Антибиотик. Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств
 Скачать 1.25 Mb.
|
|
Клиническая фармакология антибактериальных лекарственных средств. Разными исследователями было обнаружено в полости рта более 300 видов различных микроорганизмов - грам(+) и грам(-) аэробных и анаэробных микробов, вирусов, грибов, актиномицетов, простейших. Такое депо микроорганизмов должно было бы держать человека постоянно под угрозой гибели в результате частого травмирования тканей ротовой полости пищей, при укусах и уколах, а также при стоматологических манипуляциях. Однако общий и местный иммунитет хорошо защищает человека от собственных и внешних патогенов. И только при экстремальных для организма обстоятельствах (тяжелая болезнь, обширная травма, шок, переохлаждение, обезвоживание, стресс и т.п.) или при высокой патогенности возбудителя происходит активация микрофлоры с развитием местного, а иногда и общего инфекционного процесса. Благодаря близости расположения и общим бассейнам крово- и лимфоснабжения инфекция из полости рта легко распространяется в гайморовы пазухи, в глазничную область и в глазное яблоко, в среднее ухо, в кости черепа, а по клетчаточным пространствам - в щеки, дно ротовой полости, шею, средостение. Даже небольшой очаг гнойного воспаления в челюстно-лицевой области может быть причиной синус-тромбоза, менингита, абсцесса мозга, сепсиса, остеомиелита, инфекционного эндокардита, в первую очередь, у иммунодефицитного пациента. Еще больший риск инфекционных осложнений имеет место при реконструктивных и других операциях на кишечнике (особенно толстом) и на мочевыводящих путях. Источником возбудителей инфекционного эндокардита и других септических осложнений может быть очаг острой или хронической инфекции носоглотки, придаточных пазух носа, рта, среднего или внутреннего уха, кожи. Высок процент ятрогенных осложнений при инвазивных исследованиях, катетеризации сердца и сосудов, операциях, частых внутривенных инъекциях. Вопрос о применении антибиотиков для профилактики решается в зависимости от степени риска возникновения бактериемии и ее продолжительности. Первичная антибиотикопрофилактика обязательна при инвазивных вмешательствах на фоне инфекционного воспаления при аденотомии, тонзиллэктомии, удалении зубов и других травматичных стоматологических манипуляциях, бронхоскопии жестким бронхоскопом, склеротерапии варикозных вен пищевода и его дилятации, цистоскопии, операциях на желчевыводящих путях, дилятации и катетеризации уретры, реконструктивных операциях на сердце, сосудах, легких, органах мочеполовой и пищеварительной систем. У пациентов с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (СПИД, хронические заболевания, длительная терапия глюкокортикоидами, цитостатиками, антибиотиками, высокий инфекционный индекс), физиологической иммунной недостаточностью у детей до 3 лет и у лиц пожилого и старческого возраста бактериемия, возникающая при внедрении инфекции в кровь может осложняться развитием инфекционного эндокардита или сепсиса. Антибиотикопрофилактика этих опасных осложнений при инвазивных манипуляциях обязательна у лиц с врожденными и приобретенными пороками сердца, у пациентов с протезами клапанов и пульмонарными шунтами, у оперированных на сердце менее 6 месяцев назад, перенесших ранее инфекционный эндокардит. Современные рекомендации по антибиотикопрофилактике основываются на следующих положениях: 1.Она показана только у больных с высоким риском возникновения септических осложнений. 2.Эффективная концентрация антибиотика в ране должна сохраняться в течение всего вмешательства, включая наложение швов, а в плазме - до прекращения возможной бактериемии. 3.Выбранный антибиотик должен подавлять наиболее вероятных для данной локализации возбудителей. Крайне желателен бактериологический контроль до и после вмешательства. 4.