Расрл. генные болезни ФКУ, ГАЛ, АГС, ВГ, МВ + неонатальный скрининг (м. Генные болезни Генные болезни (моногенные болезни)
 Скачать 132.5 Kb.
|
|
Генные болезни Генные болезни (моногенные болезни) – заболевания, обусловленные мутацией одного гена. Они наследуются в поколениях согласно законам Менделя, и потому еще называются менделирующими. В настоящее время известно более 3,5 тысяч генных болезней. Считается, что генное заболевание является распространенным, если частота его встречаемости составляет 1:10000 новорожденных и редким – если 1:100000. Начало любой генной болезни связано с эффектом мутантного гена. Универсальная схема патогенеза генных болезней включает ряд звеньев: мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь последующих биохимических процессов в клетке → в органе → в организме. В результате мутации гена на молекулярном уровне реализуются следующие процессы: 1) синтез белка с аномальными свойствами; 2) выработка избыточного количества генного продукта; 3) выработка уменьшенного количества или отсутствие выработки первичного продукта. На клеточном уровне точкой приложения действия мутантного гена могут быть отдельные структуры клетки – лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы. Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма (характер мутации, время действия мутантного гена, гомо- или гетерозиготность и др.), возраста больного, условий внешней среды (питание, стрессы и пр.) и других факторов. Точными методами диагностики моногенных болезней являются биохимические методы диагностики (при наследственных болезнях обмена веществ) и молекулрно-генетические методы (прямые и непрямые методы ДНК-диагностики). В зарубежной литературе есть несколько каталогов и баз данных, содержащих сведения о наследственных болезнях, генах и хромосомах человека, составленные ведущими генетиками мира. Наиболее известный из них – каталог Виктора Мак Кьюсика «Mendelian inheritance in man. Catalogs of Autosomal dominant, autosomal recessive, and X-linked phenotypes» (MIM) - «Менделевское наследование у человека: каталог человеческих генов и генетических болезней». В нем представлена систематизация информации о генетических картах хромосом человека, локализации и функциях отдельных генов и о структуре генома в целом. Он отображает результат исследований, проводимых на протяжении 30 лет в Университете Джона Хопкинса в Балтиморе под руководством профессора Виктора Мак-Кьюсика. Каталог выдержал уже 15 изданий с 1966г., в текстовом варианте переиздается примерно каждые 2 года и пополняется ежедневно. Каждый менделирующий признак имеет шестизначный номер, который сохраняется за ним, даже если обнаружены новые гены. Например, фенилкетонурия – MIM (OMIM) 261600. По данным последнего издания каталога в 1986 году известно более 2000 наследственных синдромов. 7.1. Фенилкетонурия Фенилкетонурия (ФКУ, фенилпировиноградная олигофрения) – одно из самых часто встречающихся врожденных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которое является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, характеризующееся дефицитом фермента печени фенилаланингидроксилазы (ФАГ). В результате метаболического блока в организме происходит значительное накопление фенилаланина, а также других его производных: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата, что приводит к поражению ЦНС. Популяционная частота В среднем в мире частота составляет 1:15000, но частота варьирует от 1:2600 в Турции до 1: 100000 в Финляндии. В РФ заболевание встречается с частотой 1:7000 новорожденных. История В 1934 г. Норвежский врач И. Феллинг (Folling А.) подтвердил наличие дериватов фенилаланина в моче пациентов с психическими заболеваниями, дав название заболеванию фенилпируватная имбицильность. В 1947 г. Г. Йервис открыл собственно дефект превращения фенилаланина в тирозин. Десять лет спустя, в 1953 г. немецкий врач Х. Бикель вводит в лечение больных диету с уменьшением содержания в продуктах фенилаланина. Этиология, патогенез Ген ФАГ локализуется на длинном плече 12 хромосомы (12q22-q24.1). Найдено более чем 400 мутаций в данном гене, недостаток данного фермента вызывает как классическую ФКУ, так и гиперфенилаланинемию (накопление фенилаланина в меньшей мере). Наиболее распространенной является мутация R408W. От вида мутации также зависит и уровень фенилаланина, его толерантность