Антигипертензивные. I. Средства, уменьшающие влияние адренергической иннервации на сердечнососудистую
 Скачать 163.74 Kb.
|
|
Классификация антигипертензивных средств I. Средства, уменьшающие влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства) 1) Средства, понижающие тонус вазомоторных центров: Клонидин, Гуанфацин, Метилдопа, Моксонидин, Рилменидин 2) Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы): Азаметония бромид, Гексаметония бензосульфонат, Триметафана камсилат, Трепирия йодид 3) Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики): Резерпин, гуанетидин 4) Средства, блокирующие адренорецепторы: а-адреноблокаторы – Фентоламин, Троподифен, Празозин, Доксазозин В-адреноблокаторы – Пропранолол, Атенолол, Талинолол, Метопролол, Небиволол и др. а,В-адреноблокаторы – Лабеталол, Карведилол II. Средства, влияющие на ренин-ангиотензинальдостероновую систему: 1) Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл, Периндоприл и др. 2) Антагонисты ангиотензиновых рецепторов – Лозартан, Ирбесартан, Валсартан и др. III. Сосудорасширяющие средства (периферические вазодилятаторы): 1) Блокаторы кальциевых каналов – Нифедипин, Амлодипин, Фелодипин, Дилтиазем и др. 2) Активаторы калиевых каналов – Миноксидил, Диазоксид, Пинацедил 3) Донаторы окиси азота – Нитропруссид натрия 4) Спазмолитики миотропного действия – Гидралазин, Бендазол, Магния сульфат IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики): 1) Петлевые диуретики (салуретики) – Фуросемид, Этакриновая кислота, Буметанид, Пиретанид 2) Тиазидные и тиазидоподобные – Гидрохлортиазид, Хлорталидон, Индапамид 3) Калийсберегающие – Спиронолактон, Амилорид, Триамтерен V. Препараты других фармакологических групп, применяемые в комплексной терапии гипертензии: - седативные, снотворные, транквилизаторы и др. Антигипертензивные средства центрального действия Классификация: 1 поколение 2 поколение • Метилдопа (агонист a2-адренорецепторов), • Клонидин (Клофелин), Гуанфацин (агонисты a2- адрено- и I1- имидазолиновых рецепторов) • Моксонидин, Рилменидин (агонисты преимущественно I1- имидазолиновых рецепторов) Препараты для быстрого снижения уровня АД при тяжелой АГ в период беременности Препарат Дозы, способ применения Время наступления гипотензивного эффекта Примечание Нифедипин 10 мг в табл., внутрь 30-45 мин, повторить через 45 мин Противопоказано сублингвальное применение. Лабеталол * 20-50 мг, в/в болюсное введение 5 мин, повторить через 15-30 мин Противопоказан при бронхиальной астме и сердечной недостаточности, может вызывать брадикардию у плода. Гидралазин** 5-10 мг, в/в болюсно 20 мин, повторить через 20 мин Возможна чрезмерная гипотензия, ассоциирован с худшими перинатальными и материнскими исходами, чем лабеталол и нифедипин Диазоксид* 15-45 мг, макс 300 мг, в/в болюсно 3-5 мин, повторить через 5 мин Используется редко, как резервное средство при гипертоническом кризе. Может вызвать торможение родовой деятельности, развитие гипергликемии, гиперурикемии, задержку воды в организме. Нитроглицерин в/в капельно 10-20 мг в 100-200 мл 5% раствора глюкозы, скорость введения 1- 2 мг/час, максимально 8-10 мг/час 1-2 мин. является препаратом выбора при развитии отека легких на фоне повышения АД. САД следует поддерживать на уровне не менее 100- 110 мм рт. ст. Не желательно применение более 4 часов, в связи с их риском отрицательного воздействия на плод и риском развития отека мозга у матери. Нитропруссид натрия в/в капельно, в 250 мл 5% р-ра глюкозы, начинать с 0,25 мкг/кг/мин, максимально до 5 мкг/кг/мин 2-5 мин. Используется редко, в том случае, если нет эффекта от вышеперечисленных средств и/или есть признаки гипертонической энцефалопатии. Эффект отравления плода цианидом может наступить при использовании в течение более 4 часов Клонидин 0,075 – 0,15 мг внутрь. Возможно в/в введение. 