Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы В. В. Архипов
 Скачать 178.2 Kb.
|
 Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразыВ.В. Архипов В статье рассмотрены роль фосфодиэстеразы на клеточном уровне в организме человека, а также эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы, которые применяются в терапии бронхообструктивных заболеваний: теофилли- на и рофлумиласта. Ключевые слова: ингибиторы фосфодиэстеразы, теофиллин, рофлумиласт, хроническая обструктивная болезнь легких. ВведениеК ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ) от- носятся препараты, обладающие разными тера- певтическими эффектами. Так, например, тео- филлин является бронхолитиком, папаверин и дротаверин относятся к группе спазмолитиков, милринон используется при острой сердечной недостаточности, силденафил и тадалафил – ос- новные средства в терапии эректильной дис- функции, а рофлумиласт обладает выраженной противовоспалительной активностью. Несмотря на различия терапевтических эффектов, все пе- речисленные препараты обладают сходным ме- ханизмом действия, который сводится к ингиби- рованию активности различных типов ФДЭ. В человеческом организме обнаружено 11 ти- пов ФДЭ. Одни типы этого фермента распро- странены достаточно широко, другие встреча- ются лишь в определенных клетках и тканях. В одной и той же ткани содержатся ФДЭ разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свой- ствам. Таким образом, селективные ингиби- торы отдельных типов ФДЭ могут оказывать узкоспециализированное действие на функцию отдельных органов и систем. Однако даже се- лективные препараты часто оказываются небез- опасными из-за повсеместного распространения ФДЭ в организме [1]. Настоящий обзор посвящен двум ингибито- рам ФДЭ, которые применяются в терапии брон- хообструктивных заболеваний: теофиллину и рофлумиласту.  Роль ФДЭ в регуляции передачи сигналовПередача сигнала в клетках требует участия вторичных посредников. Так, например, стиму- ляция β2-адренорецепторов приводит к накопле- нию в клетках циклического аденозинмонофос- фата (цАМФ). Воздействие оксида азота (NO) так- же обусловливает синтез вторичного посредника, в этом случае в клетках вырабатывается цикли- ческий гуанозинмонофосфат (цГМФ) (рис. 1). Вторичные посредники стимулируют проте- инкиназы, которые фосфорилируют ряд других белков, вызывая тем самым различные измене- ния биохимических процессов внутри клетки. К примеру, накопление цАМФ в мышцах брон- хов вызывает их расслабление, в миокарде – уве- личивает число сердечных сокращений, в юк- стагломерулярных клетках почек – увеличивает продукцию ренина. А опосредованный NO син- тез цГМФ вызывает вазо- и бронходилатацию. Фосфодиэстеразы, в свою очередь, инакти- вируют молекулы вторичных посредников, что предотвращает патологически избыточную сти- муляцию клеток. При этом активность ФДЭ определяется концентрацией субстрата, поэтому активность ФДЭ возрастает при высокой концен- трации цАМФ, в то время как при низких кон- центрациях вторичных посредников ФДЭ оста- ются неактивными [2]. Ингибирование ФДЭ дает возможность суще- ственно усилить воздействие гормонов и других биологически активных веществ на клетки и ткани организма. Поскольку ФДЭ участвуют в значительном количестве физиологических про- цессов, воздействие на этот фермент позволяет контролировать множество физиологических и патологических процессов. цАМФ-зависимая ФДЭ (тип 3) цГМФ-зависимая ФДЭ (тип 5)  Для терапии бронхообструктивных заболева- ний наибольшее значение имеют ФДЭ трех типов: ФДЭ-3 и ФДЭ-5 участвуют в регуляции бронхи- ального тонуса, ингибирование этих ферментов вызывает бронходилатацию. Однако наряду с клетками бронхов ФДЭ этих типов встречают- ся в клетках миокарда и сосудов. Таким обра- зом, блокада ФДЭ-3 и ФДЭ-5 может приводить к нежелательным явлениям со стороны сердеч- но-сосудистой системы, которые, к примеру, наблюдаются при назначении теофиллина; ФДЭ-4 присутствует в большинстве клеток иммунной системы. Подвид ФДЭ-4В был обна- ружен в нейтрофилах и моноцитах, а ФДЭ-4D встречается в Т-лимфоцитах [3, 4]. Селектив- ное ингибирование ФДЭ-4 приводит к сокраще- нию числа и активности нейтрофилов и эози- нофилов [3, 5, 6]. В миокарде и сосудах ФДЭ-4 не встречается, что гарантирует отсутствие у ингибиторов ФДЭ-4 нежелательных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы. Но вместе с тем ФДЭ-4D имеется в нейронах, контролирующих моторику желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ), и рвотный рефлекс и подавление его активности могут вызывать тошноту и рвоту [7]. Непосредственное влия- ние ингибирования ФДЭ на тонус бронхов об- суждается, однако ингибиторы ФДЭ этого типа является неселективным ингибитором ФДЭ лю- бых типов. Однако ингибирующее влияние тео- филлина на ФДЭ разных типов существенно раз- личается. Например, активность теофиллина в отношении ФДЭ-3 и ФДЭ-5 существенно выше, чем в отношении ФДЭ-4. Кроме того, теофиллин способен ингибиро- вать синтез фактора некроза опухолей α (TNF-α)1 и лейкотриенов [10, 11]. Также в исследованиях была доказана способность теофиллина снижать активность нуклеарного фактора κВ – регуля- тора транскрипции, принимающего участие в воспалительном ответе у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и брон- хиальной астмой [12]. 2 Еще одним интересным свойством препарата является его способность восстанавливать актив- ность деацетилазы гистонов 2-го типа (histone deacetylase 2 – HDAC2). Этот фермент необходим для реализации противовоспалительного дей- ствия глюкокортикостероидов (ГКС). У куря- щих больных под воздействием супероксидного аниона (O–) и NO происходит “поломка” HDAC2, которая приводит к уменьшению противовос- палительной активности ГКС [13]. Теофиллин способен восстанавливать активность повреж- денной HDAC2 и тем самым повышать эффек- тивность терапии ГКС. У некурящих больных не оказывают выраженного бронхолитическо- го действия [8]. |