Семиотика. СЕМИОТИКА_НАСЛЕДСТВЕННЫХ_БОЛЕЗНЕЙ. Фгбоу во мгмсу им. А. И. Евдокимова Семиотика наследственной патологии и принципы клинической диагностики кафедра медицинской генетики
 Скачать 499.25 Kb.
|
ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Семиотика наследственной патологии и принципы клинической диагностики кафедра медицинской генетикиОсобенности семиотики наследственных болезнейПрактически при любых генетических нарушениях можно выделить общие клинические признаки:1. Отягощенный семейный анамнез2. Специфические симптомы3. Генетическая гетерогенность4. Клинический полиморфизм5.Хронический прогредиентный характер течения6.Плейотропное действие гена (множественное действие гена)Антропометрия – совокупность методов и приемов измерения человеческого тела, включающих цифровую оценку роста, веса, окружности груди, живота, головы, длины конечностей, расстояния между зрачками, длины носа и т.д.Морфогенетические варианты развития и их значение в диагностике наследственной патологииНаследственная патология часто проявляется особенностями фенотипа пациента, наличие которых важно учитывать.Малые аномалии развития (МАР) -стойкий морфологический вариант изменения строения органа, при котором не страдает его функция.К наиболее часто встречающимся МАР относятся - гипер-/гипотелоризм, монголоидный/антимонголоидый разрез глаз, эпикант, синофриз, клиновидный рост волос на лбу, деформация ушных раковин, низко расположенные уши, клинодактилия V пальца, поперечная складка ладони, гипертрихоз, диастема и др.При наличии 3-5 и более малых аномалий развития часто выявляется синдромальная патология.МАР рассматривают как маркеры наследственных и тератогенных синдромов.Например, диастема (частота в популяции 15%) и гиподонтия (очень редко встречающийся признак) несут разную диагностическую нагрузку.Устойчивое сочетание симптомов, включая микропризнаки, является критерием выделения синдромов. Они обнаруживаются в различных органах, формирующихся из разных зародышевых листков, и выявляются уже в периоде новорожденности.Любой микропризнак может варьировать по степени выраженности даже в рамках одной семьи.По клиническому проявлению микропризнаки не носят статичный характер – с ростом и развитием ребёнка некоторые из них могут изменяться.стойкие морфологические изменения органа, выходящие за пределы вариаций нормального строения и нарушающие функцию органа.ВПР рассматриваются как ошибки морфогенеза вследствие влияния экзогенных или эндогенных факторов.Современная классификация ВПР основана на механизмах их формирования в онтогенезе.Классификация ВПРврожденные пороки развития делят на несколько групп в зависимости от:1. уровня нарушений морфогенеза2. природы нарушений морфогенеза3. последовательности возникновения4. распространенности в организме5. степени тяжести6. частоты встречаемости1) клеточные2) тканевые3) органныеНарушения морфогенеза1. Порок развития (malformation)Стойкий структурный дефект органа, части органа или участка тела появившийся в процессе развития под действием внутренних, в том числе наследственных, причин. Зачаток органа изначально аномален. Всегда нарушается функция пораженного органаНапример: дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП)Морфологический дефект органа, части органа или участка тела в результате воздействия внешнего повреждающего фактора на изначально нормальный процесс развитияНапример: внутриутробные ампутации различных отделов конечностей, атрезия тонкой кишки, гастрошизис, порэнцефалияНарушение формы, размера или положения части тела, обусловленные механическими воздействиями на нормально развитые органы или части тела плода. Деформации развиваются после завершения органогенеза, в поздние сроки беременностиНапример: косолапость и врожденный вывих бедра.Морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически (или онтогенетически) детерминированного нарушения дифференцировки клеток либо тканей3. Последовательность возникновения1. Первичные пороки – непосредственно связаны с мутацией или воздействием тератогенных факторов (гидроцефалия вследствие спинномозговой грыжи)2. Вторичные пороки - являются следствием первичных или обусловлены альтеративно-пролиферативными процессами в нормально развивающихся органах (гидроцефалия при токсоплазмозе)Первичные ВПР делят на:1)наследственные2) средовые3) многофакторные4) пороки неустановленной этиологии4. Распространенность1. Изолированные пороки – первичные, выявляются в одном органе (микроцефалия, полидактилия)2. Системные пороки – несколько первичных пороков в одной системе органов (ДМЖП и атрезия аорты)3. Множественные пороки – группа первичных пороков и дисплазий в двух и более системах органов (гидроцефалия, расщелина губы и неба, полидактилия)
5. Частота встречаемости1. Частые ВПР – 1 случай на 1 000 рождений2. Умеренно частые - 0,1- 0,09 на 1 000 рождений3. Редкие ВПР – 0,01 – 0,099 на 1 000 рождений6. По степени тяжести и прогнозу жизнеспособности1. Летальные2. Средней степени тяжестиГеном –Геном –это наследственный аппарат клетки, содержащий весь объем информации, необходимый для развития организма, его существования в определенных условиях среды, эволюции и передачи всех наследственных свойств в ряду поколений.Наука, изучающая молекулярную структуру и функции геномов живых организмов, получила название геномика.В 1990 г. Национальный институт здоровья США объявил о начале программы «геном человека». Основные выводы1. Человеческий геном состоит из 23 пар хромосом (46 суммарно), где каждая хромосома содержит сотни генов разделённых межгенным пространством.2. Межгенное пространство содержит регуляторные участки и не кодирующую ДНК.4. Разные хромосомы отличаются друг от друга по числу и свойствам генов: в 1-й, самой большой, хромосоме содержится 263 млн. п.н., составляющих 2237 генов, а в 21 хромосоме – 20 млн. п.