Плановым операциям на заведомо инфицированных органах (мочевыделительная, пищеварительная системы) должен предшествовать двухдневный пероральный прием 2-3 антибактериальных препаратов с целью селективной деконтаминации слизистых оболочек. 5.Введение антибиотика ранее, чем за 1 час до или после вмешательства, не эффективно. Желательно продлить его действие до 3 часов после операции. 6.Антибиотикопрофилактика свыше 24 часов показана до удаления дренажей и катетеров, а также ослабленным и иммунодефицитным пациентам с высоким риском развития инфекционного эндокардита или сепсиса. Послеоперационная профилактика более 24 часов, использование для нее массивных доз и мощных антибиотиков не способствуют повышению ее эффективности, а лишь приводят к формированию полирезистентных штаммов бактерий, тяжелых токсических реакций на эти препараты, подавляют иммунитет и нормальную микрофлору организма. Если больной получает антибиотик на момент вмешательства, следует не увеличивать его дозу, а заменить препаратом системного действия с иным химическим строением. Предпочтительны аминопенициллины и антибиотики с длительным периодом полувыведения. Путь введения зависит от объема вмешательства и риска бактериемии. В стоматологии и оториноларингологии антибиотик принимают внутрь за 2 часа до начала вмешательства в средней терапевтической или в максимальной дозе. Максимальная концентрация в крови создается через 30 минут после внутривенного, через 1 час после внутримышечного и через 2 часа после перорального приема антибиотика. Предпочтительно струйное введение, капельно вводят только те антибиотики, которые иначе не применяются (ванкомицин). Первая доза антибиотика равна его средней или максимальной разовой дозе. Последующие дозы и интервал между их введениями определяются продолжительностью вмешательства, степенью риска развития инфекционного эндокардита и скоростью элиминации препарата. В стоматологии и оториноларингологии используют ампициллин или амоксициллин внутрь или парентерально. При аллергии на пенициллины используют макролиды (эритромицин, азитромицин, кларитромицин), клиндамицин или цефалоспорины 1-2 поколений (цефалексин, цефадроксил), при высоком риске развития анаэробной инфекции - амоксициллин/клавулановая кислота, цефтриаксон или макролиды (рокситромицин, кларитромицин или спирамицин). При операциях на открытом сердце, протезировании клапанов, использовании искусственных материалов используют цефалотин, цефазолин или цефрадин, а при угрозе инфицирования резистентным стафилококком - ванкомицин, защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам) либо комбинация цефтриаксона с гентамицином. Существует 3 основных схемы антибиотикопрофилактики при травматичных вмешательствах. Ультракороткая схема: однократное парентеральное введение антибиотика за 30-60 минут до операции используют при низком риске инфекционного эндокардита, кратковременных вмешательствах на «чистых » тканях. Короткая схема: дополнительные введения антибиотика в течение 1 суток. Используется при умеренном риске инфекционного эндокардита, непродолжительных вмешательствах, низкой контаминации микробов в рану и отсутствии воспалительного очага. Длительная профилактика: в течение 3 или более (при необходимости) суток - при высоком риске инфекционного эндокардита, длительных и травматичных вмешательствах на заведомо инфицированных тканях. Вторичная антибиотикопрофилактика направлена на предупреждение рецидивов инфекционного эндокардита пациентам. Она предусматривает проведение весенних и осенних курсов антибиотиков, а также проводится во время интеркуррентных инфекций у пациентов с инфекционным эндокардитом, сепсисом, септическим шоком в анамнезе, у оперированных на сердце более 6 месяцев назад (особенно на фоне бактериемии и при наличии микробных тел на клапанах, протезов в сердце и сосудах). При продолжительной бактериемии и неэффективности