Клиникофармакологическая характеристика ватиминопрепаратов
 Скачать 48.28 Kb.
|
КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАТИМИНОПРЕПАРАТОВВитамины — экзогенные органические вещества разнообразной химической структуры, необходимые для осуществления нормального обмена веществ. Большинство витаминов входит в состав коферментов, после сочетания которых с апоферментами образуются энзимы, участвующие в углеводном, жировом, белковом и минеральном обменах. Некоторые витамины (например, витамин D) в активной форме являются гормоноподобными веществами. В качестве витаминных препаратов используют: натуральные экстракты из растений; синтетические препараты, полностью имитирующие структуру естественных витаминов, или их изомеры (витамеры); а также готовые коферменты. Витаминопрепараты назначают или для возмещения их недостатка в организме, или — реже — в качестве средств регулирующей терапии. Причины гиповитаминозов: Недостаточное поступление витаминов и/или белков в организм. Отсутствие в кишечнике необходимого количества нормальной микрофлоры, являющейся источником ряда витаминов (К, группы В). Недостаточное поступление желчи в кишечник при механических желтухах, атрезии желчных протоков, холестатическом гепатите, так как нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, К, Е и D. Недостаточное или замедленное всасывание ряда витаминов из желудочно-кишечного тракта при синдроме мальабсорбции, язвенно-некротическом энтероколите и т. п. Недостаточное образование активных метаболитов витаминов при заболеваниях печени и почек. Наследственные нарушения обмена витаминов. Повышенная потребность в витаминах (инфекционные заболевания, асфиксия, периоды полового созревания, беременность, лактация и т. п.). Витаминопрепараты делят на: Жирорастворимые (А, D, E, К). Водорастворимые (С, Р, B1, В2, В3, В5, В6, B12, BС и др.) Жирорастворимые витаминыВитамин А (аксерофтол) Это группа ретиноидов: ретинол (A1) и 3-дегидроретинол (А2); ретиналь; ретиноевая кислота. Фармакодинамика. В клетках органов-мишеней есть специальные цитозольные рецепторы, распознающие и связывающие комплекс ретиноид + ретинол связывающий белок (РСБ). Названный комплекс проникает в ядро, где вызывает дерепрессию генов, регулируя таким образом синтез белков (ферментов) или структурных компонентов тканей. В организме каждый ретиноид играет свою роль. Так, ретинол обеспечивает рост, дифференцировку тканей, нормальную функцию репродуктивного тракта; ретиноевая кислота нужна для дифференцировки эпителия, регуляции активности рецепторов для кальцитриола; ретиналь — важен для нормального функционирования сетчатой оболочки глаза и т.д. Фармакологические эффекты. 1. Синтез ферментов, необходимых для активирования фосфоаденозинфосфосульфата (ФАФС), входящего в состав: а) мукополисахаридов: хондроитинсерной кислоты и сульфогликанов — компонентов соединительной ткани, хрящей, костей; гиалуроновой кислоты — основного межклеточного вещества; гепарина; б) сульфоцереброзидов; в) таурина (входящего в состав таурохолевой желчной кислоты; стимулирующего синтез соматотропного гормона; участвующего в синаптической передаче нервного импульса; обладающего антикальциевым эффектом); г) ферментов печени, участвующих в метаболизме эндогенных и экзогенных веществ. 2. Синтез соматомединов A1, A2, В и С, способствующих синтезу белков мышечной ткани; включению фосфатов и тимидина в ДНК, пролина в коллаген, уридина в РНК; угнетению липолиза. 3. Гликолизирование полипептидных цепей: а) гликопротеинов крови (а1 - макроглобулин и др.); б) гликопротеинов, являющихся компонентами клеточных и субклеточных (митохондриальных и лизосомальных) мембран, что имеет огромное значение для завершения фагоцитоза; в) гликопротеина — фибронектина, участвующего в межклеточном взаимодействии, за счет чего происходит торможение роста клеток. 4. Синтез половых гормонов, а также интерферона, иммуног-лобулина А, лизоцима. 5. Синтез ферментов эпителиальных тканей, предупреждающих преждевременную кератинацию. 6. Активация рецепторов для кальцитриола (активного метаболита витамина D). 