синдромы. синдром. Геморрагический синдром
 Скачать 30.39 Kb.
|
|
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. Геморрагический синдром может наблюдаться при огромном количестве различных заболеваний как второстепенный, кроме того, существует группа заболеваний (геморрагические диатезы), ведущим проявлением которых является наклонность к кровоточивости и повторным кровотечениям, возникающим как спонтанно, так и под влиянием травм, даже самых незначительных, не способных вызвать кровотечение у здорового человека. Причины геморрагического синдрома можно разделить на две большие группы: 1.Нарушение проницаемости сосудистой стенки, к чему может привести авитаминоз С и Р, некоторые инфекционные заболевания (сепсис, сыпной тиф), геморрагический васкулит. 2.Нарушение свертывающей и противосвертывающей систем крови. Эту группу причин можно разделить на несколько подгрупп: vНарушение первой фазы свертывания крови (образование тромбопластина) - наследственные дефициты плазменных компонентов тромбопластинаобразования - факторов VIII, IX, XI: гемофилии А, В, С и другие; тромбоцитарных компонентов - тромбоцитопатии, тромбоцитопении (их причины мы называли выше). vНарушение второй фазы свертывания крови (образование тромбина) - дефициты плазменных компонентов тромбинообразования - II, V, X (при тяжелых заболеваниях печени), наличие антагонистов к ним и их ингибиторов. vНарушение третьей фазы свертывания крови (образование фибрина) - дефицит фибрина и 12 тромбоцитарного фактора. 3.Ускоренный фибринолиз, что связано с повышением синтеза плазмина или недостаточным синтезом антиплазмина. 4.Развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (тромбогеморрагический синдром, коагулопатия потребления), при котором в процессе массивного внутрисосудистого свертывания крови используются все прокоагулянты и активизируется система фибринолиза. Клиника геморрагического синдрома характеризуется кровоизлияниями в различные органы и ткани, наружными и внутренними кровотечениями, вторичной анемизацией. Осложнениями являются нарушение функций различных органов при кровоизлияниях в них, гемипарезы при нарушениях мозгового кровообращения, региональные параличи при сдавлении гематомами крупных нервных стволов, гемартрозы при кровоизлияниях в суставы и др. При наличии геморрагического синдрома очень важно решить, на каком этапе произошел сбой, какое звено гемостаза «разорвалось». Существует значительное количество проб, помогающих выявить готовность организма к кровотечению и найти ее причины. Различают классические коагуляционные пробы, выявляющие общую коагуляционную направленность крови и прводимые всем больным с геморрагическим синдромом, и дифференциальные пробы, позволяющие выявить тот или иной недостающий фактор. К классическим коагуляционным пробам относятся: 1.Время свертывания крови (самый распространенный способ по Ли-Уайту - для венозной крови). Норма - 5-10 мин.). 2.Число тромбоцитов (норма - 190-320 гига/л). 3.Длительность кровотечения по Дюке (норма - 2-4 мин.). 4.Ретракция кровяного сгустка (отражает число и активность тромбоцитов). Норма -0,3-0,5 (отношение объема отделившейся от кровяного сгустка плазмы к объему взятой крови). 5.Определение проницаемости (устойчивости) капилляров - симптом жгута (Кончаловского-Румпеля-Лееде), баночная проба, симптом щипка, молоточковый симптом. Определение активности первой фазы свертывания крови: ÞОпределение времени рекальцификации плазмы (отмечается время, в течение которого свертывается оксалатная плазма после прибавления к ней адекватного количества хлорида кальция). Норма - 60-70 сек. Определение активности второй фазы свертывания крови: ÞОпределение протромбинового индекса - выраженного в процентах отношения протромбинового времени плазмы донора к протромбиновому времени плазмы больного (в норме - 80-100%). ÞТолерантность плазмы к гепарину. Проба состоит в определении времени свертывания оксалатной плазмы после прибавления к ней гепарина с последующей рекальцификацией. Норма - 7-15 мин. Определение активности третьей фазы свертывания крови: ÞОпределение уровня фибриногена (фибрина крови). Норма - 2-4 г/л. Антифосфолипидный синдром - симптомокомплекс, в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции и появление антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия, нервной ткани. Антифосфолипидный синдром впервые был детально описан при системной красной волчанке Hughes. Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространены в организме «нейтральные» фосфолипиды - фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилхолин (ФХ). «Отрицательно заряженные» (анионные) фосфолипиды - фосфатидилсерин (ФС), фосфатидилинозитол (ФИ) и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной активации. Антитела к фосфолипидам - это гетерогенная популяция антител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже - нейтральными фосфолипидами. К антифосфолипидным антителам относятся следующие разновидности антител: ·волчаночный антикоагулянт - популяция антифосфолипидных антител класса IgG или IgM, способных in vitro подавлять фосфолипиднозависимые коагуляционные реакции путем взаимодействия с фосфолипидным компонентом протромбиназы активаторного комплекса. Волчаночный антикоагулянт был обнаружен вначале в сыворотке крови больных системной красной волчанкой. При системной красной волчанке продукция волчаночного антикоагулянта ассоциируется, в отличие от результатов in vitro, не с кровоточивостью, а с парадоксальным увеличением частоты тромбозов; ·антитела к кардиолипину - иммунологически гетерогенная популяция антител, реагирующих с иммобилизованным отрицательно заряженным фосфолипидом - кардиолипином, являющимся основным антигеном реакции Вассермана; антитела к кардиолипину могут относится к различным изотипам иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA; ·антитела, реагирующие со смесью кардиолипина, холестерина, фосфатидилхолина, определяемые с помощью реакции агглютинации (ложноположительная реакция Вассермана); ·бета2-гликопротеин-1-кофакторзависимые антифосфолипидные антитела(бета2-ГП1-кофакторзависимые АФЛ) - подавляющие естественную антикоагулянтную активность бета2-ГП1. При антифосфолипидном синдроме взаимодействие АФЛ с фосфолипидами зависит от кофактора бета2-гликопротеина-1. Он имеет молекулярную массу 50.000.000 Да и активно связывается с фосфолипидами, ДНК, компонентами мембран тромбоцитов и митохондрий, гепарином. Бета2-ГП1 является важным естественным антикоагулянтом, он подавляет внутреннюю активацию антикоагуляционного каскада и агрегацию тромбоцитов. Подавление бета2-ГП1-кофакторзависимых антител сопровождается развитием тромбозов. Частота обнаружения антител к фофолипидам в сыворотке крови здоровых людей колеблется от 1 до 12% и может увеличиваться у лиц пожилого возраста. В сыворотке здоровых людей уровень антител к фосфолипидам низкий, при этом биологические мембраны защищены от воздействия последних. При заболеваниях, связанных с активацией В-лимфоцитов, резко увеличивается концентрация антител к фосфолипидам. Наиболее часто и в высоком титре антител к фосфолипидам обнаруживаются в сыворотке крови больных системной красной волчанкой (до 70% случаев), реже - при других ревматических заболеваниях, включая ревматоидный артрит, системную склеродермию, синдром Шегрена. Избыточное образование антител к фосфолипидам выявлено также у больных со злокачественными новообразованиями, лимфопролиферативными синдромами, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, на фоне острых и хронических вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций (инфекционный мононуклеоз, СПИД и др.), при ряде заболеваний ЦНС, некоторых формах акушерской патологии, на фоне приема некоторых широко распространенных лекарственных препаратов (оральных контрацептивов, психотропных средств и др.). Как правило, гиперпродукция антител к фосфолипидам приводит к развитию антифосфолипидного синдрома. Антифосфолипидный синдром чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Этиология и патогенез Антифосфолипидный синдром может быть первичным, не связанным с какой либо предшествующей патологией, но наиболее часто развивается при названных выше заболеваниях, сопровождающихся продукцией антифосфолипидных антител. Существует генетическая предрасположенность к гиперпродукции антител к фосфолипидам, которая