Физическая и физикохимическая несовместимость лекарственных средств понятие несовместимости лекарственных средств
 Скачать 126.5 Kb.
|
|
ФИЗИЧЕСКАЯ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОНЯТИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Для лечения различных заболеваний врачи часто применяют комбинированную терапию. Однако не все вещества можно сочетать друг с другом. При совместном назначении может наблюдаться взаимодействие лекарственных средств. Результатом этого взаимодействия может быть усиление, ослабление или полная потеря терапевтического эффекта, изменение характера действия, усиление побочного эффекта. Сочетание лекарственных веществ, которое приводит к ослаблению или потере терапевтического эффекта, либо невозможности точного дозирования лекарственной формы, называется несовместимым. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов. КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ Все виды несовместимостей лекарственных веществ можно разделить на две большие группы:
Несовместимости первой группы по характеру процессов, их вызывающих, делят на две группы:
Под физическими и физико-химическими подразумеваются фармацевтические несовместимости, обусловленные физико-химическими свойствами компонентов лекарственной композиции или влиянием физических факторов. Несовместимости могут быть вызваны летучестью ингредиентов лекарственной смеси, несмешиваемостью ингредиентов, нерастворимостью веществ в прописанных растворителях, образованием эвтектических смесей или отсыреванием порошков, коагуляцией коллоидных частиц, адсорбцией. Химические несовместимости обусловлены химическим взаимодействием компонентов лекарственной смеси (реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные процессы, гидролиз). Химические превращения компонентов чаще всего сопровождаются доступными наблюдению изменениями внешнего вида: появлением или изменением окраски, помутнением или выпадением осадка, выделением газа, воспламенением или даже взрывом. Значительно труднее установить несовместимость лекарственных веществ, когда они не сопровождаются изменением внешнего вида лекарства. Лекарства, в которых имеются несовместимые сочетания лекарственных веществ, нельзя отпускать больному. Фармацевт должен использовать все вспомогательные средства, знание свойств лекарственных веществ и технологии их приготовления для преодоления несовместимости ингредиентов лекарственной прописи. Задача провизора или фармацевта — отпускать из аптеки только полноценные лекарства и оказывать необходимую консультацию врачу. ОСНОВНЫЕ СПОСОБЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ Существует пять способов преодоления несовместимостей: 1. Использование особых технологических приемов без изме- нения состава лекарственного средства. Сводится к определенной последовательности растворения (смешения) ингредиентов сложного лекарственной формы. Раздельное растворение лекарственных веществ в части растворителя, раздельное смешение лекарственных веществ с частью основы или другими компонентами лекарственного средства и последующее объединение частей применяются для преодоления несовместимостей в различных лекарственных формах. 2. Введение в лекарственную форму вспомогательных веществ или изменение их состава. Наибольшее количество несовместимостей преодолевают применением различных растворителей, стабилизаторов суспензий и эмульсий, солюбилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих значение рН, адсорбентов влаги, загущающих веществ, мазевых основ и т.д. 3. Замена лекарственных веществ. С целью изменения химических свойств, значения рН, растворимости. Так, калия бромид заменяют натрия бромидом, кодеин - кодеина фосфатом (1,0-1,ЗЗг), кодеина фосфат - кодеином (1,0-0,75г), кофеин-бензоат натрия - кофеином (1,0-0,4г), натрия тетраборат - кислотой борной (1,0-0,65 г), темисал - теобромином (1,0-0,45г), жидкий фенол - кристаллическим, эуфиллин-теофиллином (1,0-0,8г). 4. Замена одной лекарственной формы другой.  При условии их терапевтической эквивалентности является весьма эффективным способом. Например, вместо микстур готовят порошки и капли, порошки и капли заменяют микстурами и т.