г.Нур-Султан 2022г
Тема:ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ.
Выполнила: Сакишева С.А.
ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ
Ответ
на ЛС
Генетические
особенности
пациента
50%
50%
Пол
Возраст
Тяжесть течения
основного
заболевания
Сопутствующие
заболевания,
особенно печени
и почек
Совместно
применяемые
ЛС и БАД
Особенности питания
Вредные привычки:
курение, алкоголь,
наркотики
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ Типы полиморфизмов: - Однонуклеотидный полиморфизм (SNP): самый распространенный тип полиморфизма, встречается, в среднем, через каждый 200 п.н. Локализованы как в кодирующих, так и в некодирующих участках генома.
- Полиморфизм длины коротких последовательностей (SSLP): эти последовательности содержат повторы с различным числом коровых единиц, представлены в популяции серией аллелей, характеризуются высокой гетерозиготностью.
- Инсерционно-делеционный полиморфизм – наличие/отсутствие участка ДНК.
- Основа различий в ответе на ЛС;
- Существование в популяции разных аллелей одного и того же локуса:
- частота более 1% в популяции
- не нарушает функцию гена.
GAATTTAAG
GAATTCAAG
NCACACACAN
NCACACACACACACAN
NCACACACACACAN
GAAATTCCAAG
GAAA[ ]CCAAG
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ
ГЕНЕТИКА ИЛИ ГЕНОМИКА
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
ФАРМАКОГЕНОМИКА
Один ген
Небольшое
число генов
Целый геном
Сложный биологический путь
Фармакогенетика
|
Фармакогеномика
|
Изучает
генетические основы вариабельности ответа на ЛС
|
Использует генетическую информацию для выбора ЛС и дозы на индивидуальной основе
| - Клиническая фармакология – патологические реакции на лекарства (фактология, биохимия);
- Фармакогенетика – их генетические механизмы (природу наследственной обусловленности реакции);
- Фармакогеномика – систематический геномный поиск генетических вариантов (генов и их аллелей), которые позволяют предсказать ответ индивида на лекарство, включая неблагоприятные эффекты.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ
ФАРМАКОКИНЕТИКА
ФАРМАКОДИНАМИКА
+
ОТВЕТ НА ЛС
- Всасывание
- Распределение
- Биотрансформация
- Выведение
- Ферменты
биотрансформации ЛС
- Транспортеры ЛС
- Рецепторы
- Ферменты
- Ионные каналы
- Факторы свертывания крови
- Белки клеточного цикла
- «Сигнальные» белки
- «Мишени» ЛС
- Патогенетические пути
заболеваний
Генетические полиморфизмы
CYP2D6
CYP2C9
CYP2C19
NAT2
MDR1
BCRP
SLO1B1
ACE I/D
ADRB1
ADRB2
VKORC1
ACE
ТРАНСПОРТЕРЫ ЛС - Ферменты, обеспечивающие функции всасывания, распределения и выведения из организмв ЛС;
- В фармакокинетике ЛС транспортёры выполняют следующие функции в зависимости от расположения:
При локализации в энтероцитах:
- «выброс» ЛС в просвет кишечника: гликопротеин Р (P-gp, MDR1), протеин резистентности рака груди (ВСRP), протеин 2, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2);
- всасывание ЛС: транспортёр I олигопептидов (РЕРТ1), полипептид В, транспортирующий органические анионы (ОАТР-В или ОАТР2В1).
При локализации в гепатоцитах:
- захват ЛС из крови: полипептиды А, В и С, транспортирующие органические анионы (ОАТР-А или ОАТР1В3, ОАТР-В или ОАТР2В1, ОАТР-С или ОАТР1В1), протеины 1, 3 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью
(MRP1, MRP3, MRP4);
- активная секреция ЛС в желчь: гликопротеин Р (MDR1), протеин 2, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP2), протеин резистентности рака груди.
