Анальгетики. I. Опиоидные анальгетики I полные агонисты
Скачать 197.5 Kb.
|
Боль (острая или хроническая) определяется как неприятное сенсорное или эмоциональное чувство, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей. Облегчение боли является существенным элементом медицинской практики и требует тщательного выбора лекарственного средства, подбора необходимой дозы и постоянной объективной оценки основного заболевания. В тоже время, существует множество ситуаций (травма, ожоги, ранения и др.), при которых анальгезия должна быть обеспечена до того, как будет установлен окончательный диагноз. Лекарственные препараты, уменьшающие или купирующие боль (анальгетики), можно разделить на следующие группы. I. Опиоидные анальгетики I.1. Полные агонисты I.2. Частичные агонисты I.3. Агонисты – антагонисты II. Неопиоидные анальгетики II.1. Ингибиторы циклооксигеназы II.1.1. Производные пиразолона II.1.2. Производные парааминофенола II.1.3. Производные других химических соединений II.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие анальгетическим эффектом. II.2.1. Пресинаптические ά2-адреномиметики II.2.2. Трициклические антидепрессанты II.2.3. Общие анестетики II.2.4. Прочие III. Анальгетики смешанного типа действия. I. Опиоидные анальгетики. Точкой приложения данной группы средств являются различные типы опиоидных рецепторов (μ, δ, κ).
Классификация. По виду действия на опиоидные рецепторы препараты подразделяются на следующие группы: I.1. Полные агонисты (неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов). I.1.1. Природные (алкалоиды опия)
I.1.2. Синтетические
I.2. Частичные агонисты (преимущественно действуют на μ-опиоидные рецепторы).
I.3. Агонисты-антагонисты (активируют κ-рецепторы и блокируют μ-опиоидные рецепторы).
Механизм действия препаратов данной фармакологической группы аналогичен таковому у эндогенных опиоидных субстанций (эндорфины, динорфины и энкефалины), и заключается в 1) активации опиоидных рецепторов, в результате чего происходит открытие калиевых каналов, приводящее к гиперполяризации постсинаптической мембраны; 2) блокаде кальциевых каналов, вызывающей гиперполяризацию пресинаптической мембраны и торможение выделения в синаптическую щель основных медиаторов боли (субстанция Р, глутамат и др.); 3) ингибировании аденилатциклазы и последующего синтеза цАМФ. Эффекты.
Примечание: как следствие
Полные и частичные агонисты вызывают брадикардию и гипотонию в результате активации центров блуждающего нерва, а агонисты-антагонисты – тахикардию и повышение артериального давления вследствие увеличения содержания катехоламинов в крови. В случае угнетения дыхательного центра происходит накопление углекислого газа, приводящее к расширению мозговых сосудов, снижению их сопротивления и повышению внутричерепного давления.
Возникновение спазма сфинктеров кишечника, что в сочетании с более полным всасыванием воды, повышает вязкость кишечного содержимого и замедляет его эвакуацию – обстипационный эффект (запирающее действие), механизм которого обусловлен воздействием на μ-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением высвобождения ацетилхолина, простагландина Е2 и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения.
Сокращение сфинктера Одди, приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышает концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.
Возникновение олиго- или анурии за счё возрастания выработки антидиуретического гормона и обстипирующего влияния на мочевыводящие пути.
Опиоидные анальгетики, особенно морфин, вторично угнетают секрецию фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, глюкокортикоидов и тестостерона и увеличивают высвобождение пролактина, соматотропного и антидиуретического гормонов. В результате развиваются: у мужчин – гинекомастия, импотенция и бесплодие; у женщин – галлакторея, дисменорея и бесплодие.
Морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду её сокращений при родах, пролонгируя их, нарушает дыхание у плода. Промедол, наоборот, повышает сократительную активность матки, не препятствуя открытию её шейки, слабее морфина угнетает дыхание у плода.
В терапевтических дозах вызывают гиперемию кожи и ощущение тепла, что обусловлено высвобождением гистамина из тканевых депо. При быстром внутривенном введении больших доз липофильных препаратов (фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся на спинальном уровне, ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность лёгочной вентиляции. Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
Лечение острого отравления опиоидными анальгетиками. Симптом: утрата сознания (в тяжёлых случаях – кома), миоз, брадикардия, гипотония, поверхностное дыхание, вплоть до дыхания типа Чейна-Стокса, холодная сухая бледная кожа, сохранённые сухожильные рефлексы. Лечение: 1. Промывание желудка слабым раствором перманганата калия (при любых путях введения).