нескольких курсов антибиотикотерапии показаны антибактериальные препараты, эффективные в отношении эндогенных анаэробов и антибиотикорезистентных штаммов бактерий (защищенные пенициллины, гликопептиды, макролиды, цефалоспорины 3 - 4 поколений, карбапанемы, монобактамы). Против пропионибактерий, имеющих сродство к чужеродным материалам, назначают также метронидазол (метрогил), рифампицин, доксициклин. Для селективной деконтаминации слизистых оболочек мочевыделительной и пищеварительной систем используют в разных сочетаниях нитрофураны (нифуроксизид, фурагин, нифурател), налидиксовую кислоту, метронидазол, нистатин, фузидин и др. В периоперационном периоде - амоксициллин или ампициллин, при среднем или высоком риске инфекционного эндокардита - ванкомицин, аминогликозиды, цефтриаксон или ципрофлоксацин. Общие принципы антибиотикотерапии Для определения тактики лечения в каждой конкретной клинической ситуации следует исходить из предполагаемого или выделенного возбудителя и его чувствительности к антимикробным химиотерапевтическим средствам (АМХТС), из степени тяжести процесса или степени опасности возможного осложнения, умения интерпретировать деление АМХТС по химическому строению, спектру и механизму антимикробного действия. Бактериальную природу воспаления можно заподозрить при наличии в анамнезе травмы (например, стоматологических вмешательств) с нарушением целостности тканей, по характерному виду первичного очага (гиперемия, отек, болезненность) и характеру экссудата (гной, детрит), наличию реакции регионарных лимфоузлов и симптомов общей интоксикации, а также нейтрофильного лейкоцитоза, часто с палочкоядерным сдвигом в лейкоцитарной формуле и повышению СОЭ. Присутствие анаэробной флоры в очаге воспаления сопровождается неприятным, гнилостным запахом, наличием грязно-серого детрита (некротический стоматит Венсана, вызванный фузобактериями, периодонтальные осложнения пептострептококковой, энтерококковой или синегнойной этиологии, тяжелый энтероколит, вызванный клостридиями, при антибиотик-ассоциированной диарее). Для кандидоза слизистых оболочек типичным является появление белого творожистого, легко снимающегося налета на фоне ярко-красной, разрыхленной слизистой, жжение, болезненность во время еды. Чувствительными к АМХТС считаются микроорганизмы, рост и размножение которых в крови и очагах воспаления прекращается при назначении средних терапевтических доз препарата. В начале лечения тяжелого острого инфекционного заболевания при неизвестном возбудителе после забора материала для микробиологического исследования целесообразно применять только максимальные дозы. По получении результата бакпосева и антибиотикограммы производят коррекцию терапии: если возбудитель чувствителен к антибиотику, можно перейти на среднюю терапевтическую дозу, если умеренно чувствительный, использовать только максимальную, и если нечувствительный, применение препарата нецелесообразно. Стартовую терапию в тяжелых случаях проводят только бактерицидными АМХТС, вводя их в течение первых 2-4 суток внутривенно или внутримышечно с возможным переходом на пероральный прием этого же препарата при клинико-лабораторном улучшении (ступенчатая антибиотикотерапия). Последняя особенно широко применяется в стоматологии и оториноларигологии, так как позволяет, помимо улучшения качества жизни пациента, избежать постинъекционных осложнений (инфильтратов, гематом, абсцессов на местах инъекций, флебитов и сепсиса при длительной катетеризации вены) и получить фармакоэкономический эффект, связанный со стоимостью шприцев, инфузионных систем, труда медперсонала и пребывания больного в стационаре. Завершить лечение можно в амбулаторных условиях под контролем лечащего врача. На старте бактерициидной противомикробной терапии следует помнить о возможности развития эндотоксинового (токсического) шока (реакции