При локализации в эпителиоцитах проксимальных почечных канальцев:
- захват ЛС из крови: транспортёры органических анионов 1, 2, и 3 (ОАТ1, ОАТ2 и ОАТ3);
- активная секреция в мочу: гликопротеин Р (MDR1), транспор- тёр органических анионов 4 (ОАТ4), протеины 2 и 4, ассоциированные со множественной лекарственной устойчивостью
(MRP2, MRP4);
- реабсорбция ЛС: транспортёры 1 и 2 олигопептидов (РЕРТ1, РЕРТ2), протеин 1, ассоциированный со множественной лекарственной устойчивостью (MRP1).
При локализации в эндотелиоцитах гематоэнцефалического барьера (ГЭБ):
- транспортёры осуществляют «выброс» ЛС в просвет сосуда, не допуская их проникновения в центральную нервную систему (ЦНС), - гликопротеин Р (MDR1).
- Ген MDR1 (7q21.1) – кодирует мембранный белок Р-гликопротеин из семейства АВС-переносчиков;
- АТФ-зависимый насос, локализованный на цитоплазматических мембранах различных клеток;
- Осуществляет выброс во внеклеточное пространство различных ксенобиотиков, в том числе и ЛС, препятствует всасыванию ЛС из кишечника;
- В ЖКТ выполняет роль «насоса», выкачивающего ксенобиотики из клетки в просвет кишки;
- способствует выведению гепатоцитами ксенобиотики в желчь;
- В эпителии почечных канальцев участвует в активной секреции ксенобиотиков в мочу;
- Р-гликопротеин эндотелиоцитов гистогематических барьеров препятствует проникновению ксенобиотиков в ЦНС, яичники, через плаценту
Полиморфный маркер
|
Экзон
|
Результат полиморфизма
|
С3435T
|
26
|
Снижение экспрессии
Р-гликопротенина
|
G2677T/A
|
21
|
Снижение экспрессии
Р-гликопротенина
|
C1236T
|
12
|
Снижение экспрессии
Р-гликопротенина
| - Увеличенная экспрессия P-гликопротеина в кишечнике ограничивает абсорбцию субстратов Р-гликопротеина, тем самым снижая их биодоступность и предотвращая достижение терапевтических концентраций в плазме;
- Снижение экспрессии Р-гликопротеина приводит к высоким концентрациям в плазме соответствующих ЛС, таким образом, возникает токсичность препарата.
СУБСТРАТЫ Р-ГЛИКОПРОТЕИНА
Группа ЛС
|
Субстраты Р-гликопротенина
|
Противораковые агенты
|
Актиномицин D, Винкристин и др.
|
Сердечные препараты
|
Дигоксин, Хинидин и др.
|
Ингибиторы ВИЧ-протеазы
|
Ритонавир, Индинавир и др.
|
Иммунодепрессанты
|
Циклоспорин А, Такролимус и др.
|
Антибиотики
|
Эритромицин, Левофлоксацин и др.
|
Цитостатики
|
Ловастатин, Аторвастатин и др.
| КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ОБНАРУЖЕНИИ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА P-ГЛИКОПРОТЕИНА (MDR1) - Следует снижать дозу лекарств-субстратов Р-гликопротеина с узкой терапевтической широтой (дигоксин, циклоспорин);
- Не следует применять лекарства-субстраты Р-гликопротеина, нежелательные лекарственные реакции которых связаны с их проникновением через гистогематические барьеры (фексофенадин, лоперамид);
- Назначать препараты с низкой биодоступностью, так как они могут оказаться у лиц с мутациями наиболее эффективными (статины, ингибиторы ВИЧ-протеиназы);
- Назначать препараты, мишени которых расположены в ЦНС, а проникновение через гематоэнцефалический барьер затруднено, так как у этой категории они могут оказаться наиболее эффективными (противосудорожные, галоперидол).
- Трансмембранные белки, ответственные за перенос через мембрану эндогенных веществ и ксенобиотиков различной химической структуры, в том числе ЛС и их метаболитов, общее свойство которых – гидрофильность;
- Транспортёры органических анионов формируют суперсемейство Nа+-независимых транспортных систем, осуществляющих транспорт через мембрану ряда ЛС и их метаболитов.