связана с носительством антигенов HLA DR7, DQBj, DR4, а также нулевого аллеля Сф. Основным патогенетическим механизмом антифосфолипидного синдрома является влияние антифосфолипидных антител на сосудистые, клеточные и гуморальные компоненты системы коагуляции, что приводит к нарушению равновесия между протромботическими и антитромботическими процессами и развитию тромбозов. Антифосфолипидные антитела оказывают следующие патогенетические влияния: ·эндотелиальная клетка: снижение синтеза простациклина - простагландина, обладающего антиагрегационным и вазодилатирующим эффектом; нарушение функциональной активности тромбомодулина - белка, содержащегося на поверхности эндотелия, прямо тормозящего прокоагулянтную активность тромбина и ускоряющего активацию протеина С тромбином; снижение активности гепаран-сульфата; индуцирование образования фактора активации тромбоцитов; нарушение фибринолитической активности; снижение высвобождения тканевого активатора плазминогена; увеличение высвобождения ингибитора активатора плазминогена 1; увеличение синтеза фактора Виллебранда, необходимого для нормальной агрегации тромбоцитов и обладающего способностью удлинять период полувыведения фактора VIII; ·тромбоциты: антифосфолипидные антитела взаимодействуют с тромбоцитами, вызывают увеличение продукции тромбоксана Аг, концентрации цитозольного кальция, что ведет к увеличению агрегации тромбоцитов; кроме того, антифосфолипидные антитела связываются с мембраной активированных тромбоцитов, что вызывает более быстрое разрушение их фагоцитирующими мононуклеарами, в результате чего развивается тромбоцитопения; ·гуморальные компоненты коагуляции: снижение активации белка С и уровня свободного белка S - в норме активированный протеин С в присутствии своего кофактора белка S избирательно разрушает факторы Va и VIIIa, что способствует угнетению свертывания крови; ослабление активности гепарина и гепаринопосредованного образования комплекса антитромбин III-гепарин; снижение синтеза и функциональной активности плацентарного антикоагулянта; нарушение функциональной активности естественного антикоагулянта бета2-ГП1. Клиническая картина Венозный и артериальный тромбоз Наиболее характерен рецидивирующий венозный тромбоз. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, нередко в почечных и печеночных венах, приводя к развитию нефротического синдрома и синдрома Бадда-Киари. Часто наблюдаются эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легочную артерию, капилляриты, что приводит к развитию легочной гипертензии и легочным геморрагиям. Описаны тромбозы подключичной вены, вены сетчатки. Возможно развитие синдрома верхней или нижней полой вены при тромбозе соответствующей локализации. Тромбоз центральной вены надпочечников с последующим развитием геморрагии и их некроза приводит к развитию хронической надпочечниковой недостаточности. Артериальный тромбоз клинически проявляется ишемией и гангреной нижних конечностей, синдромом дуги аорты, асептическим некрозом головки бедра. Тромбозы обусловлены взаимодействием антифосфолипидных антител с эндотелиальными клетками и снижением антитромботической активности эндотелия, подавлением продукции простациклина и повышением агрегации тромбоцитов, снижением активности циркулирующих антикоагулянтных факторов (антитромбина III, белка С и S, бета2-ГП1 и др.). Поражение ЦНС Тромбоз артерий головного мозга приводит к транзиторным ишемическим атакам, рецидивирующим инсультам, которые могут проявиться не только парезами и параличами, но и судорожным синдромом, прогрессирующим слабоумием, психическими нарушениями. Возможны и другие неврологические нарушения: мигренеподобные головные боли, хорея, поперечный миелит. Не исключено, что синдром Снеддона (сочетание сетчатого ливедо, рецидивирующего тромбоза церебральных артерий и артериальной гипертензии) также является проявлением антифосфолипидного синдрома. Поражение сердца Кардиальная патология может иметь серьезное прогностическое значение и следующие клинические проявления: тромбоз коронарных артерий и развитие инфаркта миокарда; острый или хронический тромбоз мелких интрамуральных ветвей коронарных артерий, что приводит