ХИМИЯ И ОБМЕН ЛИПИДОВ.. Химия и обмен липидов
 Скачать 0.55 Mb.
|
|
ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ. У здоровых людей при мышечной работе и при голодании наблюдается гиперкетонемия, но она незначительна. Похожая ситуация характерна для САХАРНОГО ДИАБЕТА. При сахарном диабете клетки постоянное сильнейшее углеводное голодание, потому что глюкоза плохо проникает в клетки. Наблюдается активация липолиза и повышается образование кетоновых тел. При тяжелых формах сахарного диабета концентрация кетоновых тел в крови может быть еще выше, и достигать опасных для жизни значений: до 20 ммоль/л и более. Почему же накопление кетоновых тел является опасным для организма? Все кетоновые тела являются органическими кислотами. Их накопление приводит к сдвигу pH в кислую сторону. В клинике повышение концентрации кетоновых тел в крови называется "ГИПЕРКЕТОНЕМИЯ", а сдвиг pH при этом в кислую сторону - "КЕТОАЦИДОЗ". Нарушается работа многих ферментативных систем. Увеличение концентрации ацетоацетата приводит к ускоренному образованию ацетона. Ацетон - токсичное вещество (органический растворитель). Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего - клетки нервной ткани. Это может проявляться потерей сознания (ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМА). В очень тяжелых случаях может наступить гибель организма. Организм пытается защититься, поэтому часть кетоновых тел удаляется с мочой. Появление кетоновых тел в моче - это КЕТОНУРИЯ. Для распознавания гипер- и гипогликемической комы применяется экспресс-диагностика кетоновых тел. Основана на том, что гиперкетонемия приводит к выведению кетоновых тел с мочой (кетонурия). Поэтому проводят цветную реакцию на наличие кетоновых тел в моче. Раньше диагноз ставили по запаху ацетона изо рта больного при гипергликемической коме ("запах гнилых яблок"). Подведем итоги. При катаболизме жира протекают следующие процессы: 1) Липолиз (в основном в жировой ткани) https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 15 из 22 2) b -окисление жирных кислот(с максимальной скоростью - в печени) 3) Ацетил КоА превращается в кетоновые тела, и затем утилизируется в других тканях. Таким образом, процессы катаболизма жира локализованы в разных органах и тканях. БИОХИМИЯ ФОСФОЛИПИДОВ, ГЛИКОЛИПИДОВ И СТЕРОИДОВ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ Состоят из фосфолипидов, гликолипидов, белков и холестерина. В состав липидных компонентов мембран входят только фосфолипиды, а жира и эфиров холестерина в мембранах нет. Липидные участки мембран построены из фосфолипидов (ФЛ), гликолипидов (ГЛ) и ХС. Мембраны можно рассматривать как белково-липидные комплексы. Белки и липиды, входящие в состав этих комплексов, связаны слабыми типами связей, из которых наиболее часто встречается гидрофобное взаимодействие. Соотношение белков и липидов в различных мембранах разное. Но в большинстве плазматических мембран 50% белков и 50% липидов. Но есть мембраны, в которых много белков: внутренняя мембрана митохондрий на 80% состоит из белков, и только 20% составляют липиды. В миелиновых оболочках нервов, наоборот, 80% - липиды и 20% - белки. ХС встречается в основном в в плазматических мембранах. В состав мембран входят только ЛИПОИДЫ (сложные липиды): ФОСФОЛИПИДЫ (ФЛ), ГЛИКОЛИПИДЫ (ГЛ) и из стероидов - ХОЛЕСТЕРИН (ХС). ФОСФОЛИПИДЫ. Основу мембран составляют ФОСФОЛИПИДЫ - это липиды, содержащие ФОСФАТНЫЙ ОСТАТОК. Состоят из четырех компонентов: 1) спирт 2) жирные кислоты 3) фосфат 4) полярная группировка (Если это СЕРИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛСЕРИН, если ХОЛИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛХОЛИН, если ЭТАНОЛАМИН, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛЭТАНОЛАМИН, если ИНОЗИТ, то глицерофосфолипид называют ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ). ОБЩАЯ ФОРМУЛА ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДОВ : В состав фосфолипидов могут входить 2 спирта: глицерин (глицерофосфолипиды) и сфингозин (сфингофосфолипиды, сфингомиелины). Все компоненты соединены эфирными связями. Кроме разделения на основе содержания той или иной полярной группы, их делят на основе содержащегося в них спирта: 1. ГЛИЦЕРОФОСФОЛИПИДЫ (ГФЛ) - содержат спирт глицерин. Все они относятся к L-ряду. Есть асимметрический углеродный атом (на рисунке обозначен звездочкой). Полярная группировка может быть представлена аминокислотой серином (фосфатидилсерин), холином (фосфатидилхолин, другое название – лецитин), этаноламином (фосфатидилэтаноламин), инозитолом (фосфатидилинозитол), глицерином (полиглицерофосфатиды). https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 16 из 22 В природных фосфолипидах R 1 и R 2 - разные. R 1 - насыщенная жирная кислота, R 2 .- ненасыщенная жирная кислота. Однако, есть и исключения: основным липидным компонентом легочного сурфактанта является ГФЛ, у которого и R 1 , и R 2 – радикалы пальмитиновой кислоты, а полярная группировка – холин. 2. СФИНГОФОСФОЛИПИДЫ (СФЛ) - содержат спирт сфингозин: СФИНГОМИЕЛИНЫ. Сфингофосфолипиды бывают различными по строению, но имеют общие черты. Молекула сфингофосфолипида содержит сфингозин, жирную кислоту, фосфорную кислоту и полярную группировку. ОБЩАЯ ФОРМУЛА СФЛ представлена на рисунке. Сфингозин - это 2-хатомный непредельный аминоспирт. Жирная кислота присоединена пептидной связью к аминогруппе сфингозина. Фосфолипиды - это амфифильные вещества. Расположение гидрофильных и гидрофобных участков особое. Гидрофильные участки (остаток фосфорной кислоты и полярная группировка) образуют "головку", а гидрофобные радикалы жирных кислот (R 1 и R 2 ) образуют "хвосты". Поэтому молекулу фосфолипида обозначают: ГЛИКОЛИПИДЫ Состоят из сфингозина, жирной кислоты и молекулы какого-либо углевода. Если в формулу СФЛ вместо фосфорной кислоты поставить какой-нибудь углевод, то получим формулу ГЛ. Гликолипиды тоже имеют гидрофильную "головку" и 2 гидрофобных "хвоста". Общая схема их строения представлена на рисунке: Гликолипиды классифицируют в зависимости от строения углеводного компонента. Различают 2 группы гликолипидов: 1. ЦЕРЕБРОЗИДЫ. В качестве углеводного компонента содержат какой-либо моносахарид (глюкоза, галактоза), либо дисахарид, или нейтральный небольшой олигосахарид. 2. ГАНГЛИОЗИДЫ. Углеводным компонентом является олигосахарид, состоящий из разных мономеров, как самих моносахаридов, так и их производных. Этот олигосахарид обязательно кислый, в его состав обязательно входит сиаловая кислота. Благодаря определенной последовательности мономеров, олигосахариды в составе ганглиозида придают молекуле выраженные антигенные свойства. СТЕРОИДЫ. Делятся на 2 группы. 1. Стерины (в их составе полициклическая стуктура стерана). 2. Стериды (эфиры холестерина и высших жирных кислот). https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 17 из 22 Свойства стероидов. Стерины содержат гидроксильную группу (-ОН), поэтому они немножко гидрофильны, но всётаки их молекулы в основном гидрофобны. К ним относится холестерин. Холестерин является полициклическим веществом. Преобладают гидрофобные свойства, но есть одна ОН-группа. Стериды являются полностью гидрофобными веществами. ФЛ и ГЛ вместе называют "полярные липиды". Если смешать полярные липиды с водой, то наблюдается взаимодействие между ними и при определенных условиях полярные липиды могут спонтанно образовывать бимолекулярный слой (бислой), схематично представленный на рисунке: Между "головками" ионные, водородные связи, между "хвостами" - гидрофобное взаимодействие. Липидная часть мембраны состоит из таких липидов. Свойства бислоя липидов: 1. Маленькая толщина - в 2 молекулы (4-13 нм) 2. Высокая эластичность. При 37 о С липоиды находятся в жидком состоянии. Значит, возможны перемещения, однако скорость их диффузии в 100 раз меньше, чем у молекул воды. Виды движений: а)в пределах своего монослоя; б) вращательные движения; в) флуктуация "хвостов". Переход молекулы из одного слоя в другой - это редкое явление. В настоящее время мембрана рассматривается как жидкокристаллическая структура. Наряду с диффузией имеется упорядоченность. 