у различных пациентов. Классическая ФКУ (I тип) Примерно 98% случаев – отсутствие или снижение активности фермента ФАГ, ведущее к повышению фенилаланина в организме. В результате развивается недостаток тирозина. Фенилаланин метаболизируется в фенилкетоны: фенилацетат, фенилпируват и фенилэтамин, которые и выделяются с мочой. Тирозин необходим для биосинтеза нейротрансмиттеров допамина, гормонов щитовидной железы, а также пигмента меланина. Атипичная ФКУ (II, III типы) Составляют 2-4% от всех форм ФКУ, связаны с дефектами синтеза и метаболизма кофактора ВН4 (тетрагидробиоптерина). ФКУ II типа впервые описали I.Smith в 1974г., S. Kaufman et al. В 1975 г. Они обнаружили дефицит дигидроптеридинредуктазы при этом состоянии. Частота ФКУ II типа - 1:100000 новорожденных, ген картирован на коротком плече 4 хромосомы (4р15.3). ФКУ III типа описал S.Kaufman в 1978 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Частота болезни составляет 1:30000 новорожденных. Особенностью данных форм является тяжелое течение заболевания, связанное с тем, что тетрагидроптерин играет важную роль в синтезе таких нейромедиаторов, как серотонин и допамин. Нарушение обмена биоптерина имеет различные причины. С одной стороны, известен дефект биосинтеза тетрагидробиоптерина, с другой стороны, также возможен и дефицит фермента дигидроптеридинредуктазы. Этот фермент отвечает за переход дигидробиоптерина в тетрабиоптерин, соответственно, может возникнуть снижение уровня данного кофактора. Клиника При рождении и в первые недели жизни дети с ФКУ не отличаются от здоровых новорожденных, но после 2 месяцев жизни возможно появление первых симптомов: вялость, повышение мышечного тонуса, гиперрефлексия, рвота, судороги. На втором полугодии жизни диагностируется отставание психомоторного развития, возможна утеря ранее приобретенных навыков. Развивается умственная отсталость, как идиотия, так и имбецильность, дебильность (IQ редко более 20). Характерны изменения настроения и поведения в виде синдрома дефицита внимания и гиперактивности. В четверти случаев развивается симптоматическая эпилепсия в виде пароксизмов по типу инфантильных спазмов, могут наблюдаться абсансы. Приступы тяжело поддаются антиконвульсантной терапии. При проведении ЭЭГ в 75-90% отмечаются изменения электрической активности мозга. Магнитно-резонансное исследование выявляет симметричное изменение сигналов в перивентрикулярных и других областях белого вещества, разлинчую степень кортикальной и субкортикальной атрофии, асимметрию боковых желудочков. При осмотре выявляется микроцефалия за счет замедления роста головного мозга. Нарушение физического развития, как правило, отсутствует. У более старших детей снижена пигментация кожных покровов, могут быть экземоподобные изменения, волосы светлые, глаза голубые. Из-за мышечной гипертонии дети принимают особую сидячую позу, поджав под себя ноги – «поза портного». Возможна атактическая походка. Отмечается специфический «мышиный», «затхлый» запах из-за выделения с мочой большого количества дериватов фенилаланина. При атипичных формах преобладают тяжелая умственная отсталость, спастический тетрапарез, тонико-клонические приступы, гипервозбудимость, экстрапирамидные симптомы. Течение болезни прогрессирующее, нередко приводящее к смерти в возрасте 2-3 года. Гистоморфология выявляет нарушение миелинизации, глиоз белого вещества, гипопигментацию черной субстанции. В печени обнаруживаются признаки белковой и жировой дистрофии с нарушением окислительной и белкосинтезирующей функций клеточных органелл. Диагностика При неонатальном скрининге используется флюориметрический метод исследования содержания фенилаланина в крови. Норма содержания фенилалланина в крови до 2 мг/дл (121-150 мкмоль/л). При положительном результате – определение концентрации фенилаланина в плазме крови с помощью хроматографии. Все варианты повышенного уровня ФА расцениваются как гиперфенилаланинемия (ГФА). Легкая гиперфенилаланинемия – с уровня 2-8 мг/дл обычно не требует специального лечения; такие дети должны находится под наблюдением врача-генетика в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня фенилаланина в крови; в дальнешем до 3-х лет проводятся ежегодные осмотры генетиком и контроль уровня ФА 1 раз в 6 месяцев. Средняя фенилкетонурия - если уровень ФА в крови составляет 10-20 мг/дл. Классическая