Яриша-Герксгеймера) вследствие массивного распада грам-отрицательных бактерий с выбросом в кровь огромного количества их эндотоксинов. В этих случаях лечение следует проводить на фоне дезинтоксикационной инфузионной терапии с использованием таких антибиотиков, как имипенем, меропенем, цефтриаксон, цефепим, ванкомицин, тейкопланин, аминогликозиды, фторхинолоны. В некоторых случаях при массивной бактериемии вначале на 1-2 суток назначают бактериостатический антибиотик с последующим обязательным переходом на бактерицидный препарат (например, при массивной менингококцемии). При нозокомиальной (госпитальной) инфекции антимикробную терапию следует строить с учетом полирезистентности госпитальных штаммов стафилококка, синегнойной палочки, кишечной палочки, протея, энтерококков, пневмококков, клебсиелл и др. Используют защищенные добавлением ингибиторов бета-лактамаз цефалоспорины 3 и 4 поколений и аминогликозиды или резервные антибиотики (карбапенемы, линезолиды (зивокс), монобактамы). Хороший эффект можно получить при комбинировании ванкомицина с оксациллином, фторхинолонов 2 генерации с амикацином, «антисинегнойных» пенициллинов с аминогликозидами. В любом случае следует выбирать органотропные антибиотики. Так, в костную ткань хорошо проникают такие бактерицидные АМХТС, как защищенные аминопенициллины и цефалоспорины, фторхинолоны, монобактамы, из бактериостатиков - тетрациклины, линкомицин, клиндамицин, фузидин, рифампицин. В коже и подкожной клетчатке накапливаются те же бактерицидные препараты, а из бактериостатических - фузидин, доксициклин, зивокс. При инфекциях легких выбирают препараты из групп пенициллинов, макролидов, цефалоспоринов, фторхинолонов. Комбинированная антибиотикотерапия показана: 1. С целью усиления противомикробного эффекта при очень тяжелом течении заболевания (одонтогенный остеомиелит, менингит, сепсис) до установления этиологического диагноза. 2. При полиэтиологичных инфекциях (несколько возбудителей с разной чувствительностью к АМХТС). 3. При инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов (нечувствительных или низкочувствительных к большинству АМХТС). Составляя комбинацию, врач должен знать несколько правил: 1. В большинстве случаев достаточно не более 2 антибиотиков. 2. При неизвестном возбудителе или полиэтиологической инфекции спектры антибиотиков должны дополнять друг друга, при известной чувствительности выделенного возбудителя он (возбудитель) должен входить в спектры обоих АМХТС комбинации. 3. Оба антибиотика комбинации должны иметь однотипный механизм действия (либо оба бактерицидные, либо оба бактериостатические), если бактерицидный антибиотик действует только на растущие или делящиеся бактерии). Комбинирование бета-лактамов, карбапенемов, гликопептидов с бактериостатиками, прекращающими деление микробов, приводит к снижению эффективности бактерицидных антибиотиков (антагонизм). 4. Нежелательно комбинирование АМХТС с однонаправленными побочными эффектами (возможно усиление токсичности). Категорически нельзя комбинировать между собой или назначать последовательными курсами 2 аминогликозида (интервал между их курсами должен быть не менее 2 недель) из-за опасности необратимого ототоксического действия. Соблюдение определенных интервалов между введениями АМХТС должно быть аксиомой: их нельзя произвольно изменять, особенно для бактериостатиков, так как снижение концентрации в очаге инфекции сопровождается восстановлением жизнедеятельности бактерий. При назначении антибиотика не только указывают кратность введений, но, в соответствии с биоритмом бактерий и фармакокинетикой препарата, следует обозначать точное время (часы) введения. Продолжительность курса терапии зависит от многих факторов. Бактерицидные антибиотики, действующие на фазу деления микробов, при условии чувствительности к ним возбудителя, применяются недолго: процесс деления микробов можно