2-15 мин. 0,075мг 3 раза в сутки, максимальная разовая доза 0,15мг, максимальная суточная 0,6 мг Примечание: *- препарат не зарегистрирован в России ** - препарат в форме для парентерального введения в России не зарегистрирован При проведении активной антигипертензивной терапии следует опасаться чрезмерного снижения уровня АД, способного вызвать нарушение перфузии плаценты и ухудшение состояния плода. Необходимо постоянно мониторировать функциональные показатели состояния плода. В некоторых случаях полезным бывает одновременное введение с антигипертензивными средствами 250 мл физиологического раствора для предупреждения резкого падения уровня АД. При отсутствии достаточного гипотензивного эффекта от применения наиболее часто использующихся в России для оказания неотложной помощи при тяжелой АГ лекарственных средств, как нифедипин и нитроглицерин, возможно применение нитропруссида натрия. Однако этот препарат используется крайне редко, так как может вызвать токсическое поражение цианидами и развитие преходящей брадикардии у плода. Магния сульфат не является собственно гипотензивным препаратом. Вместе с тем, при тяжелой ПЭ его введение необходимо для профилактики судорожного синдрома. Одновременно с мероприятиями по оказанию неотложной помощи начинается плановая антигипертензивная терапия пролонгированными препаратами с целью предотвращения повторного повышения АД. При проведении плановой антигипертензивной терапии используют либо один из представленных в таблице препаратов, либо их комбинацию Антигипертензивные препараты, применяемые для лечения АГ в период беременности Антигипертензивные препараты, применяемые для плановой терапии АГ в период беременности Фарм. группа МНН препарата (категория по FDA) Форма выпуска, доза препарата Примечания Центральные α2- агонисты Метилдопа (В) табл. 250 мг 500 мг – 2000 мг в сутки, в 2-3 приема, Препарат первой линии в большинстве стран. При применении возможно нарушение функции печени у матери, у 22 % женщин отмечается непереносимость препарата (депрессия, седация, ортостатическая гипотензия) Клонидин (С) табл. 0,075/0,150 мг максимальная разовая доза 0,15мг, максимальная суточная 0,6 мг. Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ. Данные о безопасности противоречивы. Не выявлено неблагоприятных эффектов у плода. В единичных случаях наблюдали внезапную гибель плода при проведении лечения клонидином. Антагонисты кальция (АК) В некоторых экспериментах на животных наблюдались дефекты развития дистальных отделов конечностей. Однако, несколько проспективных исследований применения АК в I триместре беременности (наиболее крупное включало 299 женщин) не выявило риска основных врожденных мальформаций. Нифедипин (С) табл. пролонгированного действия – 20мг, табл. с модифицированным высвобождением – 30/40/60 мг Средняя суточная доза 40-90 мг в 1-2 приема в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 120 мг. Наиболее изученный представитель группы АК, рекомендован для применения у беременных во всех международных рекомендациях в качестве препарата первой или второй линии при АГ у беременных. Рекомендовано с осторожностью применять одновременно с сульфатом магния (возможна нейромышечная блокада), однако практика показывает допустимость одновременного приема (встречаемость нейромышечной блокады – менее 1%) Амлодипин (С) табл. 5/10мг 5-10 мг 1 раз в сутки Используется у беременных и в России, и в США. В наблюдательном исследовании, включавшем небольшое количество женщин, показана эффективность и безопасность препарата при лечении АГ у беременных Фелодипин (С) табл. 2,5/5/10мг 2,5-10 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. Имеются единичные сообщения по применению во время беременности Верапамил (С) табл. 40/80мг, табл. пролонгированного действия 240 мг 40-480мг, 1-2 раза в сутки в зависимости от формы выпуска, максимальная суточная доза 480 мг/сут. Имеются единичные исследования по применению во время беременности, в том числе в I триместре (76 женщин) β-адреноблокторы (β-АБ) Неселективные β-АБ могут способствовать снижению плацентарного кровотока, в больших дозах повышают риск неонатальной гипогликемии и тонус миометрия . Предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами. Результаты проведенного мета-анализа по сравнительному изучению β-АБ и метилдопы свидетельствуют о сопоставимости препарата как в отношении эффективности