фенилкетонурия– это гиперфенилаланинемия, превышающая 20 мг/дл. Дети с любой формой фенилкетонурии должны состоять на диспансерном учете генетика и получать специализированное лечение (диетотерапию). С начала диеты необходимо провести нагрузочный тест с тетрагидробиоптерином, определение биоптерина и неоптерина в моче, как и определение активности фермента дигидроптеридинредуктазы в эритроцитах для исключения атипичной ФКУ, которая требует дополнительного лечения. Молекулярно-генетические методы: используются лимфоциты, амниоциты, клетки хориона, гибридизация с аллель-специфичными олигонуклеотидами, данный метод обладает высокой чувствительностью, точностью и специфичностью, применяется для определения гетерозиготного носительства, пренатальной диагностики ФКУ, подтверждения заболевания. Лечение Классическая ФКУ При подтверждении диагноза новорожденный переводится на специальное искусственное питание со сниженным содержанием фенилаланина. Если его концентрации достигают нормальных, даются небольшие порции материнского молока или же искусственной смеси в соответствии с переносимостью, вместе со смесями, обедненными фенилаланином. Контроль уровня фенилаланина в крови у грудных детей необходимо контролировать еженедельно, затем на протяжении первого года жизни – 1 раз в 2-3 нед. У больных 1-3 лет частота забора крови ежемесячно, в более старшем возрасте 1 раз в 2-3 мес. Так как фенилаланин является составной частью всех пищевых белков, из питания исключаются продукты с высоким содержанием белков: мясо, рыба, молочные, яйцо. Аспартам также содержит фенилаланин и применяется как подсластитель, исключаются содержащие его продукты. В пшенице и других зерновых растительного происхождения содержится много белка, для приготовления выпечки применяется специальная, обедненная протеинами, мука. Чтобы не возник дефицит необходимых аминокислот, с пищей употребляется их смесь: белковые гидролизаты (Нофелан (Польша), Апонти (США), Лофенолак (США) и смеси L-аминокислот (Фенил-Фри (США), Тетрафен (Россия). Следующий риск при применении пищи, обедненной фенилаланином, лежит в развитии дефицита таких веществ, как кальций, витамин В12 и других микроэлементов, все это обуславливает дополнительную дачу витаминов, микро- и макроэлементов. Также назначаются препараты карнитинового ряда, нейрометаболическая терапия, лечение препаратами, улучшающими сосудистую микроциркуляцию. Для предотвращения вторичных нейромедиаторных расстройств 2-3 раза в год в более старшем возрасте возможно проведение курсов накома (ДОФА, мадопар) до 4 нед. Диета должна соблюдаться до окончания психического развития, завершения миелинизации. На данный момент рекомендуется продолжение терапии всю последующую жизнь, так как возможно возникновение нарушений концентрации, поведения, изменений на ЭЭГ. Как показали клинические исследования, у части пациентов после 10-ти лет отсутствия обедненной фенилаланином диеты наблюдаются спастичность мускулатуры с нарушением походки и тремором. У половины пациентов с классической ФКУ возможно применение тетрагидробиоптерина для снижения уровня фенилаланина, это объясняется различиями в мутации гена фенилаланингидроксилазы. Название препарата Куван (действующее вещество сапроптерингидрохлорид). Для лечения атипичных форм ФКУ применяется диета, обедненная фенилаланином и препараты тетрагидробиоптерина. Рекомендуется подготовка к беременности, во время нее соблюдение строгой диеты, проведение регулярных анализов концентрации фенилаланина. Вещество проникает через плаценту, при его высоких концентрациях возникает эмбриофетопатия: врожденный порок сердца, задержка роста, микроцефалия и другие пороки. В последующем развитии возникают задержка физического, психомоторного развития. При наличии ФКУ у матери разрешается кормление грудью. Прогноз При раннем начале лечения прогноз при классической форме ФКУ благоприятный. Возможно легкое отставание физического развития до 2-го года жизни, затем, наоборот, склонность к ожирению. Интеллектуальное развитие ближе к нормальному, это зависит от того, насколько строго выполнялось лечение в первые шесть лет жизни. Костное и пубертатное развитие не отличается от здоровых детей. При атипичной форме чаще отмечается незначительная положительная динамика вследствие тяжести течения самого заболевания. 