ХИМИЯ И ОБМЕН ЛИПИДОВ.. Химия и обмен липидов
 Скачать 0.55 Mb.
|
|
1. b -окисление протекает в митохондриях, а синтез жирных кислот протекает в цитоплазме на мембранах эндоплазматического ретикулума. Но образуется Ацетил- КоА в митохондриях, а через мембраны сам проходить не может. Поэтому существуют механизмы транспорта Ацетил-КоА из митохондрий в цитоплазму. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 7 из 22 Ключевыми ферментами ЦТК являются цитратсинтаза и изоцитратдегидрогеназа. Основные аллостерические регуляторы этих ферментов - это АТФ и АДФ. Если в клетке много АТФ, то АТФ выступает как ингибитор этих ключевых ферментов. Однако изоцитратдегидрогеназа угнетается АТФ сильнее, чем цитратсинтетаза. Это приводит к накоплению цитрата и изоцитрата в матриксе митохондрии. При накоплении цитрат выходит из митохондрии в цитоплазму. В цитоплазме есть фермент цитратлиаза. Этот фермент расщепляет цитрат на ЩУК и Ацетил-КоА. Условием для выхода Ацетил-КоА из митохондрии в цитоплазму является хорошее обеспечение клетки АТФ. Если АТФ в клетке мало, то Ацетил-КоА расщепляется до СО 2 и Н 2 О. 2. В ходе b -окисления промежуточные продукты связаны с HS-КоА, а при синтезе жирных кислот промежуточные продукты связаны с особым ацил-переносящим белком (АПБ). Это сложный белок. Его небелковая часть похожа по строению на КоА. Небелковая часть АПБ состоит из тиоэтиламина, пантотеновой кислоты (витамин В 3 ) и фосфата. 3. При b -окислении в качестве окислителя используются НАД и ФАД. При синтезе ЖК нужен восстановитель - используется НАДФ*Н 2 В клетке существует 2 основных источника НАДФ*Н 2 для синтеза жирных кислот: а) ГМФ-путь распада углеводов б) В реакции окисления малата (смотрите рисунок). Эта реакция протекает в цитоплазме и катализируется ферментом МАЛАТДЕГИДРОГЕНАЗОЙ ДЕКАРБОКСИЛИРУЮЩЕЙ, тривиальное название которого – ЯБЛОЧНЫЙ ФЕРМЕНТ. 4. В ходе синтеза жирных кислот в каждом цикле удлинения используется не сам Ацетил-КоА, а его производное - малонил-КоА (при b -окислении каждый цикл укорочения приводит к образованию Ацетил-КоА). Эту реакцию катализирует фермент АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗА. Это ключевой фермент в мультиферментной системе синтеза ЖК. Этот фермент регулируется по типу отрицательной обратной связи. Ингибитором является продукт синтеза: ацил-КоА с длинной цепью (n=16) - пальмитоил-КоА. Активатором является цитрат. В состав небелковой части этого фермента входит витамин H (биотин). Далее происходит поэтапное удлинение молекулы Ац-КоА на 2 углеродных атома за каждый этап за счет малонил-КоА. В процессе удлинения малонил-КоА теряет СО 2 После образования малонил-КоА основные реакции синтеза жирных кислот катализируются одним ферментом - синтетазой жирных кислот (фиксирован на https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 8 из 22 мембранах эндоплазматического ретикулума). Синтетаза жирных кислот содержит 7 активных центров. Участок, связывающий малонил-КоА, содержит небелковый компонент – витамин B 3 (пантотеновую кислоту). РЕАКЦИИ СИНТЕЗА ЖИРНЫХ КИСЛОТ. После этого ацил-АПБ вступает в новый цикл синтеза. К свободной SH-группе ацилпереносящего белка присоединяется новая молекула малонил-КоА. Затем происходит отщепление ацильного остатка, и он переносится на малонильный остаток с одновременным декарбоксилированием, и цикл реакций повторяется. Таким образом, углеводородная цепочка будущей жирной кислоты постепенно растет (за каждый цикл – на два углеродных атома). Это происходит до момента, пока она не удлинится до 16 углеродных атомов (в случае синтеза пальмитиновой кислоты) или более (синтез других жирных кислот). Вслед за этим происходит тиолиз, и образуется в готовом виде активная форма жирной кислоты – ацил-КоА. УСЛОВИЯ ДЛЯ ПРОТЕКАНИЯ СИНТЕЗА ВЫСШИХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ: 1) Поступление углеводов, при окислении которых образуются необходимые субстраты и НАДФН 2 2) Высокий энергетический заряд клетки – высокое содержание АТФ, которое обеспечивает выход цитрата из митохондрий в цитоплазму. Обмен углеводов и обмен жиров очень тесно связаны. Углеводы легко могут превращаться в жиры, а вот превращение жиров в углеводы невозможно. Жиры не могут превращаться в углеводы, так как Ацетил-КоА не может превращаться в пируват. Обмен жиров и углеводов объединяется как энергетический обмен, который находится под контролем гормонов. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СИНТЕЗА ЖИРА https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 9 из 22 Основным гормоном, регулирующим липогенез, является инсулин. Инсулин стимулирует синтез жира. На генетическом уровне инсулин стимулирует биосинтез ферментов, катализирующих образование ацил-КоА и триацилглицеринов. Инсулин также стимулирует биосинтез ферментов, обслуживающих обмен липидов – ферментов ГМФ-пути распада углеводов и яблочного фермента. Поэтому истощенным больным вводят глюкозу одновременно с инсулином с целью увеличения жировых запасов. ТРАНСПОРТ ЭНДОГЕННОГО ЖИРА И ХОЛЕСТЕРИНА ИЗ ПЕЧЕНИ В ДРУГИЕ ТКАНИ. Транспортной формой эндогенного жира и холестерина из печени в другие ткани являются ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности. Ядро этих частиц состоит из эндогенных триацилглицеринов и холестерина, а оболочка - из фосфолипидов, белка апоВ 100 (образуется в печени, молекулярная масса 100кДа). Из печени ЛОНП поступают в кровь, где к ним присоединяются белки апоЕ и апоС. АпоС - активатор липопротеин-липазы капилляров, расщепляет триглицериды, образуются глицерин и жирные кислоты - они поступают в ткань. Затем ЛОНП теряет апоС, превращаясь в ЛПП - липопротеины промежуточной плотности. ЛПП, теряя апоЕ, превращается липопротеины низкой плотности (ЛНП). Он содержит мало триглицеридов и много холестерина. Его функцией является перенос холестерина из печени в ткани. Рецепторы к В 100 были открыты американскими биохимиками Гольдштейном и Брауном. При генетическом дефекте рецепторов к B 100 развивается наследственная гиперхолестеринемия, приводящая к раннему атеросклерозу. В этом случае у гомозиготных детей уже в возрасте 5-7 лет наблюдаются множественные инфаркты миокарда. У гетерозигот острые инфаркты миокарда отмечаются в 30-40-летнем возрасте. Если изменяется конформация В 100 , нарушается взаимодействие лиганда и рецептора. Фактор риска для этой модификации – воздействие на ЛНП компонентов табачного дыма. КАТАБОЛИЗМ ЖИРА Жиры хранятся до момента их использования. Катаболизм жира идет в три этапа: 1. Гидролиз жира до глицерина и жирных кислот (липолиз) 2. Превращение глицерина (вступает в ГБФ-путь) и жирных кислот (подвергаются b -окислению) в ацетил-КоА. 3. Общий путь – цикл трикарбоновых кислот Процесс липолиза известен как МОБИЛИЗАЦИЯ ЖИРА. Мобилизация жира - это реакция гидролиза жира до глицерина и жирных кислот. Это ферментативный процесс. Осуществляют его два фермента: 1. ЛИПАЗА ЖИРОВОЙ ТКАНИ. 2. МОНОГЛИЦЕРИДЛИПАЗА Ключевым ферментом является липаза жировой ткани. Она регулируется гормонами, поэтому часто ее называют «ГОРМОНЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ЛИПАЗА». Это небольшой белок (мол. масса 82-88 кДа) находится в жировых клетках. Существует в двух формах: фосфорилированной - активной и дефосфорилированной - неактивной. Фосфорилирование липазы происходит под действием протеинкиназы А. Липаза жировой ткани – является цАМФ-зависимым ферментом. Гормоны, увеличивающие концентрацию цАМФ, усиливают липолиз. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 10 из 22 Все гормоны, влияющие на мобилизацию жира, можно разделить на 2 группы 1. Гормоны прямого действия (адреналин, соматотропный гормон гипофиза, инсулин). 