и безопасности. В сравнительных исследованиях отмечено, что β-АБ могут быть более эффективны для снижения АД, чем, однако различий влияния на прогноз для матери и плода/новорожденного не отмечено. Атенолол (D) табл. 50/100мг по 25-100мг, 2 раза в сутки. Не рекомендован к применению у беременных в Канаде, Германии, Австралии, в связи с выявленной в исследовании и ретроспективном сравнительном обзоре синдрома задержки развития плода Метопролол (С) табл. 25/50/100/200мг по 25-100мг, 1-2 раза в сутки, максимальная доза- 200мг/сут. В исследованиях не сообщалось о симптомах и признаках β-блокады у плодов и новорожденных. В плацебо-контролируемом исследовании при применении метопролола не получено данных, указывающих на отрицательное влияние препарата на развитие плода Бисопролол (С) табл. 5/10мг по 5-10мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. Имеются единичные сообщения по использованию у женщин в период беременности Бетаксолол (С) табл. 5/10мг по 5-10мг, 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 20мг. В России опубликовано сообщение об успешном использовании у беременных с АГ(42 пациентки), изучались отдаленные последствия в отношении развития детей (15 детей, 2 года). Пиндолол ( В) табл. 5мг 5-30мг/сут в 2-3 приема, максимальная разовая доза 20мг, максимальная суточная - 60мг. Исследования показали безопасность для плода. Не сообщалось о симптомах β-блокады у плодов и новорожденных. Не оказывал влияния на ЧСС плода в эксперименте. Пропранолол(С) табл. 40мг 80-160мг/сут в 2-3 приема, максимальная суточная доза 320мг. Описано множество нежелательных фетальных и неонатальных эффектов при приеме препарата (задержка развития плода, гипогликемия, брадикардия, полицитемия и другие симптомы β- блокады), дозы 160мг и выше вызывают более серьезные осложнения, но токсичными могут быть и низкие дозы. 23 сообщения (167 рожденных живыми детей) Надолол (С) табл. 80мг 40-240мг 1 раз в сутки, максимальная доза – 320мг. Имеются данные единичных исследований по применению во время беременности, в том числе в I триместре Имеются сообщения о симптомах β- блокады у плодов и новорожденных α -адреноблокаторы Отсутствуют сообщения о проведении адекватных и строго контролируемых исследований у женщин в период беременности [89,104]. Рекомендовано применение при феохромацитоме, использование совместно с β-АБ (назначаются после начала терапии α - адреноблокаторами) Диуретики Мнения по поводу применения диуретиков при беременности противоречивы. Верошпирон противопоказан, так как вызывает феминизацию у плода мужского пола. Препараты могут быть использованы для лечения хронической АГ и гестационной АГ, но не рекомендованы для применения при ПЭ. Гидрохлортиазид (С) табл. 25мг 12,5-25мг/сут Применение может вызывать уменьшение объема циркулирующей крови, электролитные нарушения, повышение уровня мочевой кислоты. Применение препарата не предотвращает развитие ПЭ или тяжелой АГ . В отечественной литературе применение рекомендуется при хронической АГ с установленной гиперволемией и элементами гиперкинетического типа кровообращения, отсутствием синдрома задержки развития плода. Фуросемид (С) табл. 40мг 20-80мг/сут, при добавлении фуросемида к уже назначенным гипотензивным ЛС их доза должна быть уменьшена в 2 раза Применение оправдано, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью Прямые вазодилататоры Гидралазин (С) табл.25мг 50-200мг/сут в 2-4 приема, максимальная – 300мг/сут Не отмечено тератогенного влияния у человека. Используется за рубежом для оказания неотложной помощи при тяжелой АГ в период беременности. Препарат не рекомендован для плановой терапии, в связи с большим количеством побочных эффектов со стороны матери. Описаны случаи тромбоцитопении у новорожденного и волчаночный синдром у матери. В настоящее время для лечения АГ во время беременности наиболее часто применяют метилдопу (препарат первой линии), антагонист кальция нифедипин (препарата второй линии) и β- адреноблокаторы (препараты второй линии). Метилдопа в большинстве стран является препаратом первой линии при лечении АГ беременных. Клиническими исследованиями было показано, что в ходе лечения препаратом остаются стабильными маточно-плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность. Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Важно, что метилдопа – пока единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении развития детей. К недостаткам препарата относится тот факт, что метилдопа не всегда хорошо переносится беременными: у 22% женщин на фоне терапии метилдопой отмечены побочные реакции в виде сонливости, депрессии, ортостатической гипотензии. В кардиологии для лечения АГ в общей популяции метилдопа в настоящее время не используется, так как не отвечает ряду современных требований. Препарат недостаточно эффективен по сравнению с современными антигипертензивными средствами, дает большое число нежелательных побочных реакций при длительном применении, не обеспечивает позитивных сосудистых, метаболических эффектов, органопротективного действия. Прием препарата возможен в I, II, III триместрах беременности. Препараты второй линии Антагонисты кальция (АК). Препараты этой группы рекомендуют использовать для лечения АГ беременных в случаях, когда АГ рефрактерна к терапии метилдопой. АК представлены как препараты второй линии, и имеются данные о том, что они более эффективны в лечении АГ беременных, чем некоторые β-АБ. Существует настороженность по поводу потенциального риска тератогенных эффектов АК, так как кальций активно участвует в процессах органогенеза. Наиболее изученным препаратом группы АК является представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. Накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий считать его относительно безопасным для плода. Короткодействующий нифедипин (табл. 10 мг) рекомендован в качестве средства для фармакотерапии тяжелой АГ у беременных. Таблетки пролонгированного действия (20 мг), а также таблетки с модифицированным/ конролируемым высвобождением (30/40/60 мг) используются для продолжительной плановой базисной терапии АГ в период гестации. Гипотензивный эффект нифедипина достаточно устойчив, в клинических исследованиях не отмечено серьезных нежелательных явлений, в частности, развития тяжелой гипотензии у матери. Нифедипин обладает прямым и опосредованным эндотелийзависимым вазодилатирующим действием, метаболически нейтрален, улучшает микроциркуляцию за счет позитивного влияния на показатели свертывающей системы крови, а также является эффективным токолитиком Нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании в ряде случаев может провоцировать резкое неконтролируемое падение уровня АД, что приводит к снижению плацентарного кровотока. В связи с этим, даже при оказании неотложной помощи, препарат внутрь. Пролонгированные формы нифедипина не вызывают патологического снижения уровня АД, рефлекторной активации симпатической нервной системы, обеспечивают эффективный контроль за уровнем АД на протяжении суток без значимого повышения вариабельности АД Применение АК возможно во II, III триместрах беременности. К побочным эффектам лечения АК относятся: тошнота, головная боль, головокружение; аллергические реакции; гипотония, периферические отеки. β-адреноблокаторы (β-АБ). Данные нескольких рандомизированных клинических исследований в целом свидетельствуют, что β-АБ эффективны и безопасны в качестве антигипертензивной терапии у беременных. Существует, однако, мнение, что назначенные на ранних сроках беременности β-АБ, в особенности атенолол и пропранолол, могут вызывать задержку развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. С целью минимизации побочных эффектов в период гестации предпочтение целесообразно отдавать кардиоселективным β-АБ с вазодилатирующими свойствами, так как это, в первую очередь, позволяет избегать повышения общего периферического сосудистого сопротивления и тонуса миометрия. Преимуществами β-АБ в лечении АГ в период беременности являются: постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на объем циркулирующей крови, отсутствие ортостатической гипотензии, уменьшение частоты развития респираторного дистресс-синдрома у новорожденного. Наиболее перспективным