д.5. Выделение одного из компонентов лекарственного препарата. Применяется довольно часто для преодоления несовместимостей в жидких лекарственных формах и порошках. Необходимо помнить, что ядовитые, наркотические и сильнодействующие вещества запрещается отпускать не в составе изготовляемого лекарственного средства. Универсального способа преодоления несовместимости в лекарственных формах не существует. Выбор способа преодоления несовместимости определяется физико-химической причиной несовместимости, видом лекарственной формы, наличием вспомогательных веществ и другими факторами. Непременным условием преодоления несовместимостей является сохранение терапевтического эффекта лекарственного средства. Если для преодоления несовместимости достаточно изменить технологию приготовления лекарственной формы или ввести в его состав небольшое количество вспомогательного вещества, фармацевт может не согласовывать этот вопрос с врачом. Если для преодоления несовместимости необходимо изменить состав или количество действующих веществ, разделить одну лекарственную форму на две, заменить растворитель или увеличить его объем, заменить одну лекарственную форму на другую, вопрос необходимо согласовать с врачом. Часто в рецептах встречаются такие несовместимости, которые невозможно преодолеть ни одним из указанных способов. В этом случае лекарство не готовится, рецепт погашается штампом «Рецепт недействителен» и регистрируется в специальном журнале. Обо всех случаях несовместимостей аптека информирует врача. ФИЗИЧЕСКАЯ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ Причиной физико-химической несовместимости могут быть: 1) нерастворимость лекарственных веществ и условия, ухудшающие растворимость; 2) несмешиваемость ингредиентов;
Нерастворимость лекарственных веществ наблюдается, когда в прописи превышен предел растворимости или неправильно подобран растворитель. Rp: Sol. Natrii hydrocarbonatis 10% - 100 ml D.S. Для полоскания горла. Натрия гидрокарбонат растворим в воде 1:120 и в данном количестве воды не растворится. По согласованию с врачом можно уменьшить его концентрацию. Rp: Tincturae Valerianae 10,0 Cordiamini 5,0 Camphorae 1,0 M.D.S. По 10 капель З раза в день. Кордиамин - водный раствор. Камфора не растворится в смеси прописанных жидких ингредиентов. Лекарственная форма отпуску не подлежит. Несмешиваемость ингредиентов. Некоторые вещества нельзя сочетать в одной прописи, так как при смешивании они не образуют гомогенных систем. Например, нефть нафталанская и деготь не смешиваются с водой и спиртом. Много таких сочетаний дает масло касторовое, которое содержит от 80 до 85 % глицеридов рициноловой кислоты. Масло не смешивается с углеводородами: вазелином, парафином. Необходимо помнить, как касторовое масло смешивается со спиртом . Смешиваемость масла касторового со спиртом этиловым
Rp.: Acidi salicylici Resorcini aa 1,0 Ol. Ricini 10,0 Sp. aethylici 70% ad 100,0 M.D.S. Протирать кожу лица. Касторовое масло растворяется только в крепких растворах спирта. В данной лекарственной форме наблюдается расслаивание. Коагуляция коллоидных систем и высаливание растворов вы-сокомолекулярных соединений, расслоение эмульсий Если к водному раствору ВМС добавить большое количество нейтральных электролитов, произойдет высаливание: ВМС выпадает в осадок. Это связано с тем, что ионы добавляемых нейтральных солей отнимают воду у молекул указанных соединений. Rp.: Sol. Calcii chloridi 5%-180 ml Sol. Polygonii hydropiperis fluidi 20 ml M.D.S. По 1 столовой ложке З раза в день. При разбавлении водой появляется муть (смена растворителя), а под влиянием электролита кальция хлорида образуется хлопьевидный смолистого вида осадок высокомолекулярных веществ экстракта горца, прилипающий к стенкам склянки. Ихтиол, колларгол, протаргол образуют коллоидные растворы, которые легко коагулируют при добавлении электролитов, водоотнимающих растворителей, смешивании коллоидных растворов, частицы которых несут противоположные заряды. Rp.:Sol. Protargoli 2%-100 ml Zinci sulfatis 0,5 M.D.S.Для спринцеваний. Цинка сульфат в растворе протаргола приводит к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с частиц протаргола. Наблюдается выпадение осадка. Rp.:Emulsi ol. Ricini 200ml Natrii sulfatis 20,0 M.D.S.По 1 столовой ложке З раза в день. Под влиянием электролита натрия сульфата эмульсия теряет устойчивость и расслаивается при хранении. Отсыревание и расплавление сложных порошков В аптеке при приготовлении порошков часто приходится встречаться со случаями отсыревания смеси твердых веществ и потерей сыпучести. Причинами отсыревания могут быть: 1) увеличение гигроскопичности смеси. Например, чистый натрия хлорид не отсыревает, но с примесью незначительных количеств хлоридов кальция или магния становится гигроскопичным;