7. Синтез родопсина в палочках сетчатки, необходимого для сумеречного зрения. Фармакокинетика. Усвоение витамина А из продуктов (яичный желток, сливочное масло и т. д.) и лекарственной формы, где он находится в виде эфиров, происходит с участием специальной гидролазы поджелудочной железы и слизистой оболочки тонкой кишки. У детей до 6 мес. гидролазы функционируют недостаточно. Для всасывания препарата важно наличие достаточного количества жирной пищи и желчи. Биоусвоение витамина А в среднем составляет 12%. Попавший в клетку эпителия кишечника витамин снова превращается в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Из мышцы всасывается только ацетат ретинола. В крови витамин А соединяется со специальным белком, связывающим ретинол (БСР), синтезируемым в печени. Препарат, не связанный с белком — токсичен. Затем образовавшийся комплекс (витамин А + БСР) соединяется еще с одним белком — транстеритином, препятствующим фильтрации препарата в почках. По мере использования тканями витамина А, происходит его отщепление от вышеназванных белков и поступление в ткани. Поступление ретинола к плоду через плаценту в последнем триместре беременности регулируется специальным механизмом, вероятно с фетальной стороны. Избыток витамина А депонируется в печени в виде эфира с пальмитиновой кислотой. Депо препарата в печени принято считать достаточным, если оно превышает 20 мкг/г ее ткани — у новорожденного и 270 мкг/г ткани — у взрослого. Показателем содержания витамина А в печени служит и его уровень в плазме крови: если он меньше 10 мкг/дл, то у человека гиповитаминоз. У доношенного ребенка запасов витамина А хватает на 2—3 мес. В печени он подвергается биотрансформации, превращаясь сначала в активные метаболиты, а затем в неактивные продукты, выводимые почками и кишечником. Попав в кишечник, препарат участвует в энтеро-гепатической циркуляции. Элиминация осуществляется медленно: за 21 день из организма исчезает всего 34% введенной дозы. Поэтому довольно велика опасность кумуляции препарата при повторных приемах. Взаимодействие. Синергистом витамина А является витамин Е, который способствует сохранению ретинола в активной форме, всасыванию из кишечника и анаболическим его эффектам. Витамин А нередко назначают вместе с витамином D. При лечении гемералопии его следует назначать вместе с рибофлавином, никотиновой кислотой (биологическую роль названных витаминов — см. ниже). Нельзя одновременно с витамином А назначать холестирамин, активированный уголь, нарушающие его всасывание. Нежелательные эффекты. Осложнения обычно связаны с гипервитаминозом. Острая форма отравления проявляется в виде судорог, паралича. При хронической форме передозировки повышается внутричерепное давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой; одновременно возникает отечность желтого пятна на сетчатой оболочке и связанные с этим нарушения зрения. У больного появляются геморрагии, а также признаки гепато- и нефротоксического действия больших доз витамина А. Для ликвидации гипервитаминоза А назначают маннит, снижающий внутричерепное давление и ликвидирующий симптомы менингизма: глюкокортикоиды, ускоряющие метаболизм данного витамина в печени и стабилизирующие мембраны лизосом в печени и почках. Витамин Е тоже стабилизирует клеточные мембраны. Викосол уменьшает опасность геморрагий. Необходимо отметить, что большие дозы витамина А нельзя назначать беременным (особенно на ранних стадиях беременности) и даже за полгода до беременности, так как очень велика опасность возникновения тератогенного эффекта. Показания к применению. Профилактика и устранение гиповитаминоза. Специфических критериев выявления гиповитаминоза А не существует. Врач может ориентироваться на клинику (анорексия, замедление роста, низкая резистентность к инфекции, появление признаков менингизма, возникновение язвенного процесса на слизистых оболочках) и лабораторные данные (содержание витамина А в крови). Инфекционные заболевания (вместе с витамином С). Рахит (вместе с витамином D). Гемералопия (вместе с рибофлавином и никотиновой кислотой). Кожные заболевания (псориаз, пустулезный дерматит и пр.). Существуют специальные препараты витамина А для лечения заболеваний кожи: Тигазон (этретинат) и Роаккутан (изотретиноин). Они во много раз активнее ретинола. Витамин D В настоящее время обнаружено 7 естественных веществ с витаминной D-активностью (секостероиды). Из них в медицинской практике применяют витамин D2-эргокальциферол. В коже под влиянием ультрафиолетовых лучей (с длиной волны 