2. Гормоны косвенного действия (глюкокортикостероиды, половые гормоны, лептин). АДРЕНАЛИН Мембраны адипоцитов содержат адренорецепторы двух типов ( a и b ). Взаимодействие адреналина с рецепторами обоих типов вызывает изменение концентрации цАМФ. Однако, это влияние разнонаправленное. a -адренорецептор связан с ингибирующим G-белком (G i ), свызывающим понижение активности аденилатциклазы. Это приводит к уменьшению концентрации цАМФ, и, в конечном счете, торможению липолиза. b -адренорецептор связан со стимулирующим G-белком (G s ) – эффектом будет стимуляция липолиза. Соотношение a - и b -адренорецепторов зависит от индивидуальных особенностей организма. Это касается как организма в целом, так и распределения этих рецепторов в разных частях тела – поэтому в процессе липолиза разные части тела у разных людей «худеют» неодинаково. Однако в целом у человека преобладают b -адренорецепторы, поэтому суммарное действие адреналина приводит к активации липолиза. СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН – стимулирует липолиз, воздействуя через аденилатциклазную систему. Действие ИНСУЛИНА связано с повышением активности внутриклеточной фосфодиэстеразы, что приводит к снижению концентрации цАМФ и угнетению липолиза. Таким образом, инсулин усиливает синтез жира и уменьшает скорость его мобилизации. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ: рецепторы к этим гормонам присутствуют в адипоцитах и содержат в своем составе белки теплового шока. После взаимодействия гормона с рецептором белки теплового шока отделяются, а сам комплекс транспортируется в ядро клетки, где влияет на синтез белков адипоцита. Конкретные механизмы влияния не до конца выяснены и находятся в стадии изучения. В итоге глюкокортикостероиды оказывают двоякое действие: на фоне мышечной работы они стимулируют липолиз, а в состоянии покоя – ингибируют его. Установлено, что при развитии опухоли коры надпочечников или при введении высоких доз препаратов глюкокортикостероидов, наблюдается рост жировых запасов на лице и в верхней части туловища (синдром Иценко-Кушинга). ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ: точный механизм их воздействия на жировой обмен пока не выяснен, но известно, что действуют эти гормонов связано со стимуляцией синтеза определенных белков. Действие половых гормонов однонаправленное: стимуляция распада жира. Ярким примером является действие тестостерона. Кастрация приводит к увеличению запасов жира. ЛЕПТИН (от лат. Leptos – тонкий, худой). По химической природе – полипептид, синтезируется в адипоцитах. Лептин – гормон жировой ткани (поэтому жировую ткань можно отнести к эндокринным). Рецепторы к лептину расположены в гипоталамусе и в тканях репродуктивной системы. Лептин снижает выработку нейропептида Y, который вызывает повышение аппетита и усиливает синтез жира (точные механизмы воздействия пока неясны).Лептин также стимулирует выработку разобщающих белков бурого жира. Суммарный эффект лептина: снижение аппетита и усиление липолиза. Концентрация лептина в крови пропорциональна количеству жировых клеток. Поэтому, можно считать, что лептин передает в головной мозг информацию о количестве жира в организме. Лептин также усиливает репродуктивную функцию человека. В настоящее время ведутся работы над созданием рекомбинантного лептина для лечения ожирения. Продукты липолиза - глицерин и жирные кислоты выходят из жировой клетки, попадают в кровь и поступают в клетки других тканей. Глицерин как вещество гидрофильное растворяется в плазме крови. Жирные кислоты - гидрофобные вещества. Поэтому для транспорта в кровяном русле для них необходимы переносчики. Транспорт жирных кислот обеспечивают белки плазмы крови альбумины, образующие с ними комплексы. Такие комплексы образуются путем формирования слабых типов связей: гидрофобного взаимодействия радикалов жирных кислот и ионных связей СООН-групп жирных кислот с радикалами