7.2. Врожденный гипотиреоз Врожденный (конгенитальный) гипотиреоз – гетерогенная группа заболеваний, обусловленных различными нарушениями функционирования как самой щитовидной железы, так и гипоталамо-гипофизарной системы в целом. Популяционная частота Частота в мире составляет от 1:2 000 до 1:5 000, женский пол поражается в два раза чаще, чем мужской. В РФ, по данным разных авторов, частота достигает от 1:2 500 до 1: 4 000 новорожденных. Этиология, патогенез До 90% случаев заболевание развивается в результате дизгенезии щитовидной железы (агенезия, гипоплазия, дистопия). Данная патология в единичных случаях обусловлена мутацией гена, локализованного на 2-ой хромосоме, q12-q14, который детерминирует образование тироксин-продуцирующих клеток щитовидной железы. Большинство же случаев возникает под действием эпигенетических факторов и, возможно, обусловлено постзиготическими соматическими мутациями. Некоторые авторы не исключают действие материнских аутоантител на ткани щитовидной железы. Различают также врожденный гипотиреоз, обусловленный резистентностью к тиреотропному гормону; обусловленный дефицитом тиреолиберина; обусловленный дефицитом тироглобулина; обусловленный дефицитом тиреоидпероксидазы и др. Многие наследственные синдромы включают в себя врожденный гипотиреоз. Клиника К ранним признакам врожденного гипертиреоза относятся переношенная беременность; незрелость новорожденного при доношенной по сроку беременности; большая масса тела при рождении; отеки лица, век, тыльных поверхностей кистей и стоп; грубый голос, макроглоссия; позднее отхождение мекония; нарушенная эпителизация пупочной ранки; длительная желтуха. В старшем возрасте наблюдаются задержка психомоторного и физического развития, сухость и бледность кожных покровов, ломкость волос, общая мышечная гипотония, пупочная грыжа, брадикардия, артериальная гипотония, снижение аппетита, метеоризм, задержка стула. Типична лицевая дизморфия в виде гипертелоризма глаз, широкой запавшей переносицы. Отмечается позднее закрытие большого родничка, нарушаются сроки прорезывания и смены зубов, нарушение последовательности появления ядер окостенения, диспропорциональный нанизм. Диагностика При неонатальном скрининге определяется уровень тиреотропного гормона, соответственно при его повышении необходимо дальнейшее обследование. Норма ТТГ до 20мкЕД/мл. В крови обнаруживаются низкие уровни тиреоидных гормонов (Т3, Т4 – норма 130-150 нмоль/л), анемия, гиперхолестеринемия. Лечение Заместительная терапия L-тироксином под контролем уровня Т4 и тиреотропного гормона в крови. Прогноз Зависит от выраженности тяжести гипотиреоза. В большинстве случаев терапия обеспечивает нормальное психическое и физическое развитие детей, дифференцировку скелета. При тиреоидной агенезии, с очень низким Т4, снижение интеллекта может приводить к умеренным нарушениям способности к учебе и моторной активности, несмотря на рано начатое лечение. 7.3. Муковисцидоз Муковисцидоз (лат. mucus «слизь» и viscidus «вязкий») или кистозный фиброз (англ. cystic fibrosis CF) - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит врожденное нарушение обмена веществ, в результате которого сгущаются секреты экзокринных желез. Популяционная частота В среднем частота муковисцидоза в мире составляет 1:2 000, в европейских странах – примерно 1 случай на 3000 новорожденных, причем в разных регионах в заисимости от этнической принадлежности и географической зоны отмечаются значительные колебания частоты и гетерогенность по наиболее распространенным мутациям гена трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (МВТР). В России частота заболевания составляет по данным неонатального скрининга от 1:2374 до 1:10 000. История В немецких книгах XVIII века имеется цитата: «Горе, если при поцелуе лоб ребенка соленый, дите проклято и должно скоро умереть». В XIX столетии Карл фон Рокитанский описал случай внутриутробной смерти с мекониальным перитонитом, связанной с кишечной непроходимостью и кистозным фиброзом поджелудочной железы. Полную клиническую картину и патогенез описала Д.