290—315 нм) на 1 см2 за сутки образуется 1—2 ME витамина D3-холекальциферола. Синтезированные активные метаболиты витамина D2: кальцидиол, калицитриол и искусственное их производное — оксидевит. Провитамин D3 — дигидротахистерол. К препаратам витамина D относят также рыбий жир (в 1 мл — 30 ME) и тресковый рыбий жир (в 1 мл — 1000 ME). Фармакодинамика. Витамины D2 и D3 фармакологически не активны. В организме работают их метаболиты, образующиеся в почках: 1,25(ОН)2 D; 24,25(OH)2 D и др. Метаболиты витамина D являются гормоноподобными веществами, они попадают в клетки органов - мишеней, соединяются с цитоплазматическим рецептором и проникают в ядро, где дерепрессируют гены, инициируя синтез специфических (белок связывающий кальций — БСК) и неспецифических (щелочная фосфатаза, коллаген, кальбидины и др.) белков. Таким образом, витамин D через регуляцию белкового обмена вмешивается в фосфорно-кальциевый обмен. Фармакологические эффекты А. Под влиянием витамина D в клетках слизистой эпителия тонкой кишки увеличивается: Синтез белка, связывающего кальций, и неидентифицированных белков для всасывания кальция, магния и фосфора из желудочно-кишечного тракта в кровь. Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета кишечника. Синтез кальбидинов, осуществляемых связывание избытка кальция и защищающих клетки от его повреждающего действия. Б. Под влиянием витамина D в костях увеличивается: Синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для оссификации. Синтез щелочной фосфатазы, обеспечивающей захват кальция из крови и его отложение в зонах роста. Синтез «незрелого» коллагена, в который происходит отложение фосфорно-кальциевых солей. Умеренная резорбция кальция в диафизах за счет образования растворимых цитратных солей. В. Под влиянием витамина D в клетках эпителия канальцев почек увеличивается: Синтез белка, связывающего кальций, обеспечивающего реабсорбцию кальция из просвета проксимальных канальцев. Синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват кальция из просвета канальцев. Синтез неидентифицированных белков, обеспечивающих реабсорбцию натрия, аминокислот, цитратов, карнитина и фосфора. Г. Рецепторы для метаболитов витамина D есть и в других тканях, не участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена. Под влиянием витамина D увеличивается секреция тиреотропного гормона и интерлейкина-1; уменьшается образование гамма-иммуноглобулинов и интерлейкина-II; данный витамин вмешивается в регуляцию иммунитета; и т. д. Фармакокинетика. Всасывание витамина D происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Причем его биоусвоение существенно зависит от поступления желчи и жира в кишечник. В среднем оно составляет 60—90%, но при их недостатке может снижаться практически до 0%. Следует подчеркнуть, что биоусвоение синтетических препаратов витамина D2 не зависит от уровня желчи и жира в кишечнике. В плазме крови витамин D циркулирует в связи с белком альфа-глобулином, защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой. Данный белок синтезируется в печени. Витамин D хорошо проникает во все ткани, но главным образом в печень, где хранится в виде спирта и в связи со специальным белком. По мере необходимости он поступает из печени в кровь. Известно, что через плаценту витамин D2 и кальцитриол проникают плохо, кальцидиол — хорошо, его концентрация в крови плода составляет 100% от уровня в крови беременной женщины. Однако неизвестно, превращается ли он в почках плода в кальцитриол. Витамин D в организме подвергается биотрансформации. В печени под влиянием фермента 25-гидроксилазы образуется 25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол). Это в основном «транспортная» форма, она попадает в кровь и соединяется со специальным белком-носителем. В проксимальных канальцах почек под влиянием фермента альфа1-гидроксилазы синтезируется 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который в 100— 1 000 раз активнее кальцидиола. Это «рабочая» форма витамина D, в крови она связывается со специальным глобулином, транспортирующим данную активную форму в органы-мишени. Этот глобулин образуется в печени. Активность фермента альфа1-гидроксилазы регулируется: паратгормоном, соматотропным гормоном, витаминами С, Е, В2 и другими веществами. Кроме 1,25-дигидроксихолекальциферола