антибиотики. Ив. Андреева2, О. У. Стецюк
 Скачать 0.53 Mb.
|
|
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 3, 2012 23 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК БЕЗОПАСНОСТЬ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ КРИТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗА. И. Синопальников 1 , ИВ. Андреева 2 , О. У. Стецюк 2 1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва НИИ антимикробной терапии ГБОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ Макролидные антибиотики являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов и хорошо переносятся пациентами. При применении макролидов не отмечено случаев гемато- и нефротоксичности, развития хондро- и артропатий, токсического влияния на центральную нервную систему, фотосенсибилизацию, а ряд нежелательных лекарственных реакций, свойственных другим классам антимикробных препаратов, в частности анафилактические реакции, тяжелые токсико-аллергические синдромы и антибиотик-ассоциированная диарея, встречаются крайне редко. Нежелательные лекарственные реакции макролидов, описанные в настоящем обзоре, в подавляющем большинстве случаев представляют собой изменения функции различных органов и систем, являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами. Благоприятный профиль безопасности позволяет назначать макролиды для терапии различных инфекций у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией. К л ю ч е вы е слова макролидные антибиотики, нежелательные лекарственные реакции, переносимость SAFETY OF MACROLIDE ANTIBIOTICS: CRITICAL ANALYSIS A. I. Sinopal’nikov, I. V. Andreeva, O. U. Stetsuyk Russian Medical Academy of Postgraduate Education; Research Institute of Antimicrobial Therapy, Smolensk State Medical Academy Macrolide antibiotics are a safest group of antimicrobial drugs well tolerated by the patients. They have no hemato-, nephro- or cerebrotoxic action, do not cause chondro- or arthropathies, nor do they affect the photosensitizing system. Also, they are free of many negative effects characteristic of other groups of antibiotics, such as anaphylactic reactions, severe toxico- allergic syndromes, and diarrhea. Most adverse effects of macrolides described in this review are functional disorders of various organs and systems, they are reversible and disappear after the termination of therapy. The benefi cial safety profi le of macrolides allows prescribing them for the treatment of various infections in inpatients and outpatients including children, pregnant women, elderly persons, and those suffering concomitant diseases. K e y w o r d s: macrolide antibiotics, adverse reactions, tolerability Макролидные антибиотики уже более 50 лет широко используются в клинической практике. Первый представитель этого класса — эритромицин был открыт еще в 1952 г, но и сегодня макролиды не утрачивают своего значения в терапии инфекционных заболеваний. Это обусловлено, с одной стороны, сохраняющейся высокой эффективностью макролидов при лечении распространенных внебольничных бактериальных инфекций. С другой стороны, макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов (АМП), имеющихся в распоряжении врачей, и это подтверждено как многочисленными клиническими исследованиями, таки многолетним опытом использования этой группы АМП в клинической практике Классификация макролидов и особенности отдельных групп По химической структуре макролиды подразделяют на 14-, 15- и членные, по способу получения — на природные и полусинтетические (табл. 1). Знание классификации макролидов важно не только для специалистов в области антимикробной терапии, но и для практических врачей, поскольку ряд важных сточки зрения безопасности характеристик макролидов, таких например, как параметры фармакокинетики, потенциальные лекарственные взаимодействия, риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в определенной мере обусловлен химическим строением молекулы. Так, например, членные макролиды (особенно эритромицин) оказывают стимулирующее действие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может приводить к диспепсическим расстройствам, у 15- и членных препаратов этот эффект выражен в значительно меньшей степени. НЛР, возникающие при применении макролидов, в подавляющем большинстве случаев представляют собой функциональные изменения со стороны различных органов и систем на фоне лечения, которые являются обратимыми и купируются после завершения лечения макролидами (табл. 2) Необратимые анатомо-функциональные изменения, те. проявления истинной токсичности, на фоне использования макролидов являются крайне редкими Следует отметить значительные различия как по частоте, таки по структуре НЛР, возникающих при применении различных макролидов частота НЛР варьирует от 2 до 17% в зависимости от используемого препарата и обычно находится в прямой зависимости от дозы ма- кролида Аллергические реакции Результаты исследований свидетельствуют о том, что макролиды являются наименее анафилактогенной группой антибиотиков [3, 4]. Следует отметить, что аллергические реакции при применении макролидов отмечаются очень редко [5]. Так, поданным крупномасштабного исследования, в котором приняли участие 1893 пациента, частота аллергических реакций при лечении АМП была максимальной при применении пенициллина (15,6%) и сульфаниламидов (7,3%) [6]. Эритромицин, кларитро- мицин, азитромицин вызывали аллергические реакции у 2, 0,3% и 0,1% пациентов соответственно. Обычно аллергические реакции на макролиды проявляются в виде крапивницы и макулопапулезных экзантем [5]. Описаны единичные случаи развития анафилаксии при применении эритромицина [7]. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 3, 2012 Кардиотоксичность Одним из наиболее серьезных проявлений карди- отоксичности лекарственных средств (ЛС) является удлинение интервала QT и развитие аритмий, (например пируэтной желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Эти НЛР могут развиваться не только на фоне применения кардиологических препаратов (в частности, некоторых антиаритмических средств и блокаторов, но и при терапии ЛС других групп, в частности антибиотиками Среди АМП удлинение интервала QT и развитие аритмии чаще других вызывают фторхинолоны, макролиды (эритромицин) и противогрибковые препараты (в частности, флуконазол и вориконазол) [28]. Поданным Системы отчетов о нежелательных явлениях (Adverse Event Reporting System — AERS), Администрации по пищевым продуктами лекарственным средствам (Food and Drug Administration — FDA США залет- ний период (с января 2004 г. по декабрь 2008 г) было зарегистрировано 374 случая развития пируэтной же- лудочковой тахикардии на фоне применения АБП, причем наиболее часто такие случаи регистрировались при использовании левофлоксацина (55), флуконазола (47), моксифлоксацина (37) и вориконазола (17). Следует отметить, что пируэтная желудочковая тахикардия может развиваться на фоне применения самых разных классов АБП, однако наиболее часто удлинение интервала QT возникает при применении фторхинолонов, эритромицина и кларитромицина За период с 1970 по 1996 г. FDA зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них в 49 случаях возникли угрожающие жизни аритмии (желудочковая тахикардия, пируэтная желудочковая тахикардия, трепетание желудочков) и/или наступил летальный исход [27]. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени — у азитромици- на и рокситромицина В 2010 г. были опубликованы результаты метаана- лиза, в рамках которого проанализировано 48 статей, содержащих данные о кардиотоксичности макролидов (18 клинических исследований и 40 описаний наблюдений. Из всех случаев возникновения кардиоток- сичности в 25 случаях макролиды применяли в виде монотерапии ив в комбинации с другими ЛС. На основании проанализированных данных оказалось, что из всех макролидов эритромицин создает наибольший риск удлинения интервала QT и развития пируэтной же- лудочковой тахикардии (21/48 случаев, затем следуют кларитромицин (12/48) и азитромицин (6/48). Факторами риска развития кардитоксических реакций при применении макролидов были пожилой возраст, высокие дозы, повторное назначение препарата, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и совмест- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны ЖКТ (боль в животе, тошнота, рвота и/или диарея) — наиболее частые побочные эффекты, возникающие на фоне применения макролидов. Диспепсические расстройства при использовании макролидов связаны со стимуляцией перистальтики кишечника из-за активации мотилиновых рецепторов, которая возникает у значительного числа пациентов при применении эритромицина [8]. Новые макролиды, такие как азитромицин и кларитро- мицин, характеризуются существенно лучшей переносимостью, что связано с менее выраженным прокине- тическим эффектом [9, Недавно проведенные исследования азитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией продемонстрировали, что наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея и боль/дискомфорт в животе [11—13]. На фоне применения кларитромицина у пациентов с внебольничной пневмонией со стороны ЖКТ чаще всего отмечались рвота, боль в животе, диарея и нарушение вкуса [14—17]. В целом нарушения со стороны ЖКТ являются основными НЛР при применении азитромици- на и кларитромицина, но отмечаются гораздо реже, чем при лечении эритромицином Таким образом, диарея является весьма частой жалобой при терапии макролидами, однако она, как правило, не представляет опасности для пациента. Случаи возникновения истинной антибиотик-ассоциированной диареи (Clostridium diffi ассоциированный колит, которая является серьезным осложнением антибактериальной терапии, описаны при применении большинства АБП, однако установлено, что наиболее часто это состояние возникает при применении ингибиторзащищенных аминопенициллинов, цефалоспоринов, линкозамидов и фторхинолонов [21]. Макролиды же столь серьезные НЛР вызывают значительно реже. Системное назначение эритромицина детям раннего