3. Третье свойство бислоя: низкая электропроводность. Поэтому липидный бислой является хорошим диэлектриком. 4. Четвертое свойство связано с избирательной проницаемостью липидного бислоя. Сквозь него могут свободно проходить небольшие электронейтральные молекулы кислорода, углекислоты, азота, а также вещества, имеющие гидрофобную природу. Например, стероидные гормоны, обладающие внутриклеточным механизмом действия, широко применяются в медицине, в том числе и местно - они способны проникать даже через кожу, слизистую оболочку глаз (лечение кожных и глазных заболеваний). Органические растворители тоже проникают внутрь через кожу или легкие при вдыхании паров. Поэтому возможны отравления этими веществами через кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути. Заряженные молекулы через билипидный слой не проникают. Поэтому транспорт таких молекул осуществляют специальные мембранные транспортные белки. Кроме липоидов, мембрана содержит и белки. Встречаются 2 типа белков: 1. Периферические белки - взаимодействуют с "головками" полярных липидов электростатически. 2. Интегральные белки - взаимодействуют как с "головками" липидов, так и с гидрофобными "хвостами". В интегральных белках преобладают гидрофобные аминокислоты. Белки, как и липоиды, слабо связаны с мембранами. Поэтому периферические белки часто сравнивают с льдинами, которые плавают по морю, а интегральные - с айсбергами. Имеются также специальные белки ("якорные"), которые прикрепляют мембрану к белкам цитоскелета. РОЛЬ МЕМБРАННЫХ БЕЛКОВ. 1. ТРАНСПОРТ ГИДРОФИЛЬНЫХ МОЛЕКУЛ, и, в частности, заряженных частиц. Например, транспорт ионов натрия и калия осуществляется K,Na-насосом. 2. ФЕРМЕНТАТИВНАЯ РОЛЬ. Ферменты, заключенные в мембрану, обладают рядом особенностей каталитических свойств. У этих ферментов особая чувствительность к факторам окружающей среды. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 18 из 22 1. РЕЦЕПТОРНАЯ РОЛЬ. Взаимодействие с гормонами, медиаторами осуществляется мембранными белками-гликопротеинами. Самостоятельно углеводный компонент не участвует в построении мембраны, но липиды и белки содержат углеводы. РОЛЬ УГЛЕВОДНЫХ КОМПОНЕНТОВ МЕМБРАН а) Участвуют в рецепции. б) Обеспечивают взаимодействие клеток друг с другом. в) Некоторые углеводные компоненты обеспечивают антигенную специфичность клеток. Например, эритроциты разных групп крови отличаются друг от друга по составу углеводных компонентов. Мембраны асимметричны. 2 монослоя отличаются друг от друга по своему составу. Например, гликолипиды плазматической мембраны всегда находятся в наружном монослое. Асимметрия характерна и для белковых компонентов. Аденилатциклаза. Ее активный центр находится на внутренней части мембраны. Белки-рецепторы свой углеводный компонент содержат с внешней стороны мембраны. Важнейшим компонентом плазматических мембран является холестерин. Холестерин взаимодействует с гидрофобными хвостами полярных молекул и ограничивает скорость диффузии липидов. Поэтому холестерин называют стабилизатором биологических мембран. Компоненты мембран не только движутся в пространстве, но и постоянно обновляются. Их место занимают новые молекулы. В учебную программу входит только обмен ГФЛ и холестерина. Липоиды синтезируются на мембранах эндоплазматического ретикулума. Наблюдается постоянное передвижение липоидов от мембран ЭПС к другим мембранам. СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Этот холестерин - эндогенный. Происходит постоянный транспорт холестерина из печени в ткани. Для построения мембран используется также пищевой (экзогенный) холестерин. Ключевой фермент биосинтеза холестерина - ГМГ-редуктаза (бета-гидрокси, бета-метил, глутарил-КоА редуктаза). Этот фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи конечным продуктом - холестерином. ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА. Пищевой холестерин транспортируется хиломикронами и попадает в печень. Поэтому печень является для тканей источником и пищевого холестерина (попавшего туда в составе хиломикронов), и эндогенного холестерина. В печени синтезируются и затем попадают в кровь ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности (состоят на 75% из холестерина), а также ЛНП - липопротеины низкой плотности(в их составе есть апобелок апоВ 100 Почти во всех клетках имеются рецепторы для апоВ 100 . Поэтому ЛНП фиксируются на поверхности клеток. При этом наблюдается переход холестерина в клеточные мембраны. Поэтому ЛНП способны снабжать холестерином клетки тканей. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 19 из 22 Помимо этого, происходит и освобождение холестерина из тканей и транспорт его в печень. Транспортируют холестерин из тканей в печень липопротеины высокой плотности (ЛВП). Они содержат очень мало липидов и много белка. Синтез ЛВП протекает в печени. Частицы ЛВП имеют форму диска, и в их составе находятся апобелки апоА, апоС и апоЕ. В кровеносном русле к ЛНП присоединяется белок- фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ) (смотрите рисунок). АпоС и апоЕ могут переходить от ЛВП на хиломикроны или ЛОНП. Поэтому ЛВП являются донорами апоЕ и апоС. АпоА является активатором ЛХАТ. ЛХАТ катализирует следующую реакцию: Это реакция переноса жирной кислоты из положения R 2 на холестерин. Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП - так при контакте с мембранами клеток ЛВП удаляют из них избыток холестерина. Дальше ЛВП идут в печень, там разрушаются, и избыток холестерина удаляется из организма. Нарушение соотношения между количеством ЛНП, ЛОНП и ЛВП может вызывать задержку холестерина в тканях. Это приводит к атеросклерозу. Поэтому ЛНП называют атерогенными липопротеинами, а ЛВП - антиатерогенными липопротеинами. При наследственном дефиците ЛВП наблюдаются ранние формы атеросклероза. ФУНКЦИИ ЛИПОИДОВ 1. Структурная - составляют основу биологических мембран. 2. Регуляторная: а) вместе с белковыми компонентами обеспечивают избирательную проницаемость биологических мембран; б) при катаболизме липоидов образуются биологически активные вещества - регуляторы метаболизма. КАТАБОЛИЗМ ЛИПОИДОВ. Целью катаболизма является образование биологически активных веществ. Катаболизм холестерина происходит без разрушения полициклической структуры, в основном путем реакций микросомального окисления. Какие же биологически активные вещества образуются из холестерина? 1. Стероидные гормоны. 2. Желчные кислоты. 3. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D 3 ГФЛ разрушаются путем гидролиза под действием фосфолипаз. Разные фосфолипазы обозначаются различными латинскими буквами. Какие биологически активные вещества образуются из ГФЛ? https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 20 из 22 При образовании биологически активных веществ наибольшее значение имеют фосфолипазы "А 2 " и "С". Внутриклеточными посредниками при действии гормонов на клетку являются продукты гидролиза фосфолипазой "С" фосфорилированных фосфатидилинозитолов (диацилглицерин и инозитолфосфат) - смотрите лекцию "Гормоны". Фосфолипаза А 2 отщепляет ненасыщенные жирные кислоты, которые могут быть предшественниками биологически активных веществ. Общим предшественником биологически активных веществ является АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА, из которой образуется несколько групп этих веществ: ПГ (ПРОСТАГЛАНДИНЫ), Тх (ТРОМБОКСАНЫ), ЛТ (ЛЕЙКОТРИЕНЫ). Образуются эти вещества из полиненасыщенной арахидоновой кислоты в результате реакций ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ. Впервые возможность перекисного окисления липидов (ПОЛ) была постулирована в 1887 году А.