Сведения об образовании отсыревающих и расплавляющихся смесях лекарственных веществ приводятся в таблицах фармацевтических несовместимостей. Rp.: Ас. ascorbinici 0,2 Euphyllini 0,15 Rutini Dibazoli aa 0,02 Phenobarbitali 0,025 M. ut f. pulv. D. t. d. N 12 S. По 1 порошку З раза вдень. Сразу после изготовления порошки отсыревают, образуя липкую массу. Если, с согласия врача, заменить эуфиллин на эквивалентное количество теофиллина (0,12 г), порошки не отсыревают в течение 10 дней, даже при относительной влажности воздуха 75-80%. Rp.: Ас. ascorbinici 0,1 Vitamini P 0,075 Sacchari 0,15 М. ut f. pulv. D. t. d N12 S. По 1 порошку З раза в день. Порошки не изменяют своих свойств на протяжении 5 суток при хранении в помещении с относительной влажностью воздуха 40-45%; при большей влажности — отсыревают и темнеют. При отпуске порошков следует предупредить больного о необходимости хранения порошков в сухом месте. Адсорбционные явления в лекарствах Адсорбционными свойствами обладают уголь активированный, глина белая. Rp.: Carbonis activatis 0,5 Papa verini hydrochloridi 0,2 M.f. pulv. D. t. d.N 12. S. Пo 1 порошку З раза в день Уголь активированный адсорбирует папаверина гидрохлорид. При возможности связаться с врачом можно порекомендовать ему отпустить отдельно уголь и папаверина гидрохлорид. Больному необходимо принимать порошки с промежутком в 2 часа. ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Причиной химических несовместимостей в лекарственных формах являются химические процессы, происходящие при приготовлении, стерилизации, хранении лекарственных средств. Чаще всего - это реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные. ОБРАЗОВАНИЕ ОСАДКОВ Этот вид несовместимостей специфичен для жидких лекарственных форм. Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции химического взаимодействия с образованием осадка, по структуре относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов. В щелочной среде соли слабых оснований и сильных кислот разлагаются с образованием слабого основания, которое мало растворимо в воде и выпадает в осадок. Это касается и оснований алкалоидов, которые трудно растворимы в воде, поэтому выпадают в осадок. Исключение составляют кодеин, термопсин, пилокарпин и другие алкалоиды, основания которых растворимы. Rp: Papaverini hydrohloridi 0,5 Natrii tetraboratis 4,0 Aquae purificatae 200 ml M.D.S. Пo 1 столовой ложке З раза в день. Натрия тетраборат обуславливает щелочную среду раствора. В результате выпадает в осадок основание папаверина. Rp.: Natrii bromidi 6,0 Barbitali-natrii 1,0 Papaverini hydrochloridi 0,5 Aquae purificatae 200 ml M.D.S. По 1 столовой ложке З раза в день. В щелочной среде, создаваемой барбиталом-натрия, осаждается папаверин-основание. Лекарственная форма с осадком сильнодействующего вещества отпуску не подлежит. Осадки азотистых оснований - новокаина, дикаина, совкаина, промедола. Несовместимы со щелочами. Rp.: Sol. Natrii bromidi 5,0-200 ml Natrii hydrocarbonatis 5,0 Dibazoli 0,6 Coffeini-natrii benzoatis 1,0 T-гае Leonuri 15 ml M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза вдень. В щелочной среде, создаваемой натрия гидрокарбонатом, выпадает в осадок основание дибазола. Алкалоиды выпадают в осадок под воздействием галогенов, дубильных веществ, солей тяжелых металлов. Осадки сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды выпадают в осадок под воздействием тяжелых металлов, дубильных веществ, кислот, щелочей. Rp: Codeini phosphatis 0,25 Т-rае Convallariae T-rae Crataegi aa 10 ml M. D. S По 2 капли 3 раза в день. Под действием дубильных веществ настойки боярышника в осадок выпадают сердечные гликозиды настойки ландыша. Кроме того, дубильные вещества образуют нерастворимые соединения с алкалоидом кодеина фосфатом. Сердечные гликозиды чувствительны также к действию ферментов, тяжелых металлов. Осадки барбитуровой и других слабых кислот Наблюдаются из солей под воздействием сильных кислот: Rp: Sol. Glucosi 40% - 200 ml Natrii bromidi 4,0 A cidi ascorbinici 5,0 Coffeini natrii-benzoatis 1,5 M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза вдень. Через некоторое время в растворе образуется осадок бензойной кислоты, вытесняемой из к.