Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы В. В. Архипов

• Название: Клиническая фармакология ингибиторов фосфодиэстеразы В. В. Архипов
• Дата: 01.11.2022
• Размер: 178.2 Kb.
• Имя файла: klinicheskaya-farmakologiya-ingibitorov-fosfodiesterazy.docx
• Тип: Документы; #766094
• страница: 3 из 4

Аминофиллин

В нашей стране теофиллин довольно широко применяется в практике скорой помощи в виде аминофиллина⁴. Массовое содержание теофил- лина в аминофиллине составляет 79%, т.е. в стандартной ампуле, содержащей 10 мл 2,4% раствора аминофиллина, содержится 190 мг без- водного теофиллина.


⁴ Аминофиллин представляет собой комбинацию теофиллина и этилендиамина в соотношении 2 : 1. В этой комбинации этилендиамин применяется для увеличения растворимости теофиллина.

При быстрой внутривенной инфузии связь концентрации препарата в крови с его дозой опи- сывается следующим уравнением:

С = LD × V_d,

где С – концентрация препарата в крови, LD – нагрузочная доза, V_d – объем распределения (для теофиллина V_d составляет 0,5 л/кг).

Таким образом, каждый 1 мг/кг теофиллина,

вводимого внутривенно, обеспечивает прирост концентрации на 2 мкг/мл (1 [мг/кг]/0,5 [л/кг]). Если необходимо обеспечить концентрацию теофиллина в крови на уровне 10 мкг/мл (это нижнее значение терапевтического диапазона препарата), следует ввести 5 мг/кг теофилли- на⁵. Например, для больного с идеальной мас- сой тела 75 кг нагрузочная доза теофиллина составит 375 мг (5 [мг/кг] × 75 [кг]). Поскольку на долю теофиллина приходится 79% от мас- сы аминофиллина, 375 мг теофиллина соответ- ствует 474 мг аминофиллина, или почти двум стандартным ампулам по 10 мл 2,4% раствора. Обычно на практике расчет нагрузочной дозы аминофиллина не производится, в результате большинство больных получают недостаточные дозы препарата.

Приведенные выше примеры расчетов спра- ведливы только в том случае, если больной в по- следние 24 ч не получал теофиллин. Если препа- рат уже применялся, нагрузочную дозу следует уменьшить, опираясь на значения концентра- ции препарата в крови. При этом доза препарата рассчитывается по формуле

Рофлумиласт

Рофлумиласт – первый и пока единственный селективный ингибитор ФДЭ-4, одобренный для терапии ХОБЛ. Препарат отличает высо- кая селективность: рофлумиласт примерно в 10 000 раз более активно блокирует ФДЭ-4, чем ФДЭ других типов [22]. Еще один селективный ингибитор ФДЭ-4 – циломиласт прошел ряд клинических исследований у больных бронхи- альной астмой и ХОБЛ, но так и не был одобрен из-за плохой переносимости.

Рофлумиласт практически одинаково бло- кирует ФДЭ-4B (регуляция активности нейтро- филов и синтеза TNF-α) и ФДЭ-4D (содержится в нейронах, контролирующих моторику ЖКТ и рвотный рефлекс). В отличие от рофлумиласта циломиласт проявляет б´ольшую активность в отношении ФДЭ-4D, что обусловило высокую частоту нежелательных явлений и плохую пере- носимость препарата [23].

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ин- гибирует ФДЭ-3 и ФДЭ-5 и, как следствие, не обладает прямым бронхолитическим эффектом. Вместе с тем рофлумиласт оказался примерно в 10 000 раз более активным, чем теофиллин, в от- ношении ФДЭ-4. Например, чтобы заблокиро- вать активность ФДЭ-4 на 50%, потребуется бо- лее 10 000 нмоль теофиллина или менее 1 нмоль рофлумиласта [7]. Различие в активности между препаратами имеет большое клиническое значе- ние. В частности, для снижения синтеза TNF-α на одинаковую величину потребуется в 500 раз больше теофиллина, чем рофлумиласта [23].

D = (C – С

) × V ,

Рофлумиласт подавляет хемотаксис и ад-

желаемая

измеренная d

гезию нейтрофилов, тем самым снижая число

где С – концентрация препарата в крови, D – доза теофиллина, V_d – объем распределения.