возраста может приводить к развитию специфической для данного макролида НЛР – пилоростеноза новорожденных [22—24]. Наибольший риск развития пилоростеноза отмечается при применении эритромицина впервые нед жизни у доношенных или практически доношенных новорожденных и при длительности курса более 14 дней [24]. В литературе имеется единственное сообщение о развитии пилоростеноза, потребовавшего хирургического вмешательства у двух недоношенных детей в возрасте 7 нед из тройни, которые получали азитромицин в течение 5 дней по поводу инфекции, вызванной Bordetella pertussis [25]. Поданным исследования, посвященного оценке эффективности применения азитромицина в качестве препарата для постэкспозиционной химиопрофилактики коклюша, у 58 новорожденных, которым назначали азитро- мицин, не было зарегистрировано ни одного случая развития пилоростеноза Таблица. Классификация макролидов По способу получения По химической структуре 14-членные 15-членные 16-членные Природные Эритромицин — Спирамицин Олеандомицин — Джозамицин — — Мидеками- цин Полусинтети- ческие Кларитроми- цин Азитроми- цин Мидеками- цина ацетат Рокситроми- цин — — Т а блица. Основные НЛР и влияние на различные органы и системы, отмечавшиеся при применении макролидов у человека [2, с изм.]. Органы и системы Побочные эффекты ЖКТ Тошнота, рвота, диарея Сердечно-сосудистая система Удлинение интервала QT Печень Холестатический гепатит Орган слуха Транзиторная потеря слуха Центральная нервная система Нервно-психические расстройства КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 3, каналов и которым потребовалось лечение клинически значимой артериальной гипотензии или шока в условиях стационара [41]. Для каждого антибиотика из группы макролидов (эритромицина, кларитромицина или ази- тромицина, с указанием длительности терапии) исследователи определяли риск развития артериальной гипотензии или шока при совместном применении с блокатором кальциевых каналов. Из 7100 пациентов, госпитализированных вследствие развившейся при приеме блокаторов кальциевых каналов, артериальной гипотензии 176 человек получали также макролиды. У пациентов, принимавших эритромицин, чаще всего наблюдалось развитие артериальной гипотензии (отношение шансов — ОШ 5,8, 95% доверительный интервал — ДИ 2,3—15,0). Несколько реже гипотензия регистрировалась у пациентов, принимавших кларитромицин (ОШ 3,7, 95% ДИ 2,3—6,1). Прием азитромицина, который не обладает способностью ингибировать цитохром Р, при совместном назначении с блокатором кальциевых каналов не сопровождался повышенным риском развития артериальной гипотензии (ОШ 1,5, 95% ДИ Таким образом, у пациентов старшей возрастной группы совместное применение блокаторов кальциевых каналов с эритромицином или кларитромицином может приводить к повышенному риску развития артериальной гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения. В связи с этим, если пациенту, постоянно принимающему блокаторы кальциевых каналов, требуется назначить макролид, предпочтение следует отдать азитромицину [31]. Гепатотоксичность Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так каких гепатотокси- ческий потенциал, проявляющийся преимущественно развитием холестатического гепатита, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Собственная гепатотоксичность, как и для подавляющего большинства ЛС других групп, в той или иной степени свойственна всем макролидам, в связи с чем их применение в высоких дозах и/или длительное использование может быть сопряжено с риском развития нарушений функции печени [42]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно разделить на 3 группы [43]: ● сильные ингибиторы CYP3A4 (олеандомицин, эритромицин и кларитромицин); ● препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин); ● макролиды, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин). Препараты первой группы метаболизируются в печени при участии фермента CYP3A4 с образованием реактивных нитрозоалкановых форм, которые связываются с цитохромом Р. Образование комплекса метаболит активный центр фермента приводит к необратимому угнетению активности цитохрома Р. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, а третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом Р. Считают, что риск гепатотоксическо- го действия в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и крайне мал для азитромицина, спи- рамицина и диритромицина Разные эфиры эритромицина обладают различной степенью гепатотоксичности. В наибольшей степени на функцию печени влияет эритромицина этилсукци- нат, затем по степени убывания следуют эстолат → сте- арат → пропионат [44, 45]. Поданным исследований, повышение уровня печеночных ферментов наблюда- ное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT Что касается азитромицина, то его применение также потенциально может приводить к удлинению интервала QT и развитию аритмий, однако риск подобных осложнений при терапии азитромицином ниже, чем при применении других макролидов (эритромицина и кларитро- мицина), фторхинолонов и ряда других ЛС. В проспективном исследовании у 47 пациентов ввоз- расте от 19 до 77 лет было изучено влияние азитроми- цина на удлинение интервала QT [32]. Азитромицин назначали для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата 3 г. Пациенты до развития заболевания были практически здоровы и не получали совместно с азитромицином сопутствующей терапии. У всех участников исследования электрокардиографическое исследование выполняли до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. Всего было проанализирована 141 ЭКГ. По сравнению с исходными данными азитромицин вызывал минимальное удлинение интервала QT — на 6—13 мс через 7—14 дней после начала применения азитромицина (при среднем исходном показателе 406 мс. У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT превышение верхней границы нормы более 440 мс, которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента как с нормальным, таки с удлиненным QT до лечения) не наблюдалось развития аритмии Таким образом, указанное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина может незначительно увеличиваться интервал QT без развития клинических последствий. Всего в базе данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE имеется 6 сообщений о развитии случаев развития аритмии на фоне монотерапии азитромицином [33—37], один случай угрожающей жизни брадиаритмии возник у месячного ребенка после передозировки препарата (ошибочного назначения в суточной дозе 50 мг/кг) Следует помнить, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением АМП, возникали у пациентов со множественными факторами риска лекарственные взаимодействия с другими ЛС, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, сопутствующие заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения) [29]. В связи с этим для предотвращения развития кардиоток- сичности у пациентов, имеющих факторы риска, рекомендуется тщательных подход к дозированию макролидов, при необходимости — ранняя корректировка дозы препарата, проведение мониторинга ЭКГ (в некоторых случаях даже ежедневно) и избежание совместного назначения макролидов с другими ЛС, удлиняющими интервал Гипотонические реакции Установлено, что кларитромицин и эритромицин обладают способностью потенцировать действие ан- тигипертензивных препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов путем ингибирования изоэнзима А — P-450 [39—40]. В связи с этим весьма актуальна проблема определения степени риска развития артериальной гипотензии или шока с необходимостью дальнейшего стационарного лечения при одновременном назначении блокаторов кальциевых каналов и ма- кролидов. В ходе популяционного группового перекрестного исследования, проведенного за период с 1 апреля 1994 г. по 31 марта 2009 г, анализировались результаты наблюдения пациентов в возрасте 66 лети старше, которые получали препараты из группы блокаторов кальциевых КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 3, 2012 азитромицина по сравнению с другими макролидами, ведь увеличение дозы повышает риск проявлений гепа- тотоксичности (табл. 3) Низкий потенциал гепатотоксичности азитроми- цина подтверждается и результатами фармакоэпи- демиологических исследований. В обзорной статье C. Y. Chang и T. Schiano [60] приведены данные про- спективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике. Нив одном из исследований не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. При проведении поискав базе данных Национальной медицинской библиотеки США MEDLINE были найдены 4 публикации, посвященные описанию случаев обратимого вну- трипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска (табл. 4) [61—64]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов В базе данных системы AERS FDA, в которую поступают сообщения о НЛР от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также от пациентов, получавших азитромицин за период с 1 ноября 1991 г. по 19 июля 2000 г, зарегистрировано случая лекарственного поражения печени (19 у взрослых и 5 у детей, из них в 5 случаях азитромицин применяли совместно с потенциально гепатотоксич- ными препаратами (парацетамолом или другими не- стероидными противовоспалительными препаратами) [66]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 тыс. назначений, или менее 1 случая на 10 млн). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитро- мицин, отсутствуют [48]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь 2 макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксич- ностью улиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин. На сайте FDA 1 размещен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговом периоде нежелательных явлениях, возникших при применении азитромицина у детей и подростков поданным системы AERS. За период с 10 июня 2005 г. по 30 сентября г. в AERS поступили сообщения о 3 случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, водном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с приемом препарата не удалось нив одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит. Другие макролиды в связи сих редким применением изучены меньше, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [67—73]. Так, имеются сообщения о случаях развития холестаза и холе- статического гепатита на фоне применения джозами- цина [69—71], случаях развития острого гепатита как реакции гиперчувствительности и холестатического гепатита при использовании мидекамицина [67, 68], а также о случае развития холестатического гепатита [72] и 4 случаях средней степени выраженности и тяжелого поражения печени на фоне применения комбинации 1 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees Meeting Ma- te rials/ PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf лось у 15% пациентов, получавших эритромицин более нед, гепатиту. Анализ спонтанных сообщений о НЛР со всего мира по базе данных фармаконадзора ВОЗ показал, что эритромицин наряду с цефтриаксоном и миноциклином входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет [48]. Частота развития лекарственных поражений печени (ЛПП) при применении эритромицина составляет 3,6 случая на 100 тыс. назначений [44, 49]. Прогноз при ЛПП, вызванных эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [50, Данных о гепатотоксичности кларитромицина меньше, однако опубликованные наблюдения позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-ви ди- мому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [52, 53]. В частности, в популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, скорректированное отношение шансов развития гепатотоксических реакций при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина — 6,1 против 5,3 [54]. При проведении расчета частоты развития гепатотоксических реакций при применении клари- тромицина этот показатель составил 3,8 на 100 тыс. назначений (для эритромицина — 3,6 на 100 тыс) [44]. В литературе описаны единичные случаи фуль- минантной печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом [52, 53, 55, 56], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатическо- го поражения печени у летней больной сахарным диабетом с хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г в сутки в течение 3 дней) [57]. Поскольку клари- тромицин, подобно эритромицину, является ингибитором, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться в значительной степени на фоне лекарственных взаимодействий и сопутствующих заболеваний печени Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Азитромицин является самым назначаемым АМП в мире так, поданным, только в США в 2009 г. было выписано млн рецептов на азитромицин, и этот препарат по числу назначений занимал е место среди всех ЛС По своей химической структуре азитромицин является азалидом (членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе сточки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой Таблица. Курсовые дозы различных макролидов при лечении инфекций дыхательных путей у взрослых Препарат Разовая доза, мг Суточная доза, мг Курсовая доза, г Эритромицин 500 2000 14—20 Кларитромицин 500 1000 7—10 Кларитромицин пролонгированного действия 500—1000 3,5—10 Азитромицин 500 500 1,5 Джозамицин 500—750 1500—2250 10,5—15,75 КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 3, достоверно меньшей в группе применения азитромици- на в сравнении с другими антибиотиками (5,5 дня против дня, р = 0,0007, 3,4 дня против 7,0 дня, р = 0,003 соответственно. Также на фоне применения азитроми- цина достоверно меньшему числу пациентов потребовалось прекращение лечения АМП из-за развития НЛР (6 против 34, р = 0,0001) В I, II и III фазах международных клинических исследований проведенных у взрослых, наиболее частыми проявлениями НЛР при применении кларитромицина у 3768 пациентов были тошнота (3,8%), диарея (3%), боль в животе (1,9%) и головная боль (1,7%) [20]. Рокситромицин в целом характеризуется хорошей переносимостью. Поданным многоцентровых сравнительных и несравнительных исследований, возможно связанные с АМП нежелательные явления отмечались у 120 (4,1%) из 2917 пациентов, получавших стандартную дозу рокситромицина 150 мг 2 раза в сутки. В 9 двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях рокситромицин сравнивался с докси- циклином, эритромицина эстолатом, лимециклином и цефрадином. Переносимость рокситромицина была достоверно лучше переносимости доксицилина (4 исследования) и эритромицина этилсукцината (1 исследование) Следует отметить что, частота НЛР со стороны ЖКТ на фоне применения азитромицина ниже, чем при лечении другими макролидами [1]. Использование короткого режима терапии означает, что воздействие азитромицина на перистальтику кишечника будет меньшим по продолжительности, чем при использовании других макролидов. Также клинический опыт показывает, что такого рода побочные эффекты быстро прекращаются после отмены препарата (как правило, в течение 24 ч) Переносимость длительных курсов терапии макро- |