- Транспортёры органических анионов подразделяются на два семейства:
- органических переносчиков анионов - OAT - органических анион-транспортирующих полипептидов – OATP; - Суперсемейство транспортёров органических катионов представлено одним семейством – ОСТ;
- ОАТ, ОАТР, ОСТ обнаруживают в печени, почках, головном мозге и кишечнике, что позволяет им играть важную роль во всасывании, распределении и, самое главное - в выведении ЛС. ОАТ и ОСТ играют наибольшую роль в активной секреции гидрофильных ЛС в проксимальных почечных канальцах в мочу, а ОАТР - в гепатоцитах в жёлчь;
- К субстратам транспортёров органических анионов и катионов относят ряд широко применяемых ЛС, включая β-лактамные антибиотики, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), противовирусные и противоопухолевые средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Полиморфизмы
|
Изменение активности транспортера
|
ЛС
|
Изменение фармакологического ответа
|
OATP-C*1b,
OATP-C15,
T521C,
G-11127A
|
Снижение активности ОАТР-С
|
Правастатин,
Аторвастатин,
Симвастатин
|
Ослабление гиполипидеми-ческого действия
|
T1628G
|
Снижение активности ОАТР-С
|
Правастатин,
Аторвастатин
|
Повышение риска развития миопатий
|
G-11187A
|
Снижение активности ОАТР-С
|
Репаглинид
|
Гипогликемия
| ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ - Биотрансформация - понятие, включающее все химические изменения, происходящие с ЛС в организме. Результат биологической трансформации ЛС: с одной стороны - снижается растворимость веществ в жирах (липофильность) и повышается их растворимость в воде (гидрофильность), а с другой стороны - изменяется фармакологическая активность препарата;
- I фаза биотрансформации (несинтетическая) - представляет собой реакции, в процессе которых ксенобиотики переходят в более гидрофильные соединения благодаря присоединению или освобождению активных функциональных групп (например, -ОН, -NH2, -SH): ;
- II фаза биотрансформации - синтетические реакции - соединение (коньюгация) ксенобиотиков и/или их метаболитов с эндогенными веществами; в результате образуются гидрофильные коньюгаты;
ФЕРМЕНТЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ
Фаза I: реакции биотрансформации: окисление, гидроксилирование, восстановление, гидролиз.
Фаза II: реакции конъюгации - для повышения водорастворимости и элиминации из организма. Реакциями являются глюкуронирование,, ацетилирование, конъюгация с глутатионом, конъюгация с аминокислотами, метелтрование.
ГРУППЫ ИНДИВИДУУМОВ, РАЗЛИЧНЫХ ПО АКТИВНОСТИ ФКРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ - Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых ЛС. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента;
- Медленные метаболизаторы – индивиды со сниженной скоростью биотрансформации определенных ЛС. С генетической точки зрения они являются гомозиготами по функционально-дефектному аллелю гена, кодирующего соответствующий фермент. Иногда выделяют промежуточных метаболизаторов, к которым относят гетерозигот по функционально-дефектному аллелю. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.
- Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы - характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. Часто в их генотипе присутствуют аллели, кодирующие изоформу соответствующего фермента с аномально высокой активностью, либо аллельные варианты, образованные дупликацией (амплификацией) функционально нормальных аллелей. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450 - Цитохром Р-450 (цитохром Р-450-зависимая монооксигеназа) – общее название ферментов семейства Р450;
- Цитохром Р-450 - гемопротеин - белок, содержащий гем;
- Осуществляют не только метаболизм ЛС и других ксенобиотиков, но и участвуют в синтезе глюкокортикостероидных гормонов, холестерина, желчных кислот, простаноидов (тромбоксан А2 и простациклин);
- Наибольшее количество цитохрома Р-450 определяют в гепатоцитах. Однако цитохром Р-450 обнаруживают и в других органах, например в кишечнике и почках, лёгких и надпочечниках, головном мозге и коже, а также в плаценте и миокарде.