остановить в течение 4-5 дней. Бактериостатики - это препараты длительного использования для лечения хронических инфекций или для долечивания острых инфекций после отмены бактерицидного препарата. Рекомендуется продолжать антибиотикотерапию до полного клинического (общего и местного) и лабораторного улучшения - удовлетворительного самочувствия больного, 2-3 дней нормальной температуры тела, значительного уменьшения патологического отделяемого и удаления дренажей из раны. Забор материала для бактериологического контроля эффективности антибиотикотерапии с учетом постантибиотического действия проводится не ранее 48 часов после отмены антибиотика. Если в течение 2-3 суток клинического улучшения нет, антибиотик следует отменить, заменив другим, по возможности, из другой группы. Окончательное заключение об эффективности препарата можно сделать после значительного клинического улучшения и получения отрицательного результата контрольного бактериологического исследования. Побочные эффекты антибиотикотерапии можно разделить на аллергические, токсические и биологические. Аллергические реакции могут быть местными (гиперемия и отечность, кожная сыпь и зуд) или общими (аллергический дерматит, отек Квинке, анафилактический шок). Для профилактики следует тщательно собирать аллергологический анамнез (не только в отношении медикаментозной, но и пищевой, бытовой, пыльцевой аллергии, а также аллергических заболеваний). При наличии аллергических симптомов в момент обследования или наличии поливалентной аллергии показано профилактическое назначение антигистаминных препаратов. Категорически нельзя назначать АМХТС, если в анамнезе была аллергическая реакция на любой компонент, входящий в его состав. Возможные токсические осложнения указываются в аннотации к препарату или в фармакологических справочниках. Вероятность этих побочных эффектов возрастает при передозировке и длительных курсах, при заболевании органа-мишени токсического действия или при функциональной недостаточности органов, участвующих в элиминации антибиотика, так как создаются условия для его кумуляции. При печеночной недостаточности нельзя назначать в высоких дозах препараты, выводящиеся преимущественно с желчью. При почечной недостаточности выбор препарата, выводящегося с мочой, а также величина его дозы и режим применения определяются степенью снижения клубочковой фильтрации (чем ниже клиренс, тем меньше используемые суточные дозы и тем большие интервалы между введениями разовых доз, а некоторые АМХТС вообще противопоказаны). При необходимости во время курса приема антибиотика проводится лабораторный контроль состояния органов-мишеней токсического действия препарата. Биологические осложнения антибиотикотерапии обусловлены их неблагоприятным влиянием на биоценоз организма, а также возможностью снижения иммунитета. Чем шире спектр действия и дольше курс антибиотикотерапии, тем чаще развивается дисбиоз (угнетение и гибель тех сапрофитов, которые населяют кожу и слизистые оболочки человека). В результате снижаются защитные свойства этих тканей, возникает дефицит витаминов группы В (анемия, сухость и трещины на коже, ломкость ногтей, выпадение волос) и К (снижение синтеза протромбина, кровоточивость), пищеварительных ферментов (нарушение переваривания и всасывания пищи, запоры и поносы, вздутие и боли в животе), суперинфекции, вызванные условно-патогенной флорой (кандидоз кожи и слизистых, псевдомембранозный колит и др.). Профилактика: по возможности выбор антибиотиков с более узким спектром, использование минимально эффективных доз и длительности антибиотикотерапии, диета с включением «живых» кисломолочных продуктов и пищевых источников витаминов, при необходимости ферментов и противогрибковых препаратов. Пребиотики и/или пробиотики назначаются с первого дня антибиотикотерапии и еще в течение 10-30 дней после ее