к нарушению сократительной способности миокарда; ·Поражение почек поражение клапанов сердца (недостаточность митрального клапана или сужение левого атриовентрикулярного отверстия, реже - недостаточность аортального или трикуспидального клапанов). У некоторых больных возможно развитие тромботических наслоений на клапанах (вегетации), что трудно дифференцировать от инфекционного эндокардита; ·возможно формирование внутрипредсердных тромбов, что на поминает клинические проявления миксомы сердца; ·часто развивается артериальная гипертензия лабильная или стабильная, которая обусловлена тромбозом почечных сосудов,инфарктом почек, тромбозом брюшного отдела аорты, интрагломерулярным тромбозом почек, развитием фибромышечной дисплазии почечных артерий. При антифосфолипидном синдроме нередко наблюдается тромбоз почечной артерии, инфаркт почки, а также внутриклубочковый микротромбоз («почечная тромботическая микроангиопатия») с последующим развитием гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности. Поражение печени Возможен тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари), поражение артерий с развитием инфаркта печени, развитие узловой регенераторной гиперплазии. Поражение легких Возможны тромбоэмболии легочной артерии и реже - тромботическая легочная гипертензия, обусловленная местным тромбозом легочных сосудов. Поражение кожи Кожными проявлениями антифосфолипидного синдрома являются сетчатое ливедо (сосудистая сеточка в виде синеватых пятен на голенях, ступнях, бедрах, кистях, особенно хорошо выявляемая при охлаждении); поверхностная сыпь в виде точечных геморрагии, напоминающих васкулит; некроз кожи дистальных отделов нижних конечностей; хронические язвы ног; кровоизлияния в подногтевое ложе (симптом «занозы»). Акушерская патология Является наиболее характерным проявлением антифосфолипидного синдрома. Возможны следующие виды акушерской патологии: привычное невынашивание беременности, рецидивирующие спонтанные аборты (риск выкидышей увеличивается с увеличением концентрации антикардиолипина класса IgG), внутриутробная гибель плода, поздний токсикоз беременности, преэклампсия, эклампсия, хорея, задержка внутриутробного развития плода, преждевременные роды. Основными механизмами акушерской патологии являются: тромбоз сосудов плаценты, развитие инфаркта и недостаточности плаценты, угнетение синтеза простациклина, дефицит которого обусловливает гипертонус матки и выкидыш. Лабораторные данные 1.Общий анализ крови: увеличение СОЭ, тромбоцитопения умеренная (количество тромбоцитов составляет 70-120×109/л) и не требует специального лечения; возможен лейкоцитоз, иногда развивается гемолитическая анемия. 2.Биохимический анализ крови: гипергаммаглобулинемия; при развитии хронической почечной недостаточности - увеличение содержания креатинина, мочевины; при поражении печени - гипербилирубинемия, повышение содержания аминотрансфераз, щелочной фосфатазы. Наблюдается удлинение фосфолипидзависимых коагуляционных реакций, увеличение активированного частичного тромбопластинового и тромбинового времени. 3.Иммунологические исследования крови: ·определяются антитела к кардиолипину, причем наибольшее диагностическое значение имеют антитела класса IgG, особенно, если они выявляются в высокой концентрации; ·обнаруживается волчаночный антикоагулянт, к недостаткам его определения относится невозможность выявления у больных, получающих гепарин, возможность ложноположительных и ложноотрицательных результатов. ·ложноположительная реакция Вассермана; ·положительная реакция Кумбса (выявляет антитела к эритроцитам) при развитии гемолитической анемии; ·часто обнаруживается антинуклеарный фактор и реже антитела к ДНК; ревматоидный фактор, криоглобулины; ·увеличиваются количество и активность Т-лимфоцитов-хелперов и В-лимфоцитов. Классификация Выделяют следующие основные формы и варианты течения антифосфолипидного синдрома: 1.Первичный антифосфолипидный синдром, при котором клинические проявления системной красной волчанки отсутствуют. 2.Антифосфолипидный синдром у больных с достоверным диагнозом системной красной волчанки (вторичный антифосфолипидный синдром). 3.