лизина молекулы альбумина. Следовательно, жирные кислоты в составе комплекса являются химически свободными. Жирные кислоты, находящиеся в комплексе с альбуминами, обозначаются термином НЕЭСТЕРИФИЦИРОВАННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ (НЭЖК). Уровень НЭЖК в крови – показатель степени мобилизации жира: чем больше в плазме крови НЭЖК, тем интенсивнее идет липолиз. Липолиз происходит в ходе мышечной работы и при голодании, что https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 11 из 22 сопоровождается повышением концентрации НЭЖК в крови. Глицерин и жирные кислоты в этой ситуации выступают как источники энергии. ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ГЛИЦЕРИНА 1. Глицерин может быть повторно использован для синтеза жира или других липидов. 2. Глицерин может вступить в обмен углеводов. В любом случае в первую очередь происходит активация глицерина. Она похожа на активацию углеводов. РАСПАД ГЛИЦЕРИНА ПО ПУТИ К УГЛЕВОДАМ Если глицерин распадается по пути к углеводам, то происходит дегидрирование. Митохондриальная фосфоглицериндегидрогеназа содержит в качестве небелковой части ФАД, а цитоплазматическая - НАД. В митохондриях отщепляемый водород переносится по укороченной цепи митохондриального окисления, и образуется 2 молекулы АТФ (фосфоглицерин (ФГА) - субстрат укороченной цепи). Для фосфоглицеринового альдегида существует два варианта дальнейших превращений: 1. ФГА может окисляться в ГБФ-пути до СО 2 и Н 2 О с образованием 21 молекулы АТФ. 2. ФГА может вступить в реакции гликонеогенеза с образованием углеводов - глюкозы или гликогена (смотрите тему «Метаболизм углеводов и его регуляция»). ПУТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. Жирные кислоты могут вступать в реакции только после активации. Активация жирных кислот принципиально отличается от активации углеводов. Реакция начинается с переноса от АТФ не фосфата, а АМФ, с образованием промежуточного продукта - ациладенилата. Затем с участием HS-KoA отщепляется АМФ, и образуется активная форма любой жирной кислоты – АЦИЛ-КоА. Образовавшийся АМФ не может превратиться в АТФ. Поэтому протекает еще одна реакция, и тоже – с затратой АТФ: АМФ + АТФ -------> 2 АДФ Как видно, распад 1 АТФ до АМФ энергетически равен распаду 2-х АТФ до 2-х АДФ. Поэтому затраты энергии на активацию жирной кислоты составляют 2 АТФ на одну молекулу жирной кислоты. Для активной жирной кислоты, как и для глицерина, возможны два пути метаболических превращений: 1. Синтез жира или других липидов. 2. Катаболизм до Ацетил-КоА. Этот процесс называют БЕТА-ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ Активация ЖК происходит в цитоплазме, а бета-окисление - В МИТОХОНДРИЯХ. Ацил-КоА не может проходить через мембрану митохондрий. Поэтому имеется специальный механизм транспорта ЖК из цитоплазмы в митохондрию при участии вещества "КАРНИТИН". Во внутренней мембране митохондрий есть специальный транспортный белок, обеспечивающий перенос. Благодаря этому ацилкарнитин легко проникает через мембрану митохондрий. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 12 из 22 По строению цитоплазматическая и митохондриальная карнитинацилтрасферазы различны, отличаются они друг от друга и кинетическими характеристиками. V max цитоплазматической ацилкарнитинтрансферазы ниже, чем V max митохондриального фермента, а также ниже V max ферментов b -окисления. Поэтому цитоплазматическая ацилкарнитинтрансфераза является ключевым ферментом распада жирных кислот. Если жирная кислота попадает в митохондрию, то она обязательно подвергнется катаболизму до ацетил-КоА. b -ОКИСЛЕНИЕ ЖИРНЫХ КИСЛОТ. Процесс b -окисления является циклическим. За каждый оборот цикла от жирной кислоты отщепляется 2 углеродных атома в виде ацетильного остатка. После этого укороченный на 2 углеродных атома ацил-КоА снова подвергается окислению (вступает в