Андерсен, связав муковисцидоз как заболевание, поражающее поджелудочную железу и бронхолегочную систему, а также предложила заместительную терапию ферментами. В 1952 г. Пол ди Сэнт' Аньезе предложил потовый тест. В 1988 г. была обнаружена первая мутация для муковисцидоза, дельта F508 на седьмой хромосоме, исследователи Ф. Коллинс, К. Тсуи и Д. Райордэн. Этиология, патогенез Причиной МВ являются мутации гена, который обозначается как трансмембранный регулятор проводимости (CFTR). Он расположен на 7-ой хромосоме, локус q31, открыто более 1200 мутаций. Данный ген контролирует секреторные механизмы и функционирует как цАМФ-зависимый хлорный канал. Вследствие поражения развивается снижение проникновения ионов хлора (CLˉ) через апикальные мембраны эпителиальных клеток легких, поджелудочной железы, кишечника и потовых желез. Вторично нарушается транспорт ионов натрия и гидратация слизистых оболочек. Утолщение слизистой оболочки ведет к прогрессирующей патологии легких и дисфункции поджелудочной железы, так же, как и других органов и систем. Клиника Различают следующие формы: Меконеальный илеус новорожденных; Бронхолегочная; Смешанная легочно-кишечная; Абортивные формы Меконеальный илеус новорожденных – врожденная форма болезни, характеризующаяся избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни жизни диагностируется полная кишечная непроходимость, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства. Врожденная форма встречается редко – не более 1% от всех случаев. Бронхолегочная форма Преобладание нарушений со стороны органов дыхания – изменения со стороны бронхолегочной системы обычно появляются в первые недели или месяцы жизни ребенка в виде гипретрофии слизистых желез бронхов и гиперплазии бокаловидных клеток. Вследствие этого развивается обтурация периферических дыхательных путей. Тормозятся движения ресничек эпителия бронхов, нарушается механизм их самоочищения. Это способствует росту патогенной микрофлоры и развитию бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного тракта проникает большое количество патогенных микробов. В бронхиальном содержимом в основном выявляются синегнойная палочка, золотистый стафилококк, гемофильная палочка. Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных МВ провоцирует провоспалительный иммунный ответ, продукцию анлител против большого числа бактериальных антигенов, иммунных комплексов и нейтрофилов. Возникает порочный круг: инфекция – воспаление и повреждение тканей легких, прогрессирует снижение функциональных показателей дыхания. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. Хроническая респираторная инфекция обычно развивается очень рано и играет определяющую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летальности более чем 90% больных. Частота встречаемости данной формы 15-20% от всех случаев. Смешанная легочно-кишечная Поражение бронхолегочной системы сочетается с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, что проявляется в нарушении ассимиляции жира и, соответственно, стеатореей. У больных развивается дефицит фирорастворимых ивтамонов, бета-каротина и подиненасыщенных жирных кислот. Возникает системный оксидативный стресс, усиливается повреждение органов и тканей свободными радикалами, способствует чрезмерному иммунному ответу. Поражение печени клинически проявляется фиброзом гепатобилиарной системы, возможно развитие билиарного цирроза с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения. В небольшом проценте случаев возникает желчно-каменная болезнь. Частота встречаемости данной формы 65-75% от всех случаев. Диагностика С 2006 г. в ряде регионов, а с 01.01.2007 г. во всех субъектах РФ в рамках национального приоритетного проекта «Здоровье» внедрен массовый скрининг новорожденных на МВ. Протокол скрининга включает 4 этапа: определение уровня иммунореактивного трипсина (IRT, ИРТ) в крови, повторный ИРТ, потовый тест и ДНК-диагностику. Норма ИРТ до 70 нг/мл), ретест ИРТ проводится на 21-28 день – норма до 40 нг/мл. Если показатель ИРТ > 40 нг/мл, то используется потовая проба. В РФ применяются две системы для анализа проводимости пота. Система для сбора и анализа пота Macroduct в комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek (Вескор, США) позволяет проводить пробу вне лаборатории, время сбора пота – 30 минут; применяется у детей первых месяцев жизни. Также разработан анализатор Nanoduct для обследования новорожденных (Вескор, США), объединяющий систему для стимуляции потоотделения путем электрофореза 0,1% пилокарпина и анализатора проводимости пота. Положительными являются результаты выше 80 ммоль/л. При данном показателе, а также при обнаружении мутации гена МВТР ребенку ставится диагноз