Антифосфолипидный синдром у больных с волчаночноподобными проявлениями. 4.«Катастрофический» антифосфолипидный синдром (острая диссеминированная коагулопатия и вазопатия), характеризующийся острым мультиорганным тромбозом и имитирующий синдром ДВС или гемолитикоуремический синдром. 5.Антифосфолипидный синдром без антител к фосфолипидам, т.е. антифосфолипидный синдром , при котором отсутствуют серологические маркеры - антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт (АФЛ-негативный подтип антифосфолипидного синдрома). Диагностические критерии 1.Диагностические критерии антифосфолипидного синдрома (Alarcon-Segovia) 2.Рецидивирующие спонтанные аборты 3.Венозные тромбозы 4.Артериальные тромбозы 5.Язвы голени 6.Сетчатое ливедо 7.Гемолитическая анемия 8.Тромбоцитопения 9.Высокий уровень в крови антифосфолипидных антител IgG или IgM (> 5 стандартных отклонений от нормы) Диагноз определенного антифосфолипидного синдрома ставится при наличии двух или более клинических проявлений в сочетании с высоким титром антител к фосфолипидам; вероятный антифосфолипидный синдром подразумевается при наличии двух клинических признаков и умеренного титра антител к фосфолипидам или при наличии одного клинического проявления и высокого титра антител к фосфолипидам (обычно определяют антитела к кардиолипину). Примечания: 1.Необходимо не менее, чем двукратное исследование антифосфолипидных антител. 2.Для антифосфолипидного синдрома характерно стойкое увеличение титров антител к фосфолипидам, на фоне различных инфекционно-воспалительных процессов возможно еще большее повышение уровня антител к фосфолипидам. 3.У некоторых больных с несомненными классическими проявлениями антифосфолипидного синдрома могут не определяться антитела к кардиолипину, но выявляется волчаночный антикоагулянт. ДВС-синдром относится к частым и наиболее тяжелым, жизненно опасным нарушениям системы гемостаза (гемостаз - комплекс реакций организма, направленных на предупреждение и остановку кровотечений). Синонимы ДВС-синдрома - тромбогеморрагический синдром, коагулопатия потребления, гиперкоагуляционный синдром, синдром дефибринации. ДВС-синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания) - это: вторичный патологический процесс, возникающий при постоянной и длительной стимуляции системы гемостаза; патологический процесс, имеющий фазовое течение, с первоначальной активацией и последующим глубоким нарастающим истощением всех звеньев системы гемостаза вплоть до полной утраты способности крови свертываться с развитием катастрофических неконтролируемых кровотечений и тяжелого генерализованного геморрагического синдрома; патологический процесс, при котором отмечается прогрессирующее рассеянное внутрисосудистое свертывание крови с множественным и повсеместным образованием микросгустков крови и агрегатов ее форменных элементов, что ухудшает ее реологические характеристики, блокирует микроциркуляцию в тканях и органах, вызывает в них ишемические повреждения и ведет к полиорганным поражениям. Виды В зависимости от интенсивности образования и поступления в кровь тромбопластина, который образуется при разрушении клеток, в том числе и кровяных, ДВС-синдром имеет различные клинические формы: молниеносную; острую; подострую; затяжную; хроническую; латентную; локальную; генерализованную; компенсированную; декомпенсированную. Причины Пусковыми факторами ДВС-синдрома могут явиться самые разнообразные интенсивные или длительные стимулы, так или иначе укладывающиеся в триаду Вирхова - нарушения циркуляции крови, ее свойств или сосудистой стенки. ДВС-синдром возникает: 1. При нарушении реологических характеристик крови и гемодинамики любой вид шока, кровопотеря, интоксикация, сепсис, резус-конфликтная беременность, остановка кровообращения и последующая реанимация, гестозы, атония матки, предлежание плаценты, массаж матки 2. При контакте крови с поврежденными клетками и тканями атеросклероз, антенатальная гибель плода, онкологические заболевания 3. При изменении свойств крови и при массивном поступлении в кровь тромбопластических веществ лейкозы, эмболия околоплодными водами, переливание несовместимой крови, септический аборт, отслойка нормально расположенной плаценты с