Н.Бахом. Арахидоновая кислота содержит 20 углеродных атомов и 4 двойные связи. В естественных условиях молекула арахидоновой кислоты имеет конфигурацию шпильки. Арахидоновая кислота является субстратом для оксигеназ (ферменты, включающие кислород в состав субстрата). Перекисное окисление арахидоновой кислоты заключается в присоединении кислорода и образовании перекиси. Под действием активных форм кислорода происходит перемещение двойной связи и включение молекулы кислорода в молекулу арахидоновой кислоты. Перекиси - вещества нестойкие и быстро разрушаются. В липиде появляются "ОН"-группы или кетогруппы. В тканях человека и животных имеются два фермента перекисного окисления: ЦИКЛООКСИГЕНАЗА и ЛИПООКСИГЕНАЗА. При окислении с участием циклооксигеназы одновременно с окислением происходит циклизация, при действии липооксигеназы окисление идет без циклизации. Продукт действия циклооксигеназы: гидроперекись простагландин G 2 (ПГG 2 ). Затем он преобразуется в другую гидроперекись - ПГН 2 . Далее в результате действия других окислительных ферментов из ПГН 2 образуются другие простагландины (они обозначаются латинскими буквами D, E, F и т.д.). Из ПГН 2 образуется ещё 2 тромбоксана (Тх). ПГ и Тх называются "ГОРМОНЫ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ". Регулирующий эффект оказывают там же, где образуются. В чем заключается их эффект? https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 21 из 22 Простагландины влияют на проницаемость клеточных мембран. В частности, изменяют проницаемость кровеносных сосудов, влияют на тонус гладкомышечных клеток, на процессы реабсорбции в почках. Некоторые ПГ вызывают сокращение, а некоторые - расслабление мышечных элементов. Тромбоксаны регулируют функции тромбоцитов. Стимулируют агрегацию тромбоцитов. В результате действия липооксигеназы образуется лейкотриен А 4 (ЛТА 4 ). Это предшественник других лейкотриенов. Лейкотриены продуцируются лейкоцитами и регулируют функции лейкоцитов. В частности, вызывают хемотаксис гранулоцитов, стимулируют фагоцитоз. Способны влиять на клеточную проницаемость и на тонус гладких мышц. При различных аллергических заболеваниях (например, при бронхиальной астме) важную роль играет не только выделение гистамина, но и лейкотриенов. Лейкотриены обладают очень длительным воздействием на клетку. В животном организме может протекать и НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ. Катализаторами являются в основном металлы с переменной валентностью (Fe, Cu, Ni). В отличие от ферментативного ПОЛ этот процесс может происходить с жирными кислотами, входящими в состав фосфолипидов, а не только со свободными ЖК. Включение кислорода в гидрофобные "хвосты" липидов приводит к появлению гидрофильности. Наступает набухание мембраны, нарушается ее проницаемость, и результатом может быть лизис клетки. В результате неферментативного ПОЛ может происходить разрушение гидрофобных "хвостов" липидов на более мелкие фрагменты. В результате образуется большое количество продуктов ПОЛ, многие из которых являются токсичными веществами. Усиление ПОЛ можно регистрировать по обнаружению этих низкомолекулярных продуктов. Один из показателей - повышение концентрации малонового диальдегида. Токсическое действие малонового альдегида заключается в его присоединении к аминогруппам белков и нуклеиновых кислот. В результате возможно нарушение биосинтеза и функционирования белков. https://cloclo41.cldmail.ru/UWYbD1qh6ZmcbhZ5vr1/G/5Nwz/…92dca&key=d339339268b7090c19c8aaa90dbf738db9e92dca 05.04.2018, 8P43 Стр. 22 из 22 |