отмены. АМХТС, противопоказанные детям: хлорамфеникол (левомицетин) до 1 года, а внутривенно - до 3 лет, рифампицин - до 5 лет, сульфаниламиды - до 1года, тетрациклины - до 8 лет, фуразолидон-до 1 мес., налидиксовая кислота - до 2 лет, фторхинолоны - до 16 лет, аминогликозиды кроме гентамицина, амикацина, нетилмицина - до 1 года. АМХС, противопоказанные беременным и кормящим грудью женщинам: в первом триместре беременности - все. Тетрациклины опасны формированием «тетрациклиновых» зубов у ребенка. Левомицетин, нитрофураны, оксихинолины, налидиксовая кислота в конце беременности могут быть причиной гемолитической анемии и гипербилирубинемии у новорожденного), аминогликозиды могут вызвать снижения слуха или даже глухоту у ребенка).   Деление антибиотиков по механизму действия
Классификация антибактериальных средств по химическому строению А. Бактерицидные препараты Группа пенициллинов а) Природные пенициллины: Бензилпенициллин, Феноксиметилпенициллин б) Полусинтетические пенициллины: Оксациллин, Клоксациллин, Диклоксациллин, аминопенициллины (Ампициллин, Амоксициллин), карбоксипенициллины (Карбенициллин, Тикарциллин), уреидопенициллины (Азлоциллин, Пиперациллин), комбинированные пенициллины (Ампициллин/сульбактам (Амписульбин, Уназин), Амоксициллин/Клавуланат (Аугментин, Амоксиклав), Амоксициллин/Сульбактам (Трифамокс), Тикарциллин/Клавуланат (Тиментин), Пиперациллин/Тазобактам (Тазоцин)). Группа цефалоспоринов 1-е поколение:Цефадроксил, Цефазолин, Цефалексин, Цефалотин, Цефрадин. 2-поколение:Цефаклор, Цефамандол, Цефокситин, Цефотиам, Цефуроксим, Цефуроксим-аксетил. 3-е поколение: Цефиксим, Цефоперазон, Цефотаксим, Цефподоксим, Цефтазидим, Цефтибутен, Цефтриаксон. Ингибиторозащищенные цефалосприны: Цефоперазон/Сульбактам (Сульперазон, Цебанекс, Цефоперазон плюс), Цефтазидим/Клавуланат, Цефтриаксон/Сульбактам (Сульбактомакс), Цефепим/Сульбактам. Группа карбапенемов Имипенем/Циластин, Меропенем Группа монобактамов Азтреонам Группа аминогликозидов: 1-е поколение: Стрептомицин, Канамицин, Мономицин 2-е поколение: Тобрамицин, Сизомицин, Гентамицин 3-е поколение: Амикацин, Нетилмицин 4-е поколение: Арбекацин. Хинолоны и фторхинолоны Группа хинолонов: Налидиксовая кислота, Оксолиновая кислота Группа фторхинолонов: Монофторхинолоны 1 генерации: Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Пефлоксацин, Норфлоксацин, Ломефлоксацин. Ди- и трифторхинолоны 2 генерации: Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Спарфлоксацин. Фторхинолоны 3 генерации: Метилпиперазинил фторхинолон. Группа полимиксинов: Полимиксин М, Полимиксин В сульфат, Полимиксин Е, Колистин сульфат, Коломицин. Группа 8-оксихинолинов: Нитроксолин Группа нитроимидазолов: Метронидазол, Орнидазол, Тинидазол, Тинидазол/норфлоксацин, Метронидазол/Амоксициллин. Группа бактерицидних макролидов: макролиды-азалиды (Азитромицин). Прочие бактерицидные препараты: Фосфомицин, Хлоргексидин. Б. Бактериостатические препараты Группа гликопептидов: Ванкомицин, Тейкопланин, Телаванцин Группа тетрациклинов: Тетрациклин, Доксициклин, Метациклин Группа фениколов: Хлорамфеникол (Левомицетин), Левомицетина стеарат. Группа бактериостатических макролидов: 14-членные макролиды (Эритромицин, Диритромицин, Кларитромицин, Рокситромицин) 16-членные макролиды (Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин, Китазамицин). Группа фузидинов (Фузидиевая кислота). Группа линкозамидов: Линкомицин, Клиндамицин. Группа оксазолидинонов (Линезолид) Группа нитрофуранов: Фуразидин, Фурагин, Нитрофурантоин, Нифуроксазид. Группа сульфаниламидов: Ко-Тримоксазол, Триметоприм/Сульфадимезин. Противогрибковые препараты: Полиеновые антибиотики (Нистатин, Леворин, Амфотерицин В) Азолы (Кетоконазол, Миконазол, Флуконазол, Интраконазол) Алиламины (Тербинафин) Эхинокандины (Каспофунгин ацетат) Новые препараты (Микафунгин, Посиканазол). Начало формы Начало формы |