Хроническое воздействие антагонистами. Хроническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопровождается повышением плотности опиоидных рецепторов. Это явление получило название up-regulation. Агонисты оказывают противоположное действие на число рецепторов – down-regulation. Однако, есть исследования, показывающие, что на начальном этапе взаимодействия антагонистов с опиоидными рецепторами может развиться состояние down-regulation. Такой феномен свидетельствует о проявлении налоксоном и налтрексоном свойств агонистов. Для проведения заместительной терапии рассматриваемые препараты не используются и из-за явного преобладания антагонистического профиля. Однако, включение налоксона в схему противорецедивного лечения резко повышает качество терапии. Налоксон и налтрексон в низких дозах (концентрациях) усиливают антиноцицептивную активность морфина и опиоидных анальгетиков. Включение блокаторов опиоидных рецепторов в схемы лечения болевого синдрома не только повышает эффективность терапии, но и противодействует развитию толерантности и зависимости. Лечение опиоидной зависимости. Пероральное назначение антагониста опиоидных рецепторов – налтрексона, длительность действия которого составляет до 72 часов. Использование антагонистов или агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов у лиц с опиоидной зависимостью сопровождается развитием синдрома отмены (абстинентный синдром).
Лечение абстинентного синдрома.
Сравнительная характеристика основных опиоидных анальгетиков.
II. Неопиоидные анальгетики. II.1. Ингибиторы циклооксигеназы. II.1.1. Производные пиразолона
II.1.2. Производные парааминофенола
II.1.3. Производные других химических соединений
Механизм действия. Необратимо и неизбирательно ингибируют ферменты циклооксигеназу I типа (ЦОГ-I), работающий в здоровом организме, и циклооксигеназу II типа (ЦОГ-II), активирующийся в очаге воспаления. Эффекты.
Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активизируется фермент фосфолипаза А2, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. В свою очередь, последняя под влиянием ЦОГ-II превращается в простагландины (Pg), в том числе PgЕ2 и PgI2 (простациклин), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (брадикинин, серотонин, гистамин, молочная кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) и увеличивающие их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим, простагландины, особенно PgЕ, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС. Вследствие блокады ЦОГ-II в очаге воспаления данные препараты приводят к снижению превращения свободной арахидоновой кислоты, отщепляющейся из фосфолипидов мембран (с помощью фосфолипазы А2, активирующейся в очаге воспаления под действием повреждающего фактора) в простагландины (Pg). В результате снижается синтез Pg, особенно PgЕ2 и PgI2 (простациклин), повышающих чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (брадикинин, серотонин, гистамин, молочная кислота, субстанция Р, протоны водорода и др.) их увеличивающих их концентрацию в очаге воспаления. Наряду с этим препараты снижают синтез Pg, особенно PgЕ, принимающих участие в проведении болевого импульса в ЦНС. Следовательно, ингибиторы ЦОГ, снижая количество простагландинов в очаге воспаления и в ЦНС, оказывают периферическое и центральное анальгетическое действие. Наряду с этим, данные препараты увеличивают выработку эндорфинов и энкефалинов.
Блокируя ЦОГ в цикле распада арахидоновой кислоты, препараты этой группы снижают, во-первых, активацию синтеза Pg в ЦНС (происходящую под действием бактериальных пирогенов), во-вторых, высвобождение PgЕ2 (увеличивающееся при лихорадке, вследствие высвобождения пирогенами интерлейкина-I из лейкоцитов). В результате снижается активация центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе. Развитие лихорадки возникает по двум причинам. Во-первых, активация синтеза Pg в ЦНС под действием бактериальных пирогенов. Во-вторых, пирогены высвобождают интерлейкин-I из лейкоцитов, который увеличивает высвобождение PgЕ2. В результате происходит перестройка функций центра терморегуляции, расположенного в гипоталамусе, приводящая к уменьшению теплоотдачи и возникновению гипертермии. Таким образом, неопиоидные анальгетики, угнетая выработку простагландинов, увеличивают теплоотдачу и потоотделение, снижая только повышенную температуру, на нормальную – не действуют, так как не влияют на процессы теплообразования. Применение.
Осложнения. 1-я группа (общие) – обусловленные механизмом действия, т.е. связанные с нарушением синтеза простагландинов в периферических тканях в результате блокады фермента ЦОГ-I.
2-я группа – специфические (токсические).
Кровь: агранулоцитоз, лейкопения, апластическая анемия. ЦНС: головная боль, головокружение, звон в ушах.
ЦНС: возбуждение, головокружение, нарушение ориентации. ЖКТ: лекарственный гепатит. Кровь: агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия. Почки: интерстициальный нефрит, папиллярный некроз. Сердечно-сосудистая система: гипотония, вплоть до коллапса (особенно у детей).