новый цикл реакций b -окисления). Образующийся Ацетил-КоА может дальше вступить в цикл трикарбоновых кислот. Нужно уметь рассчитывать энергетический выход при распаде жирных кислот. Представленная формула верна для любой насыщенной жирной кислоты, содержащей n углеродных атомов: При распаде ненасыщенных жирных кислот образуется меньше АТФ. Каждая двойная связь в жирной кислоте - это потеря 2-х молекул АТФ. b -окисление наиболее интенсивно протекает в мышечной ткани, почках, печени. В результате b -окисления ЖК образуется Ацетил-КоА. Скорость b окисления определяется скоростью процессов липолиза. Ускорение липолиза характерно для https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 13 из 22 состояния углеводного голодания и интенсивной мышечной работы. Ускорение b - окисления наблюдается во многих тканях, в том числе и в печени. В печени образуется больше Ацетил-КоА, чем ей требуется. Печень - "орган-альтруист" и поэтому печень отправляет глюкозу в другие ткани. Печень стремится направить в другие ткани и свой собственный Ацетил-КоА, но не может, так как для Ацетил- КоА клеточные мембраны непроницаемы. Поэтому в печени из Ацетил-КоА синтезируются специальные вещества, которые называются "КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА". КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА - ЭТО ОСОБАЯ ТРАНСПОРТНАЯ ФОРМА АЦЕТИЛ-КоА! РЕАКЦИИ СИНТЕЗА КЕТОНОВЫХ ТЕЛ Ацетон, который образуется при спонтанном (неферментативном) декарбоксилировании ацетоацетата, в организме не используется. Он выводится с выдыхаемым воздухом, секретом потовых желёз и мочой. В норме концентрация ацетона в крови мала и обычными реакциями не определяется. Кетоновые тела синтезируются в печени, легко проходят через митохондриальные и клеточные мембраны и поступают в кровь. Кровью они транспортируются во все другие ткани. Используются только ацетоацетат и бета- гидроксибутират. УТИЛИЗАЦИЯ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ Происходит в митохондриях (кроме клеток печени). Бета-гидроксибутират превращается в ацетоацетат, а ацетоацетат вступает в реакцию с промежуточным продуктом ЦТК - сукцинил-КоА. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 14 из 22 Пути использования образовавшегося из кетоновых тел АцетилКоА зависят от функционального состояния клетки (энергетический заряд) и ее специфики. В ткани, которая получила этот Ацетил-КоА, он может быть использован для разных целей, но чаще всего в ЦТК для получения энергии. В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены, поэтому концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, и составляет 0.12 - 0.30 ммоль/л. Однако при общем или при углеводном голодании может нарушаться баланс между образованием и утилизацией кетоновых тел. Это связано с тем, что скорость образования кетоновых тел зависит от скорости b -окисления жирных кислот в печени, а процесс b -окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Усиление липолиза может происходить под действием гормона адреналина, при мышечной работе, при голодании. При недостатке инсулина (сахарный диабет) также происходит усиление липолиза. При усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании. Постепенное истощение запасов углеводов при сахарном диабете приводит к относительному отставанию утилизации кетоновых тел от кетогенеза. Причина отставания: не хватает сукцинил-КоА и ЩУК, которые, в основном, являются продуктом обмена углеводов. Поэтому верно выражение: "Жиры сгорают в пламени углеводов". Это означает, что для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена: сукцинил-КоА и ЩУК. Таким образом, при углеводном голодании концентрация кетоновых тел в крови увеличивается. На 3-й день голодания концентрация кетоновых тел в крови будет примерно 2 - 3 ммоль/л, а при дальнейшем голодании - гораздо более высокой. Это состояние называют |