кровоизлиянием в матку, приращение плаценты, разрыв матки, операции на паренхиматозных органах: матке, печени, легких, простате, почках; острая лучевая болезнь, синдром длительного сдавления, гангрена, трансплантация органов, химиотерапия, панкреонекроз, инфаркт миокарда и прочее). Симптомы ДВС-синдрома: В течении ДВС-синдрома выделяют 4 стадии: 1 стадия - фаза гиперкоагуляции и гиперагреции тромбоцитов; 2 стадия - переходная фаза (разнонаправленные сдвиги в свертываемости крови как в сторону гипер-, так и в сторону гипокоагуляции); 3 стадия - фаза глубокой гипокоагуляции (кровь не сворачивается вообще); 4 стадия - разрешающая фаза (либо показатели гемостаза нормализуются, либо развиваются осложнения, приводящие к летальному исходу). Симптоматика ДВС-синдрома зависит от многих факторов (причины, которая его вызвала, клиники шока, нарушений всех звеньев гемостаза, тромбозов, сниженного объема сосудистого русла, кровотечения, анемии, нарушения функций и дистрофии органов-мишеней, нарушения обмена веществ). В первую фазу отмечается повышенная свертываемость крови, моментальное образование сгустков в крупных сосудах и тромбов в мелких (во время операции). У больного невозможно взять кровь на анализ, так как она тут же сворачивается. Как правило, первая фаза протекает очень быстро и остается незамеченной врачами. Отмечается резкое снижение артериального давления, кожные покровы бледные, покрыты холодным липким потом, пульс слабый (нитевидный). Затем развивается дыхательная недостаточность в силу поражения легких, влажный кашель и крепитация в легких, цианоз кожи, холодные ступни и кисти. Во вторую фазу сохраняются те же симптомы, что и в первой стадии ДВС-синдрома, плюс в процесс вовлекаются почки (почечная недостаточность), надпочечники, пищеварительный тракт (тошнота, рвота, боли в животе, диарея). В головном мозге образуются микротромбы (головная боль, головокружение, судороги, потеря сознания вплоть до комы, парезы и параличи, инсульты). Третья фаза (стадия гипокоагуляции) характеризуется массивными кровотечениями, как из первоначального очага, так и из других органов (кишечное и желудочное кровотечения вследствие изъязвления слизистой, кровь в моче - поражение почек, мокрота с примесью крови при откашливании). Также характерно развитие геморрагического синдрома (появление массивных кровоизлияний, гематом, петехий, неостанавливающееся кровотечение в местах инъекций и во время проведения операции, кровоточивость десен, кровотечение из носа и прочее). Четвертая фаза при своевременном и адекватном лечении ведет к восстановлению гемостаза и остановке кровотечения, но нередко заканчивается летальным исходом при массивном поражении внутренних органов и кровотечении. Диагностика Основные лабораторные исследования: определение тромбоцитов (при ДВС-синдроме отмечается снижение тромбоцитов во 2, 3 и 4 фазы); время свертываемости крови (норма 5 - 9 минут, в 1 стадию укорочение показателя, в последующие - удлинение времени); время кровотечения (норма 1 - 3 минуты); АЧТВ (активированное частичное тромбопластическое время - увеличению во 2 и 3 фазы ДВС-синдрома); протромбиновое время, тромбиновое время Квика, определение активированного времени рекальцификации плазмы - АВР (увеличение во вторую и третью стадию ДВС-синдрома); лизис сгустка (в норме нет, в 3 фазу лизис быстрый, а в 4 фазу сгусток не формируется); фибриноген (норма 2 - 4 г/л, снижается во 2, 3 и 4 стадии); исследование феномена фрагментации эритроцитов вследствие повреждения их нитями фибрина (в норме тест отрицательный, положительный тест свидетельствует о ДВС-синдроме); снижение эритроцитов (анемия, уменьшение объема крови); снижение гематокрита (гиповолемия); определение кислотно-щелочного и электролитного баланса. Осложнения и прогноз К основным осложнениям ДВС-синдрома относятся: гемокоагуляционный шок (критическое падение артериального давления, расстройства дыхательной и сердечной систем и прочее); постгеморрагическая анемия; летальный исход. Прогноз зависит от тяжести, течения и стадии ДВС-синдрома. В 1 и 2 стадии прогноз благоприятный, в 3 стадию сомнительный, в 4 (при неадекватном или отсутствующем лечении) летальный. |