ЦНС: головная боль, головокружение, нервозность, депрессия, сонливость, астения, нарушение зрения и вкуса, астения, диспноэ. Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия. Почки: нефротический синдром или острая почечная недостаточность. Противопоказания.
II.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие анальгетическим эффектом. II.2.1. Пресинаптические ά2-адреномиметики.
Механизм действия. Возбуждает пресинаптические ά2-адренорецепторы (обладают отрицательной обратной связью), располагающиеся в вентролатеральных отделах продолговатого мозга и на периферии. Это приводит к уменьшению выделения норадреналина в синаптическую щель и снижению тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы. Эффекты.
Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.2. Трициклические антидепрессанты.
Обладают слабым анальгетическим эффектом, механизм которого до конца не ясен. Предполагается, что хронический болевой синдром в результате соматических заболеваний может стать причиной развития эндогенных депрессивных состояний. Применение. Самостоятельно, в качестве обезболивающих средств, не используются. Выраженный болевой синдром вследствие постгерпетической невралгии и при фантомных болях (в комплексе с антипсихотическими средствами), при злокачественных новообразованиях (в комплексе с опиоидными анальгетиками). II.2.3. Общие анестетики. II.2.3.1. Закись азота Механизм анальгетического действия. Обусловлен различной чувствительностью нейронов и проводящих путей к закиси азота. Клетки желатинозной субстанции в задних рогах спинного мозга высоко тропны к низким концентрациям анестетика. Снижение активности этих нейронов вызывает блокаду проведения болевых (ноцицептивных) импульсов по спиноталамическому тракту в высшие отделы ЦНС. Существует несколько объяснений данного феномена. Согласно первой теории происходит активация токов ионов калия, приводящая к гиперполяризации нейронов, которая сопровождается снижением способности инициировать потенциалы действия, т.е. повышается порог возбудимости. Вторая концепция предполагает, что при растворении газов в липидах увеличивается текучесть мембраны, обуславливая снижение упорядоченности структуры её липидов. Эти эффекты могут сопровождаться модификацией мембранных каналов. Анальгезия (в соотношении 1:1с кислородом) развивается быстро и исчезает практически сразу после прекращения ингаляции препарата. Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.3.2. Кетамин (Калипсол, Кеталар). Механизм действия. Анальгетический эффект обусловлен блокадой мембранных эффектов возбуждающего нейромедиатора глутамата, опосредованных через NMDA рецепторы (медиатором которых является N-метил-D-аспартат). Действие кетамина при введении в вену развивается, в среднем, через 10 минут и длится 2-3 часа, при внутримышечном введении продолжительность его возрастает. Препарат более значимо влияет на соматическую болевую чувствительность и слабее на висцеральную, что необходимо учитывать при проведении операций на внутренних органах. Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.4. Прочие. II.2.4.1. Фенитоин (Дифенин). Механизм действия. Ингибируя каналы в цитоплазматической мембране нейронов для входящих токов ионов натрия, вызывает гиперполяризацию мембраны и блокирует возникновение и проведение нервных импульсов. Наряду с этим, фенитоин препятствует высвобождению возбуждающих нейромедиаторных кислот. Эффекты.
Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.4.2. Карбамазепин (Финлепсин, Тегретол). Механизм действия. Блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток, уменьшает активность возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (аспартата, глутамата), усиливает тормозные ГАМКергические процессы в ЦНС, изменяет функциональную активность центральных аденозиновых рецепторов. Эффекты.
Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.4.3. Агонисты ГАМКВ-рецепторов Баклофен Механизм действия. Является ГАМК-миметиком. Активирует ГАМКВ-рецепторы, что приводит к гиперполяризации (за счёт повышения проходимости для ионов калия) и сопровождается пресинаптическим торможением с последующим уменьшением высвобождения возбуждающих нейромедиаторов. Снимает болевые ощущения у пациентов со спастичностью за счёт подавления высвобождения субстанции Р в спинном мозге. Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
II.2.4.4. Н1-антигистаминные средства. Дифенгидрамин (Димедрол). Механизм действия. Обладает анальгетическим свойством, обусловленным участием в гистаминергической системы в центральной регуляции проведения и восприятия боли. Эффекты.
Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
III. Анальгетики смешанного типа действия. Трамадол (Трамал). Механизм действия. Является анальгетиком, обезболивающий эффект которого опосредуется как через активацию μ-опиоидных рецепторов, так и путём ингибирования норадренергического и серотонинергического путей передачи болевых импульсов. Применение.
Осложнения.
Противопоказания.
|