муковисцидоза. Показатели 60-80 ммоль/л являются пограничными, в этом случае потовый тест проводится повторно 2-3 раза, кроме того целесообразна ДНК-диагностика. При отрицательном результате потовой пробы - менее 60 ммоль/л, ребенок наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики. В сомнительных случаях могут помочь дополнительные методы обследования – анализ кала на панкреатическую эластазу 1, микроскопическое копрологическое исследование, компьтерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев маска из зева. Лечение Лечение ребенка, больного МВ нужно начинать сразу после постановки диагноза. Всем новорожденным и детям первых месяцев жизни с МВ показана кинезитерапия. Применятся комплексная медикаментозная терапия: муколитические (Дорназа альфа, пульмозим), антимикробные препараты, ферменты поджелудочной железы, жирорастворимые витамины, диета, физиотерапия, лечение осложнений. Диета должна содержать много белков, калораж должен составлять 120-150% от рекомендованного здоровым детям. С каждым приемом пищи дополнительно даются панкреатические ферменты. Раз в три месяца необходимо проводить микробиологический анализ мокроты, подбирается антибактериальная терапия, вместе с иммунокорректорами. В кинезитерапии применяются перкуссия и вибрация грудной клетки, активный цикл дыхания и аутогенный дренаж. При данном заболевании проводятся активные попытки генной терапии. Возможна трансплантация легких. Разработана эффективная дородовая ДНК-диагностика. Прогноз Средняя продолжительность жизни пациентов в РФ 16 лет, в Европе 35-40 лет, зависит от проводимого лечения. 7.4. Галактоземия Галактоземия - наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу, в результате возникают поражения головного мозга, печени и органа зрения. Популяционная частота В среднем в мире частота составляет 1:40000, менее в Японии, более в Италии, Ирландии. История Клинически заболевание описано в 1917 г. Ф. Гоппертом, причины дефекта метаболизма галактозы объяснены группой врачей под руководством Г. Калкара в 1956 г. Этиология, патогенез Заболевание развивается вследствие мутации структурного гена, ответственного за синтез определенного фермента. Галактоза преобразуется в глюкозу под действием трех различных ферментов, соответственно, в зависимости от блока различают следующие типы заболевания (см. табл.2). Таблица 2. Типы галактоземии
При дефиците ферментов в клетках больного организма возникает эндогенная интоксикация вследствие высоких концентраций токсических веществ, с поражением головного мозга, хрусталика глаза, печени, желудочно-кишечного тракта, почек. Клиника Классическая галактоземия Клинически в зависимости от мутации аллеля выделяют два варианта заболевания: - Дуарте I (дефицит активности фермента); - Даурте II (мутации гена). При втором варианте имеется только 50% снижение активности фермента, диетическое питание не требуется. Первые симптомы появляются в первые 2-3-4 дня жизни ребенка: нарушение печеночной функции, иктеричность кожных покровов, нарушение коагуляционной функции с кровоточивостью из мест уколов, рвота, диарея, гипотрофия, позже двусторонняя катаракта. Нарастает неврологическая симптоматика: судорожный синдром, гипотония. Летальный исход возможен вследствие печеночной или почечной недостаточности, развивается асцит. У 10% детей возможно развитие сепсиса. Характерно прогрессирование заболевания при приеме молока и смесей. При отсутствии лечения развиваются необратимые изменения: задержка нервно-психического развития, атаксия, тремор, дисфункция гонад, нарушение пубертатного развития. Степень выраженности неврологических и эндокринологических отклонений зависит от уровня фермента. Галактоземия, связанная с дефицитом галактокиназы Заболевание характеризуется быстрым развитием катаракты, которая может носить обратимый характер даже в первые недели жизни ребенка. Галактоземия, связанная с дефицитом уридин-дифосфат-галактозо-4- эпимеразы Описаны две формы: - генерализованная с тяжелой клинической картиной заболевания; - доброкачественная периферическая, при которой наблюдается только изменение формы эритроцитов. В клинике, как правило, отсутствуют неврологические и психические нарушения, поражение печени и почек. Иногда встречаются позднее развитие катаракты, в 7-9 лет, а также у женщин наблюдается аменорея, гипогонадизм, атрофия яичников. Диагностика