для успешного использования в терапии АГ беременных является высокоселективный В1-адреноблокатор с вазодилатирующими и вазопротективными свойствами небиволол. Препарат имеет устойчивую антигипертензивную активность, оказывает мягкое хронотропное влияние. Важными преимуществами этого препарата, особенно если говорить об АГ беременных, являются высокая эффективность в коррекции дисфункции эндотелия и нефропротективное действие. Не отмечено неблагоприятных влияний небиволола на плод, а также на состояние здоровья, рост и развитие детей в течение их первых 18 месяцев жизни К побочным эффектам β-АБ относятся брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога. Следует помнить о возможности развития «синдрома отмены». Препараты третьей линии Диуретики. В настоящее время целесообразность применения мочегонных средств при АГ в период беременности ставится под сомнение. Данные об эффективности и безопасности диуретиков в период беременности немногочисленны и противоречивы. Диуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого ряда, не рекомендуются для использования при ПЭ и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и при задержки развития плода. Однако препараты этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ. Побочные эффекты диуретиков: сухость во рту, диспептические расстройства, сердцебиение, судороги икроножных мышц, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия. Клонидин может использоваться в III триместре беременности, но не имеет преимуществ перед другими антигипертензивными препаратами. Применение возможно в качестве препарата третьей линии при рефрактерной АГ. При использовании на ранних сроках беременности выявлена эмбриотоксичность. Кроме того, отмечены расстройства сна у детей, чьи матери получали во время беременности клонидин. Клонидин имеет многочисленные побочные эффекты: слабость, сонливость, головокружение, тревожность, депрессия, сухость во рту, анорексия, диспепсия. Применение α - адреноблокаторов у беременных показано при феохромацитоме. В качестве дополнительной терапии после достижения эффекта от применения α-блокаторов назначаются β- АБ Возможно использование прямого возодилататора изосорбида динитрата - источника оксида азота у пациенток с гестационной АГ и ПЭ. Как показали исследования, применение изосорбида динитрата 5 мг сублингвально не изменяло перфузию головного мозга у матери при существенном снижении уровня системного АД. Применение изосорбида динитрата может уменьшать риск развития ишемии и инфаркта при снижении АД При тяжелой АГ возникает необходимость назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Возможные для периода беременности комбинации лекарственных средств представлены в таблице Комбинации антигипертензивных препаратов, применяемые при АГ у беременных Комбинации Примечания метилдопа + АК усиление гипотензивного эффекта метилдопа + диуретик усиление гипотензивного эффекта метилдопа + β-АБ возможно развитие ортостатической гипотензии, есть вероятность повышения АД АК (дигидропиридиновый) + β-АБ усиление гипотензивного эффекта АК (дигидропиридиновый) + α-адреноблокатор Подавляет метаболизм α-адреноблокаторов, вследствие чего возможно усиление гипотензивного эффекта АК (дигидропиридиновый) + верапамил усиление гипотензивного эффекта α -адреноблокатор + β-АБ Комбинация используется при феохромацитоме. Сначала назначают α-адреноблокаторы, затем β-АБ 3-х компонентные схемы метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ метилдопа + АК + диуретик метилдопа + β-АБ + диуретик АК (дигидропиридиновый) + β-АБ +диуретик 4-х компонентные схемы метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ + диуретик метилдопа + АК (дигидропиридиновый) + β-АБ + α-адреноблокатор АК (дигидропиридиновый) + β-АБ +диуретик + клонидин При умеренной АГ у беременных использование комбинированной терапии позволяет достичь целевых значений АД на фоне приема меньших доз препаратов, снизить вероятность появления нежелательных эффектов - в некоторых случаях за счет взаимной их нейтрализации, а также обеспечить наиболее эффективную органопротекцию у матери. |