Изофермент цитохрома Р-450
|
Содержание в печени, %
|
Участие в окислении ЛС, %
|
CYP1A1
|
>1
|
2,5
|
CYP1A2
|
13
|
8,2
|
CYP2A6
|
4
|
2,5
|
CYP2B6
|
>1
|
3,4
|
CYP2D6
|
2,5
|
18,8
|
CYP2C9
|
18
|
15,8
|
CYP2C19
|
1
|
8,3
|
CYP2E1
|
7
|
4,1
|
CYP3A4
|
28
|
34,1
| ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СЕМЕЙСТВА ЦИТОХРОМА Р-450
Ген
|
Аллели, повышающие метаболизм
|
Аллели,
понижающие метаболизм
|
Аллели с нулевой активностью
|
ЛС
|
CYP1A2
|
+
|
+
|
-
|
Кофеин, пропанолол
|
CYP2C9
|
+
|
+
|
+
|
Блокаторы рецептора ангиотензина II, нестеройдные противовоспалительные средства, метронидазол, оральные гипогликемические, варфарин
|
CYP2C19
|
-
|
+
|
+
|
Антиэпилептические, антидепрессанты, анксиолитики
|
CYPD6
|
+
|
+
|
+
|
Антиаритмические, антидепрессанты, антипсихотические, β-адренергические блокаторы, наркотические анальгетики, некоторые противоопухолевые
|
CYP3A4
|
+
|
+
|
+
|
Парацетамол, противогрибковые, кокаин, кодеин, циклоспорин А, диазепам, эритромицин, статины, варфарин
| ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ БУТИРИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ (ПСЕВДОХОЛИНЭСТЕРАЗЫ) - Бутирилхолинэстераза – катализирует реакцию гидролиза ацетилхолина;
- Фермент катализирует реакцию гидролиза деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида, широко применяющегося в анестезиологии;
Аллельный вариант
|
Активность фермента
|
Asn70Gly
|
Атипичная бутирилхолинэстераза (снижена)
|
117ins
|
Тихая бутирилхолинэстераза
(резко снижена)
|
Thr243Met
|
Фторрезистентная
бутирилхолинэстераза1
| - Катализирует связывание с глюкуроновой кислотой многих ЛС, эндогенных соединений – билирубина, стероидных гормонов, жирорастворимых витаминов, биогенных аминов, ряда ксенобиотиков, включая пестициды, канцерогены и др;
- Конъюгация с глюкуроновой кислотой ведет к повышению водорастворимости.
Семейство
|
Локализация гена
|
Изофермент
|
Субстрат
|
UGT1
|
1q21-q23
|
UGT1A2P UGT1A3 UGT1A5
UGT1A4
|
Имипрамин трифлуоперазин парацетамол пропофол
|
UGT2
|
4q13
|
UGT2B11
UGT2B4
UGT2B9
UGT2B7
|
Морфин зидовудин оксазепам
|
UGT1A1*1B, UGT1A1*26, UGT1A1*60, UGT2B15*2 – аллели со сниженной активностью
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЛЮКУРОНИЛТРАНСФЕРАЗЫ Наследственные нарушения глюкуронирования билирубина (UGT1): - Синдром Жильбера (AR)
- Синдром Криглера-Найара
NAT
NAT
NAT
NAT2
NAT1
Ариламины
Группа ЛС
|
Название ЛС
|
Сердечно-сосудистые
|
Прокаинамид
гидралазин
|
Сульфаниламиды
|
Сульфасалазин
сульфаметоксазол
сульфадиазин
|
Ингибиторы стероидогенеза
|
Аминоглутетимид
|
Противотуберкулезные
|
Изониазид
ПАСК
|
Бензодиазепины
|
Нитразепам
|
Другие ЛС
|
Кофеин
| - Впервые полиморфизм ацетилирования был описан в 1960 г., при этом были выделены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида;
- У «медленных» ацетиляторов в связи с накоплением (кумуляцией) изониазида чаще наблюдаются полиневриты. Так, у «медленных» ацетиляторов период полувыведения изониазида составляет 3 ч, в то время как у «быстрых» ацетиляторов 1,5 ч;
- Распространённость «медленных» ацетиляторов широко варьирует от 10-15% среди монголоидов до 50% среди представителей европеоидной расы На сегодняшний день известно около 15 мутантных аллелей гена NAT2.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛС - Полиморфизмы в генах, кодирующих белки, которые служат фармакологическими мишенями для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.);