Определение уровня галактозы в крови (норма у доношенных новорожденных – до 8,0 мг/дл, у недоношенных – до 6,8 мг/дл), определение активности фермента (положительный тест - GALT ≤ 2,4) и поиск генных мутаций. Лечение Диетотерапия с устранением из пищи лактозы. В течение всей жизни назначается безлактозная диета с уменьшением галактозы. Запрещены молочные продукты, бобовые, соя и соевое молоко, молодой картофель, какао, шоколад, печень. Разрешены мясо, рыба, птица, яйцо, различные крупы и овощи, соки, сахар, джем, мед. При риске рождения больного ребенка во время беременности ограничивается употребление молочных продуктов матерью, так как ферменты метаболизма галактозы в норме функционируют в печени плода с 10-ой недели гестации. Примеры безлактозных, низколактозных смесей: Мамекс безлактозный, Нутрилон низколактозный, АЛ-110, Бебелак-ФЛ, Портаген, Нутримилк низколактозный, Хумана ЛП. Контроль лечения проводится пробой Бенедикта с мочой, уровень галактозы в крови. Прогноз Эффект от проведения строгой диеты не всегда достигает желаемых результатов, так как у пациентов происходит усиление эндогенного синтеза галактозы. 7.5. Адреногенитальный синдром Адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия надпочечников) – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных генетически детерминированными дефектами биосинтеза стероидных гормонов. Популяционная частота Частота в мире составляет от 1:15 000 новорожденных. Этиология, патогенез В зависимости от ферментативного блока выделяют 5 типов АГС (см. табл.3). В более чем 90% случаев определяется тип 3, или синдром Дебре Фибигера, недостаточность 21-гидроксилазы. Ген стероидной 21-гидроксилазы (CYP21) клонирован и картирован на коротком плече хромосомы 6 в HLA-комплексе. Таблица 3. Типы адреногенитального синдрома
Для всех типов характерно схожие проявления, так как гормоны коры надпочечников снижены, гипоталамо-гипофизарная система выделяет АКТГ для увеличения продукции кортизона. Это ведет к гиперплазии коры надпочечников и каскаду синтеза гормонов коры надпочечников до имеющегося ферментного блока. Происходит увеличение образования стероидов, которые не переходят ни в кортизол, ни в альдостерон, а переходят по альтернативным путям до андрогенных гормонов. В результате возникает вирилизация. Нарушение синтеза альдостерона вызывает недостаточное действие минералокортикоидов, и, соответственно, к синдрому потери солей (натрий). Клиника Для АДГ с дефицитом 21-гидроксилазы выделены следующие формы: Сольтеряющая; Простая вирильная; Неклассическая с поздним началом. При сольтеряющей форме, которая наблюдается в 75% случаев, превалирует надпочечниковая недостаточность с синдромом потери соли. Характерны признаки вирилизации, которые обнаруживаются при рождении и усиливаются постнатально: гипертрофия клитора, у мальчиков пигментирована мошонка, возможно увеличение полового члена, ранее оволосение лобка и др. В более поздние периоды развиваются угревая сыпь, недостаточное развитие грудных желез, нарушения менструального цикла и бесплодие. Отмечается ускорение физического развития, но ядра окостенения формируются рано и дети останавливаются в росте. В период новорожденности, чаще на 3-й неделе жизни могут быть жизнеугрожающие кризы с гипонатриемией, гиперкалиемической дегидратацией, ацидозом. При простой вирильной форме отсутствуют кризы потери соли. Неклассическая форма отличается поздней манифестацией, в клинической картине доминирует нарушение полового развития. Эта форма имеет высокую частоту: она выявляется у 9% женщин с вирилизацией и у 7% детей с преждевременным половым развитием. При остальных типах клиническая картина сходная. Диагностика Неонатальный скрининг основывается на определении повышения уровня 17-гидроксипрогестерона (17-OHP) с помощью иммуноферментного анализа. В норме у доношенных детей показатель 17-OHP до 30 нмоль/л, у недоношенных - до 60-100 нмоль/л. На втором этапе скрининга осуществляется также определение концентрации электролитов крови (натрий, калий), андрогенов и их метаболитов. У больных АГС увеличено содержание АКТГ в крови. Идентификация мутаций CYP21 в тестах Гатри в настоящее время внедряется в качестве 2 этапа скрининга. Лечение В зависимости от формы применяются глюко-, минералокортикоиды, половые гормоны. При сольтеряющей форме в рацион питания детей дополнительно вводят хлористый натрий (1-3 г в сут). Осуществляется хирургическая коррекция наружных половых органов. Прогноз При адекватно подобранной терапии осложнения отсутствуют, наблюдается нормальное половое развитие, репродуктивная функция не нарушена. Контрольно-обучающие вопросы 1. Какие болезни человека относятся к генным? 