офеина-бензоата натрия аскорбиновой кислотой. Осадки образуют соединения тяжелых металлов с сердечными гликозидами, дубильными веществами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. ИЗМЕНЕНИЕ ОКРАСКИ Изменение окраски лекарственных форм может быть вызвано разными причинами. В большинстве случаев изменение окраски является признаком глубоких химических превращений лекарственных веществ, сопровождающихся утратой терапевтического действия. Довольно часто оно связано с окислением органических соединений и образованием хиноидных структур. Rp: Resorcini Natrii hydrocarbonatis aa 3,0 Ext. Belladonnae 0,15 Aquae purificatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Резорцин в щелочной среде, создаваемой гидрокарбонатом натрия, окисляется кислородом воздуха. Приготовленная лекарственная форма быстро краснеет. Лекарство отпуску не подлежит, так как продукт окисления оказывает рвотное действие. Резорцин окисляется в щелочной среде: Rp: Sol Sulfacyli Natrii 10% - 10 ml Sol Adrenalini hydrocloridi 1:1000 -2ml M.D.S. Глазные капли Сразу после изготовления глазные капли буреют. Лекарство отпуску не подлежит. Rp: Antipyrini 4,0 Sol Natrii nitritis 1%- 200 ml M.D.S. По 1 столовой ложке3 раза вдень. Микстура окрашивается в изумрудно-зеленый цвет - образуется нитрозоантипирин. ИЗМЕНЕНИЕ ЗАПАХА И ВЫДЕЛЕНИЕ ГАЗОВ Наблюдается как результат образования новых веществ. Rp:Natrii nitritis 1,0 Papaverini hydrochloridi 0,5 Aquae purificatae 200 ml M.D.S. no 1 стол ложке З раза в день. Папаверина гидрохлорид - соль, образованная слабым основанием и сильной кислотой. рН среды - кислая. В кислой среде нитрит натрия разлагается с выделением оксидов азота, микстура окрашивается в желтый цвет, основание папаверина выпадает в осадок. Изменение запаха как результат химической несовместимости вызывается образованием новых веществ. Ощутить запах можно при действии сильных кислот на карбонаты, нитриты, сульфиды, тиосульфаты - т.е. на соли тех слабых кислот, которые в водных растворах легко разлагаются с выделением газообразных продуктов. Соли аммония и уротропин разлагаются гидроксидами калия и натрия с выделением аммиака: Rp: Infusi Rhizomatis cum radicibus Valerianae 15,0 - 200 ml Ammonii bromidi aa 4,0 Barbitali-natrii 2,0 M.D.S. По I столовой ложке З раза в день. Барбитал - натрия создает щелочную среду, в которой разлагается аммония бромид с выделением аммиака. Изменение запаха может иметь место как с минеральными, так и с сильными органическими кислотами (никотиновой, аскорбиновой). Rp: Acidi nicotinici Natrii nitritis aa 0,5 Aquae purificatae 200,0 M.D.S. По I столовой ложке З раза в день. Никотиновая кислота разлагает нитрит натрия с выделением оксидов азота, которые и ощущаются по запаху. Rp.: Natrii bromidi Kalii bromidi aa 3,0 Ammonii bromidi 2,0 Diuretini 4,0 Codeini phosphatis 0,15 Aquae purificatae 200 ml M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза в день. Образующийся при гидролизе диуретина гидроксид натрия вызывает разложение бромида с выделением аммиака. Одновременно осаждается теобромин. Выделение газа, указывающее на химическое взаимодействие компонентов лекарства, опасно еще и тем, что может вызывать разрыв плотно закрытой склянки. ИЗМЕНЕНИЕ КОНСИСТЕНЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ Rp.: Zinci oxydi 10,0 Tannini 6,0 Glycerini 4,0 Aquae purificatae 100,0 M.D.S. Смазывать пораженные участки. При добавлении к растертой смеси трех первых компонентов небольшими порциями воды образуются комки в результате взаимодействия оксида цинка с глицерином. ИЗМЕНЕНИЯ БЕЗ ВНЕШНИХ ПРОЯВЛЕНИЙ Встречаются часто в растворах антибиотиков, прежде всего - пенициллина. Rp: Benzylpenicillini kalii 300000 ED Sol. Adrenalinihydrocloridi 0,1%-0,5ml Aquae purificatae 10 ml M.D.S. Капли в нос. Адреналина гидрохлорид разрушает пенициллин, хотя внешних признаков нет. Лекарство отпускать нельзя. Без внешних признаков происходит разложение и инактивация сердечных гликозидов: Rp: Inf. Herbae Adonidis vemalis 6,0-200ml Natrii hydrocarbonatis aa 3,0 Liq. Ammonii anisati aa 4,0 M.D.S. По 1 столовой ложке 3 раза вдень. В щелочной среде происходит гидролиз сердечных гликозидов горицвета весеннего. Активность агликонов в 10-15 раз ниже активности гликозидов. ВЛИЯНИЕ ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ НА СОВМЕСТИМОСТЬ КОМПОНЕНТОВ Несовместимость лекарственных препаратов может быть вызвана следующими факторами: - влиянием света; - влиянием высоких и низких температур;