Мишень ЛС
|
Полиморфизм
|
Патологические проявления или изменение ответа у носителей мутаций
|
β2-Адренорецептор
|
Gly16Arg
|
Отсутствие бронхолитического эффекта при применении короткодействующих агонистов β2-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол) при устранении бронхоспазма
|
β1-Адренорецептор (ADRB1)
|
A145G (Gly49Ser)
G1165C (Gly389Arg)
|
Более интенсивное снижение систолического и диастолического АД как при однократном, так и при длительном применении β-адреноблокаторов. У больных с хронической сердечной недостаточностью присутствие в генотипе аллеля Gly389Arg ассоциировано с изменением эффективности β-адреноблокатора метопролола
|
Ангиотензинпревра-щающий фермент (АСЕ)
|
Ins/del287N
(I/D полиморфизм)
|
Ингибиторы АПФ у больных гипертонией менее эффективны у лиц с генотипом DD
|
Факторы свертывания крови
|
G1691A
(фактор V)
|
Ассоциирован с высоким риском тромбозов и тромбоэмболий при применении комбинированных оральных контрацептивов
|
Ионные каналы
|
KCNQ1
KCNH2
SCN5A
KCNE1
NDRG1
|
Удлинение интервала Q-T на ЭКГ и случаи внезапной смерти вследствие развития пируэтной желудочковой тахикардии, которая часто может быть спровоцирована приемом некоторых ЛС
| - Ответственен за защиту от окисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран под действием некоторых ЛС;
- Основная функция фермента заключается в восстановлении НАДФ до НАДФН, необходимого для перехода окисленного глутатиона в восстановленную форму;
- Восстановленный глутатион – активный оксидант, защищающий белки клеточных мембран от окисления;
- У больных с недостаточностью фермента при применении ЛС, обладающих окислительными свойствами, происходит гемолиз эритроцитов.
Формы:
негройдная – ускоренное разрушение фермента;
средиземноморская – существование дефектного фермента со сниженной функцией.
ПРИМЕРЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ,
АССОЦИИРОВАННЫХ С ВАРЬИРУЮЩИМИ ОТВЕТАМИ НА ЛЕКАРСТВА
Белок (ген)
|
Лекарство
|
Проявление полиморфизма
|
Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP)
|
Правастатин
|
Эффективность правастатина при коронарном атеросклерозе (миссенс-мутации)
|
Белок-переносчик эфиров
холестерина (CETP)
|
Правастатин
|
Скорость рестеноза при КАС (полиморфизм промотора)
|
Рецептор активации и пролиферации пероксисом (PRAP2)
|
Инсулин
|
Разная чувствительность к инсулину (SNP)
|
Дофаминовый рецептор D3 (DD3R)
|
Типичные нейролептики
|
Развитие поздней дискенизии у больных шизофренией (миссенс-мутации)
|
Аддуцин (ADD)
|
Гидрохлортиазид
|
Эффективность лечения АГ (миссенс, SNP)
|
Переносчик серотонина (HTT5)
|
Флувоксамин
|
Эффективность при галлюциноторной депрессии (полиморфизм промотора)
|
Калиевый канал (MIRP1)
|
Кларитромицин
|
Индуцированный кларитромицином синдром LQT (миссенс-мутации)
|
2-адренергический рецептор (ADBR2)
|
Сальбутамол
|
Эффективность при бронхиальной астме (Миссенс, SNP)
|
ВСЕ ЛЮДИ РАЗНЫЕ И НА ЛЕКАРСТВА ОНИ «ОТВЕЧАЮТ» ПО-РАЗНОМУ!
Стандартизированный подход на основе доказательной медицины
(стандарты, протоколы, клинические рекомендации)
Но в реальной жизни все пациенты не стандартные, а значит нужна персонализация применения лекарств
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! |
Скачать 4.22 Mb.