После быстрого⁶ введения нагрузочной дозы

больного переводят на поддерживающую инфу- зию, скорость которой для некурящих взрослых лиц составляет 0,4 мг/кг/ч. У детей, пожилых и лиц с хроническими заболеваниями сердца и пе- чени поддерживающая доза может существенно различаться, поэтому для них были разработа- ны детализированные рекомендации⁷. Однако эффективная и безопасная терапия аминофил- лином практически невозможна без многократ- ного мониторинга концентрации теофиллина в крови.




⁵ В расчетах учитывается идеальная масса пациента.

⁶ Рекомендуется вводить всю нагрузочную дозу за 30 мин.

⁷ См., например, одобренную FDA (Food and Drug Admi- nistration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) профессиональную ин- струкцию по медицинскому применению аминофиллина (http://www.drugs.com/pro/aminophylline-injection.html).

этих клеток в ткани дыхательных путей у боль- ных ХОБЛ. В исследованиях in vitro рофлу- миласт также снижал активность нейтрофи- лов, блокируя синтез нейтрофильной эластазы, НАДФ-оксидазы и металлопротеаз, т.е. всех ос- новных факторов, приводящих к необратимому повреждению бронхов и паренхимы легких при ХОБЛ. Одновременно рофлумиласт снижал ак- тивность макрофагов, Т-лимфоцитов и эозино- филов [6, 22].

В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлумила- ста абсолютное число нейтрофилов и эозинофи- лов в мокроте сократилось на 35,5% (р = 0,002) и 50% (p < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у боль- ных, которым был назначен рофлумиласт, от- мечалось достоверное снижение уровня эозино- фильного катионного протеина, интерлейкина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня TNF-α в крови [5].

Хотя прямых сравнительных клинических исследований рофлумиласта и ГКС не проводи- лось, можно предположить, что рофлумиласт у больных ХОБЛ оказывает существенно более вы- раженное противовоспалительное действие, чем ГКС. В частности, снижение числа нейтрофилов в мокроте через 4 нед терапии рофлумиластом оказалось более выраженным, чем при примене- нии высоких доз беклометазона (2 мес) и флути- казона (13 нед) [5, 24, 25].

В отличие от теофиллина рофлумиласт не ока- зывает прямого бронхолитического действия, но при регулярном применении у больных ХОБЛ спустя 2–4 нед отмечается значимый прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) [26, 27]. Вероятно, рофлумиласт влияет на бронхиальную проходимость опосредован- но, благодаря своему противовоспалительному действию. В более продолжительных исследо- ваниях у больных, получавших рофлумиласт по 500 мкг в течение года, величина ОВФ₁ к концу наблюдения оказалась на 39–58 мл выше, чем в группе плацебо [28, 29]. Таким образом, вли- яние рофлумиласта на показатели спирометрии у больных ХОБЛ вполне сопоставимо с таковым ингаляционных ГКС или β₂-агонистов длитель- ного действия.

При совокупном анализе данных двух круп- ных исследований было выявлено, что рофлуми- ласт в сравнении с плацебо снижал количество обострений у больных ХОБЛ на 17% [30]. При этом оказалось, что эффективность рофлумила- ста различалась в зависимости от фенотипа за- болевания. Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у пациентов с более тяжелым течением заболева- ния. Например, в подгруппе больных с IV стади- ей ХОБЛ по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) разница в количестве обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р = 0,02) [31]. Также рофлумиласт особенно эффективен при феноти- пе ХОБЛ с частыми обострениями. При ретро- спективном анализе данных двух исследований

рофлумиласта было отмечено, что у больных, имевших два и более обострений в год, предшест- вовавший включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у больных с редкими обострениями – только на 16,6% [32].

У больных ХОБЛ нецелесообразно назначать рофлумиласт в виде монотерапии, так как этот препарат не оказывает быстрого бронхолитиче- ского действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступа- ет в качестве синергиста ингаляционных ГКС, β₂-агонистов и антихолинергических средств длительного действия. Например, назначение ро- флумиласта больным, получающим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количе- ство обострений на 38,8% и увеличить величину ОФВ₁ на 60 мл в сравнении с терапией салметеро-

лом [31]. В сочетании с ингаляционными ГКС ро-

флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 19,8%, а при одновременном при- менении рофлумиласта с тиотропием наблюда- лось на 23,2% меньше обострений, чем в группе тиотропия [31, 32]. При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами заболевания разли- чия в количестве обострений достигали 45,5%.

