Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы В. В. Архипов
 Скачать 178.2 Kb.
|
ТеофиллинБронхолитическое действие теофиллина было обнаружено в 1912 г. [9]. Формально, теофиллин 1 Фактор некроза опухолей α – многофункциональный про- воспалительный цитокин, который синтезируется моноци- тами и макрофагами. Отвечает в том числе и за системные проявления хронической обструктивной болезни легких: повышенный уровень TNF-α в крови способствует развитию ишемической болезни сердца. теофиллин также повышает активность HDAC2 [14]. Важно отметить, что это свойство теофил- лина проявляется даже при назначении низких доз препарата (порядка 400 мг/сут), которые яв- ляются безопасными в плане возможных неже- лательных действий [15]. Наряду с ингибированием ФДЭ теофиллин проявляет свойства неселективного антагониста аденозиновых рецепторов2 [16]. Блокада этих рецепторов может обусловливать развитие тахи- аритмий у больных, получающих теофиллин. В целом, для теофиллина характерно дозоза- висимое действие. При этом в терапевтических дозах препарат снижает активность ФДЭ лишь на 15%. С одной стороны, этого достаточно для реализации бронхолитического эффекта, кото- рый тем не менее уступает аналогичному дей- ствию современных ингаляционных бронхоли- тиков [17]. С другой стороны, увеличение дозы теофиллина представляет существенный риск для больных из-за развития нежелательных явлений. Потенциальные достоинства теофил- лина существенно ограничены очень узким диа- пазоном терапевтической концентрации – от 10 до 15–20 мкг/мл [18]. При концентрации ниже 10 мкг/мл препарат не оказывает бронхо- литического действия, а в концентрации выше 20 мкг/мл вызывает тошноту, диарею, беспо- койство, нарушение сна. Более существенное повышение концентрации теофиллина способ- но вызывать рвоту, кровотечения из ЖКТ, су- дорожный синдром и нарушения сердечного ритма. Доза теофиллина должна быть выбрана таким образом, чтобы концентрация препарата в крови не выходила за рамки терапевтического диапазо- на. На практике выполнить это условие довольно трудно, так как на фармакокинетику теофилли- на оказывает разнонаправленное влияние целый ряд факторов. При приеме внутрь препарат достаточно бы- стро и полно всасывается. Метаболизм теофил- лина происходит в печени под воздействием цитохрома P4503 и подвержен существенным вариациям. В среднем период полувыведения теофиллина из организма составляет 8,7 ч [19]. Однако у курящих метаболизм теофиллина происходит более интенсивно, а период полу- выведения составляет 4,5–5 ч. У детей период полувыведения еще короче – 3,5 ч, но при хро- нических заболеваниях печени или у больных 2 2 Аденозин, взаимодействуя с А -рецепторами, тормозит про- ведение в атриовентрикулярном узле за счет снижения кон- центрации цАМФ. 3 Непосредственно за деметилирование теофиллина отвечает изофермент 1A2. с сердечной недостаточностью период полувы- ведения может удлиниться до 20–30 ч. Напит- ки, содержащие кофеин, ускоряют метаболизм теофиллина. Недавняя вакцинация, острые инфекции, включая герпес, напротив, замедляют метабо- лизм теофиллина в организме. Параметры фар- макокинетики теофиллина зависят от массы тела (у больных ожирением наблюдается более медленный метаболизм) и от времени суток. На- пример, при приеме препарата внутрь в утрен- ние часы максимальная концентрация в плаз- ме наблюдается уже через 2 ч. В вечерние часы для достижения пиковой концентрации может потребоваться в 2–3 раза больший промежуток времени. Многие лекарственные средства, влияющие на активность цитохрома P450 в печени, способ- ны изменять клиренс теофиллина. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс теофиллина на 25%, эритромицин к 5-му дню приема уменьшает величину клиренса теофил- лина на 25%, олеандомицин – на 50%, гормо- нальные контрацептивы – в среднем на 30%, а циметидин – на 40%. Эффект циметидина про- является через 24 ч после приема препарата и исчезает только через 3 дня после его отмены. Рифампицин и дифенин способны увеличивать клиренс теофиллина на 50–75% [20]. Таким образом, достоверно предсказать ско- рость метаболизма теофиллина в организме практически невозможно. Поэтому безопасность применения теофиллина можно обеспечить лишь при индивидуальном подборе дозы с прове- дением терапевтического мониторинга концен- трации препарата в крови [18, 21]. С появлением более активных и безопасных ингаляционных бронхолитиков теофиллин по- степенно утратил центральное место в терапии бронхообструктивного синдрома. Вместе с тем этот препарат может применяться в низких до- зах у курящих больных как средство, восстанав- ливающее активность HDAC2 (см. выше). |