2. Какое количество генных болезней известно в настоящее время? 3. Перечислите точки приложения действия мутантного гена на клеточном уровне. 4. Недостаток, какого фермента обуславливает развитие классической формы фенилкетонурии? 5. Перечислите ранние симптомы у детей больных фенилкетонурией. 6. Какой метод используется при неонатальном скрининге на фенилкетонурию? 7. Опишите современные подходы в лечении больных с врожденным гипотиреозом. 8. Назовите клинические формы муковисцидоза. 9. В каких случаях проводится потовая проба при исследовании детей на муковисцидоз? 10. Перечислите типы галактоземии. Неонатальный скрининг Неонатальный скрининг – массовое обследование новорожденных детей, для выявления наиболее распространенных врожденных заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ и изменением гормонального статуса. Цель – диагностика заболевания в его доклинический период и организация как можно более раннего начала лечения. Количество определяемых заболеваний в различных странах мира колеблется от 2 до 25. Первый скрининг был внедрен в начале 1960-х годов в США Робертом Маккриди совместно с Робертом Гатри, которые организовали сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови (dry spots) от каждого новорожденного с дальнейшим тестированием их на фенилкетонурию, с использованием бактериального метода исследования фенилаланина. В 1990-х годах, благодаря тандемной масс-спектрометрии перечень исследуемых заболеваний значительно расширился. Международные критерии неонатального скрининга (ВОЗ, 1968г.) Заболевание клинически и лабораторно должно быть хорошо изучено. Частота заболевания в популяции должна быть достаточно высокой. Заболевание должно быть тяжелым, или даже летальным. Ложноотрицательные результаты лабораторных тестов должны быть исключены, ложноположительные - редки. Лабораторные тесты должны быть простыми, безопасными и этически приемлемыми. Должно быть разработано эффективное лечение скринируемого заболевания. Должен быть точно установлен промежуток времени от рождения, когда лечение дает положительный результат. Скрининг должен быть экономически эффективным. В соответствии с международными рекомендациями в РФ на протяжении 15 лет проводится неонатальный скрининг на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» (приказ Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 г. №185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания») с 2006 года в неонатальный скрининг внедрена диагностика таких заболеваний, как адреногенитальный синдром, галактоземия и муковисцидоз. Можно выделить 5 этапов проведения программы скрининга новорождённых на наследственные болезни. • 1-й этап — забор крови у новорождённых из пятки в родовспомогательных учреждениях на 4-5 день жизни. Для всех методов сбора образцов крови на фильтровальную бумагу должны быть разработаны и опубликованы стандарты. Кроме того, должна быть доступная и простая система транспортировки высушенных образцов крови, которая позволит провести анализ и начать лечение в короткие сроки, например, при галактоземии и АДГ в течение 10 дней с момента рождения, до появления кризов. • 2-й этап — быстрое проведение первичного скрининга по определению соответствующих лабораторных показателей. Такой анализ делается в лабораториях медико-генетических консультаций, имеющих соответствующее оборудование. • 3-й этап — подтверждающая диагностика при положительных результатах должна проводиться в тех же лабораториях МГК в максимально короткие сроки. ДНК-диагностика и контроль качества лабораторных анализов 2-го и 3-го этапов проводятся в федеральных центрах. • 4-й этап — лечение выявленных больных, которое должны осуществлять врачи-генетики, неонатологи, педиатры и эндокринологи. Лечение должно быть назначено в течение 1-го месяца жизни. Контроль эффективности лечения должен проводиться с использованием клинических и лабораторных данных. • 5-й этап — МГК и пренатальная ДНК-диагностика в семьях, где родился больной ребёнок. Это осуществляется в медико-генетических консультациях |