хлорангидридами данным методом проводят при охлаждении (0-10°С). Например, при взаимодействии хлорангидрида изомасляной кислоты с гидрохлоридом метиламина и гидроксидом натрия (молярное соотношение 1 : 1 : 2) в воде при 10°С с выходом 75% синтезируют N-метиламид изомасляной кислоты (N-метилизобутирамид):  Для связывания образующегося по реакции Шоттена-Баумана галогеноводорода вместо гидроксида натрия или калия применяют также гидроксиды магния, кальция или бария, бикарбонат натрия или ацетат натрия. Во многих случаях хорошие результаты получают при использовании безводного пиридина, который одновременно служит растворителем. Например, при ацилировании метилового эфира п-аминобензойной кислоты хлорангидридом п-нитробензойной кислоты в пиридине выходом 98 % получен метиловый эфир 4-(4-нитробензоиламино)бензойной кислоты:  Иногда вместо пиридина используют третичные амины, например триэтиламин или N,N-диметиланилин. При получении амидов кислот из аммиака и аминов в качестве ацилирующих агентов могут использоваться и ангидриды кислот; при этом из ациклических ангидридов образуются амиды, тогда как циклические ангидриды дают, как правило, имиды кислот:   В отличие от условий ацилирования хлорангидридами кислот выделяющуюся при реакции карбоновую кислоту обычно не обязательно связывать избытком амина или другим основанием. В большинстве случаев реакцию ацилирования аминов целесообразно проводить в растворителях. Таким растворителем при ацетилировании может служить избыток уксусного ангидрида или ледяная уксусная кислота. Во всех случаях можно применять инертные растворители - диэтиловый эфир, бензол, толуол. Поскольку гидролиз ангидридов карбоновых кислот на холоду протекает медленно, то во многих случаях реакцию можно проводить и в водной среде. Например, при ацетилировании глицина (аминоуксусной кислоты) уксусным ангидридом в воде с выходом 92% получают N-ацетилглицин:  Циклические ангидриды дикарбоновых кислот легко реагируют с аммиаком, первичными и вторичными аминами с раскрытием цикла, образуя моноамиды дикарбоновых кислот. При нагревании этих моноамидов при более высокой температуре или в присутствии водоотнимающих средств они снова претерпевают циклизацию, т. е. переходят в циклические имиды кислот. При проведении реакции с самого начала в достаточно жестких условиях сразу получают циклические имиды:  2.2. Аммонолиз сложных эфиров Действие аммиака, первичных или вторичных аминов на сложные эфиры карбоновых кислот приводит, обычно в довольно мягких условиях, к образованию амидов карбоновых кислот. В реакции аммонолиза сложных эфиров наблюдаются следующие основные закономерности:
Для получения незамещенных амидов часто бывает достаточно перемешивания сложных эфиров с концентрированным водным раствором аммиака:  Вместо водного раствора аммиака часто используют раствор аммиака в метаноле или этаноле:  Диэтиловые эфиры алкилмалоновых кислот легко реагируют с аммиаком в метаноле в присутствии каталитических количеств метилата натрия; в то же время диэтиловые эфиры диалкилмалоновых кислот в эту реакцию не вступают:  Взаимодействие эфиров с первичными и вторичными аминами, если оба компонента жидкие, можно проводить без растворителей:  Если термическая стабильность и летучесть компонентов позволяют проводить реакцию при повышенных температурах, то продолжительность реакции значительно сокращается:  Важное значение аммонолиз сложных эфиров имеет в синтезе -кетокислот, так как сами кислоты и их хлорангидриды неустойчивы. Например, при кипячении (145-1500С) этилового эфира бензоилуксусной кислоты с анилином в ксилоле с выходом 84 % получают бензоилацетанилид (N-фениламид бензоилуксусной кислоты):  Скорость реакции взаимодействия сложных эфиров с аминами во многих случаях повышается при применении в качестве ацилирующих агентов таких сложных эфиров, спиртовые остатки которых легко поддаются замещению. Такими наиболее легко уходящими группами в сложных эфирах являются цианометильная (NCCH2), п-нитрофенильная (4-O2NC6H4) и изопропенильная [СН2=С(СН3)-]. Например, изопропенилацетат бурно реагирует с аминами уже при комнатной температуре, при этом из реакционной смеси отгоняется образующийся ацетон:  Из многочисленных реакций сложных эфиров карбоновых кислот с амидами наибольшее значение имеют реакции циклизации, протекающие при взаимодействии диэфиров дикарбоновых кислот с мочевиной в присутствии эквивалентных количеств алкоголята щелочного металла:   Гораздо легче, чем амины, с эфирами карбоновых кислот реагирует гидразин (реакция гидразинолиза). Простейшие эфиры алифатических кислот чаще всего превращаются в гидразиды кислот (N-ацилгидразины) уже при комнатной температуре в результате экзотермической реакции, однако лучше проводить реакцию при непродолжительном нагревании на водяной бане:  Так же, как при аммонолизе, эфиры карбоновых кислот с разветвлением в -положении реагируют с гидразингидратом медленнее, чем неразветвленные сложные эфиры. Продолжительность реакций сокращается при использовании в качестве растворителей спиртов с более высокой температурой кипения (например, бутанола-l, т. кип. 1180С) или при взаимодействии с безводным гидразином. |