Рофлумиласт быстро и полно всасывается (биодоступность при назначении внутрь 80%). Пиковая концентрация рофлумиласта в крови у здоровых добровольцев достигается уже че- рез 1 ч после приема препарата [33]. В печени рофлумиласт под воздействием системы цито- хромов P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP1A2) быстро метаболизируется до N-оксида рофлу- миласта (рис. 2), который по своей активности и селективности практически не отличается от рофлумиласта [22].

N-оксид рофлумиласта в высокой концен- трации сохраняется в плазме на протяжении суток (рис. 3) и отвечает за 90% от общей инги- бирующей активности препарата. За метаболизм N-оксида рофлумиласта отвечает CYP3A4.

Одинаковая активность препарата и его ме- таболита является крайне редким примером в

фармакологии. Благодаря этому обстоятельству действие препарата практически не зависит от вариаций в скорости метаболизма: при интен- сивном метаболизме в крови повышается ко- личество N-оксида рофлумиласта, у больных с медленным метаболизмом выше концентрация рофлумиласта, однако в обоих случаях действие препарата остается на одинаковом уровне [34].

Кроме того, это обстоятельство снижает риск нежелательного взаимодействия рофлумиласта с различными индукторами и ингибиторами си- стемы цитохрома P450. В многочисленных ис- следованиях не было выявлено клинически зна- чимых взаимодействий препарата с антацидами, эритромицином, кетоконазолом и дигоксином [5, 35–37]. Значимое влияние на концентрацию рофлумиласта в крови могут оказать только два препарата:

• 
  рифампицин (мощный индуктор CYP3A4) при одновременном назначении с рофлумиластом снижает активность последнего на 58% [38];
  
• 
  антидепрессант флувоксамин (феварин), бло- кируя одновременно несколько изоферментов CYP, увеличивает активность рофлумиласта на 69% [39].
  

Данные о безопасности рофлумиласта опира- ются на результаты 14 двойных слепых плацебо- контролируемых клинических исследований, в которых приняло участие 12 054 больных ХОБЛ, при этом 1232 пациента получали рофлумиласт как минимум в течение года.

В целом препарат хорошо переносится. Наи- более распространенными нежелательными яв- лениями, которые отмечались в клинических ис- следованиях, были расстройства со стороны ЖКТ

(тошнота, диарея) и снижение массы тела. Тошно- той прием рофлумиласта сопровождался у 2,9% больных, а диарея развивалась у 5,9% пациентов [40]. Эти нежелательные эффекты связаны с инги- бированием ФДЭ-4 в ЖКТ и не угрожают общему состоянию больного, а также в большинстве слу- чаев не требуют отмены препарата. Спустя 1 мес от начала приема препарата у 69–74% больных, имеющих это нежелательное явление, тошнота и диарея полностью регрессируют [41].

Уменьшение массы тела в первые недели ле- чения отмечают 3,4% больных. Средняя потеря массы составляет 2,5 кг [42]. Принято считать, что этот эффект связан с активацией липолиза и в большей степени свойственен для лиц с ожире- нием: у больных со сниженным питанием потери массы тела практически не происходит [30].

Вместе с тем в сравнении с группой плацебо больные, получавшие рофлумиласт, реже отме- чали обострения ХОБЛ, инфекции нижних ды- хательных путей и одышку. Число случаев пнев- монии в группе рофлумиласта оказалось суще- ственно ниже, чем в группе плацебо. В отличие от теофиллина и бронхолитиков рофлумиласт не оказывает нежелательного действия на сердеч- но-сосудистую систему. У пациентов, получав- ших рофлумиласт, эпизоды повышения артери- ального давления отмечались значительно реже, чем в группе плацебо [31].

При анализе случаев важных нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой сис- темы (внезапная коронарная смерть, инфаркт миокарда, инсульт) было выявлено, что в груп- пе рофлумиласта (n = 6563) они наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо (n = 5491) [43].