Свет, особенно ультрафиолетовые лучи, в некоторых случаях каталитически ускоряют процессы взаимодействия между ингредиентами лекарственной формы. Действие света приходится учитывать как при изготовлении, так и при хранении лекарственных средств. Rp.: Aminazini 0,25 Natrii chloridi 1,44 Aquae purificatae 240 ml M.D.S. По I столовой ложке З раза вдень. Прописанный раствор на свету и под влиянием кислорода воздуха краснеет. Стабилизировать его можно с помощью антиоксидантов, однако врачом они не прописаны и поэтому лекарственная форма отпуску не подлежит. Для защиты светочувствительных лекарственных веществ от воздействия света их рекомендуется отпускать и хранить в склянках из темного (оранжевого) стекла, задерживающего большую часть солнечного света. Известно, что скорость физических и химических процессов во многом зависит от температуры среды, в которой эти процессы происходит. Особенно значительное изменение скорости химических реакций наблюдается при температуре стерилизации. Rp.: Novocaini 0,1 Acidi ascorbinici 0,1 Aquae pro injectionibus 10ml Sterilisetur! D.S. Инъекционный раствор, изготовленный по данной прописи, имеет низкое значение рН, создаваемое аскорбиновой кислотой. При стерилизации интенсивно протекает процесс гидролиза новокаина с образованием диметиламиноэтанола и парааминобензойной кислоты, в результате чего раствор желтеет. На холоду такая реакция протекает медленно. В тех случаях, когда при комнатной температуре сочетание лекарственных веществ существенно не изменяется в течение достаточно длительного времени, а при температуре стерилизации оно становится несовместимым, прибегают к приему раздельной стерилизации растворов этих веществ и смешению отдельных растворов в общий раствор в асептических условиях. Растворы таких лекарственных веществ, как аминазин, барбитал натрия, нитроглицерин, физостигмин, эуфиллин, гексаметилентетрамин и ряд других веществ не выдерживают термической стерилизации, т.к. вещества разлагаются при высокой температуре. Низкие температуры также могут отрицательно влиять на лекарственные формы. Например, эмульсии при замораживании расслаиваются. НЕСОВМЕСТИМОСТИ В ОТДЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ Несовместимости в глазных каплях. В глазных каплях встречаются несовместимости, в основном обусловленные образованием осадков, изменением окраски, окислительно-восстановительными реакциями, коагуляцией коллоидных растворов. Rp.: Sol. Sulfacyli-natrii 10% - 10 ml Sol. Adrenalini hydrochloddi 1:1000 -2ml M.D.S. Раствор адреналина окисляется в щелочной среде, которую создает натриевая соль сульфацила. Капли приобретают бурый цвет. Несовместимости в инъекционных растворах. Rp.: Glucosi 15,0 Sol. Ringeri 150ml Acidi ascorbinici 0,1 Natrii hydrocarbonatis 1,3 Sterilisetur! D.S. В щелочной среде, создаваемой раствором Рингера и гидрокарбонатом натрия, при высокой температуре раствора во время стерилизации, глюкоза быстро окисляется кислородом воздуха, и продукты ее окисления окрашивают раствор в красно-бурый цвет. Одновременно с глюкозой происходит окисление аскорбиновой кислоты. Лекарственная форма отпуску не подлежит. Несовместимости в линиментах и мазях. Для мазей и линиментов характерны несовместимости, обусловленные, главным образом, несмешиваемостью ингредиентов и окислительно-восстановительными реакциями. Rp.: Ac. salicylici 1,0 Ol. Helianthi 50,0 М. D. S. Растирание. Растворимость салициловой кислоты в подсолнечном масле - 1:70. В прописанном количестве масла кислота не растворится. Затруднение можно преодолеть, заменив, с согласия врача, часть подсолнечного масла на касторовое, в котором салициловая кислота растворяется в соотношении 1:8. Rp.: Sulfuris 1,0 Picis liquidae 0,5 Ol. Ricini 5,0 Vaselini 10,0 M.D.S. Для втирания. Касторовое масло не смешивается с вазелином. Затруднение можно преодолеть, заменив, с согласия врача, часть вазелина на небольшое количество ланолина. Rp: Sulfuris4,0 Picis liquidae 2,0 Olei Ricini 10,0 Vaselini 30,0 M.D.S. Смазывать пораженные участки. Сразу после приготовления мазь однородна, но через 1-1,5 часа на ее поверхности образуются черточки из-за несмешиваемости дегтя и касторового масла с вазелином. Несовместимость можно преодолеть, заменив часть вазелина (2,0 г) ланолином безводным. |