н. и 82 гена.5. Генов, ассоциируемых с различными болезнями больше всего в Х-хромосоме – 208, в 1 хромосоме – 157, в 11 – 135. Меньше всего таких генов в Y-хромосоме – всего 3.Наиболее часто встречающимися митохондриальными заболеваниями являются -синдром MELAS, синдром Кернса–Сейра, синдром MERRF, синдром Пирсона, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Барта и др.8. В кодировании белков принимает участие не более 1,5% хромосомной ДНК человека9. Анализ генома позволил выявить около 20,5 тысяч генов.11. Гены объединены в семейства по их схожести. В геноме человека присутствуют около 1,5 тысяч таких семейств. «Родственные гены» чаще всего выполняют сходную функцию.Например, геном человека имеет примерно 1 000 генов – рецепторов обоняния.13. Около 20% генов функционируют во всех типах клеток человека. Остальные гены работают только в определенных тканях и органах.14. Картирование хромосом позволило выявить локализацию участков, отвечающих за определенные наследственные болезни.МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА
Гальтон Френсис (1822-1911), английский психолог и антрополог. Один из создателей биометрии, метода тестов в психологических исследованиях. В книге "Наследственность таланта, ее законы и последствия" (1869); сформулировал основные принципы евгеники. Клинико-генеалогический метод применяется при:1)проведении медико-генетического консультирования для установления наследственного характера патологии2)изучении гетерогенности наследственных болезней и их клинического полиморфизма3) выявлении в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена4) определении типа наследования и пенетрантности гена7)расшифровке механизмов взаимодействия генов8) уточнении природы заболевания9) расчете риска для потомства и оценке прогноза заболевания10) выборе методов дородовой диагностикиКлинико-генеалогический метод складывается из трех этапов:- клиническое обследование (сбор анамнеза жизни и заболевания, объективное обследование)- составление родословной- генеалогический анализ (анализ родословной)1. Клиническое обследование Необходимы следующие сведения о пробанде (Ф.И.О., пол, дата и место рождения, национальность, профессиональные вредности, наличие кровнородственных браков в семье). Важны свединия о вскармливании на первом году жизни, темпах физического и психо-моторного развития ребенка.Аналогично собирают сведения о сибсах пробанда, а также данные о родственниках первой и второй степени родства.Осмотр Необходимо детальное описание не только врожденных пороков развития, но и МАР. Следует проводить обследование членов семьи с целью выявления у них признаков заболевания, при этом бывает важно получение результатов дополнительных методов клинического обследования (рентгенологические, ЭКГ, ЭХО-КГ, ЭЭГ и др.) 2. Составление родословной. При составлении родословной используют унифицированные символытребует хорошего знания критериев типов наследования патологии. В большинстве случаев наследование моногенных болезней соответствует законам Менделя1 - является ли мутантный аллель доминантным или рецессивным2 - где расположен мутантный ген - в одной из аутосом или в половых хромосомах (преимущественно в Х-хромосоме).В соответствии с этим моногенные болезни делят на доминантные и рецессивные, которые могут быть как аутосомными, так и сцепленными с поломАутосомно-доминантный тип наследования1. Болезнь встречается в каждом поколении2. Равное соотношение больных мужского и женского пола (1:1)3. Болеют родители-дети (вертикальный характер распределения признака)4. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%5. Возможны случаи, когда болезнь носит стертый характер (неполная пенетрантность гена)6. Исключение - рождение больного ребенка у здоровых родителей вследствие новой доминантной мутацииАутосомно-рецессивный тип наследования1. Риск для потомства клинически здоровых родителей (оба гетерозиготные носители мутантного гена) - 25%2. Болеют сибсы, т.е. братья и сестры (горизонтальный характер распределения признака)3. Оба пола поражаются одинаково часто.4. Кровное родство супругов увеличивает риск для потомства в связи с повышением вероятности гетерозиготного носительства одинаковых мутантных генов5. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.Особенности болезней, сцепленных с полом У женщин две Х-хромосомы, а у мужчин - одна. Женщина получает по одной Х-хромосомы от отца и от матери, мужчина - только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной частотой у мужского и женского полаТИП НАСЛЕДОВАНИЯ1. Заболевание встречается в каждом поколении (вертикальный характер распределения патологии)2. Если болен один из родителей, возможно рождение больного ребенка3. Если больна мать, вероятность рождения больного ребенка – 50%, независимо от пола4. Если болен отец, то все его дочери будут больны, а все сыновья здоровы5. У здоровых родителей все дети здоровы (исключение - новые доминантные мутации в Х - хромосоме)6. Болеют как мужчины, так и женщины, но женщин в 2 раза большеХ-СЦЕПЛЕННЫЙ РЕЦЕССИВНЫЙ ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ1. Болеют преимущественно мужчины, родственники пробанда по материнской линии2. Родители пробанда здоровы, но мать - носительница патологического гена3. Все дочери больного мужчины являются носительницами4. Сын никогда не наследует патологию отца5. В браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей и 50% сыновей больныЯрким примером Х-сцепленного рецессивного типа наследования является наследование гемофилии в царских домах Европы.Голандрический тип наследования (Y-сцепленный)1. Болеют только мужчины 2. Все сыновья больного отца больны (100%)Митохондриальное наследование 1. Болезнь передается только от матери 2. Болеют и мальчики и девочки 3. Все дети больной матери больны 4. Все дети больного отца здоровы 5. Вертикальное распределение патологического признака |