есть и другие активные формы витамина D : 24,25 (ОН)2 D; 25,26 (OH)2D; 1,24,25 (ОН)3 D и др., но их биологическая роль пока не совсем ясна. Необходимо обратить внимание на то, что при недостаточности функции печени и/или почек нарушается образование активных форм витамина D, приводя к его гиповитаминозу. В этом случае назначают синтетические препараты витамина, не требующие соответствующей активации. Экскреция витамина D осуществляется с желчью в кишечник (30% введенной дозы за 24—48 ч), из которого он частично всасывается (энтерогепатическая циркуляция). С мочой выводится всего 1—2% препарата за 1—2 дня. Период полуэлиминации витамина D — 18—31 день и больше, у синтетических препаратов значительно меньше (например, t1/2 кальцитриола — 10—12 ч). Взаимодействие. Применяя витамин D, целесообразно одновременно назначать вещества, способствующие его терапевтическому действию и/или препятствующие развитию гипервитаминоза: витамины А, Е, аскорбиновую и пантотеновую кислоты, а также тиамин, рибофлавин, пиридоксин, препараты магния. У пациентов, долго находящихся на глюкокортиковдной терапии, для уменьшения выраженности остеопороза используют кальцитриол. Витамин D следует назначать больным, длительно получающим для лечения эпилепсии фенобарбитал или дифенин, так как последние увеличивают скорость биотрансформации витамина в организме. Нежелательные эффекты. При приеме чрезмерных доз витамина D может развиться гипервитаминоз. У больного происходит интенсивное всасывание кальция из кишечника и рассасывание костей, в результате возникает гиперкальциемия и происходит кальцификация мягких тканей, стенок сосудов, клапанов сердца и пр. Одновременно возникает избыточное образование свободных радикалов кислорода, которые нарушают нормальную функцию клеточных и субклеточных мембран, в частности транспорт калия и магния, что сопровождается ухудшением сократительной деятельности сердца, развитием очагов микронекроза и появлением аритмий. Из-за повышенной проницаемости мембран лизосом увеличивается выход лизосомальных ферментов, повреждающих внутриклеточные структуры паренхиматозных органов (печени, почек и др.). Выделяют 3 степени гипервитаминоза D: I. Легкая степень (без токсикоза): анорексия, потливость, раздражительность, нарушение сна, задержка нарастания массы тела, проба Сулковича (+++). II. Средняя степень (с умеренным токсикозом): анорексия, периодически возникающая рвота, падение массы тела, в крови — гиперкальциемия, гиперцитремия, гипофосфатемия, гипомагниемия, проба Сулковича (++++). III. Тяжелая степень (с выраженным токсикозом): упорная рвота, значительная потеря массы тела, резкие сдвиги биохимических показателей, присоединение осложнений (пневмония, пиелонефрит, миокардит, панкреатит и пр.). Для ликвидации гипервитаминоза проводят следующее лечение: 1. При легкой степени отравления: вазелиновое масло (уменьшает всасывание остатков витамина из кишечника и прекращает его энтерогепатическую циркуляцию); витамин Е (стабилизирует клеточные мембраны); витамин А (увеличивая образование таурина, уменьшает проникновение кальция в ткани); фуросемид (увеличивает выведение кальция с мочой из организа), аспаркам или панангин (возмещают недостаток калия и магния в клетках). 2. При средней степени отравления: те же препараты (иногда отдают предпочтение парентеральному пути их введения), верапамил (уменьшает кальцификацию тканей), ксидифон (уменьшает образование кальцитриола, стабилизирует клеточные мембраны), феноборбитал (ускоряет превращение витамина D в печени в неактивные метаболиты). 3. При тяжелой степени отравления все выше — и ниже названные препараты вводят только парентерально: глюкокортикоиды (уменьшают всасывание кальция из кишечника, стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, уменьшают образование белка, связывающего кальций, и белков— транспортеров активных метаболитов витамина D, ускоряют превращение витамина D в печени в неактивные метаболиты), кальцитрин (уменьшает резорбцию костной ткани), натрия гидрокарбонат и трисамин (ликвидируют ацидоз). Показания к применению препаратов витамина D. 1. Профилактику гиповитаминоза D проводят у всех детей до 1 года, назначая 400—500 МЕ/сутки. Однако необходимо учитывать время года, употребление ребенком детских смесей и т. п. В противном случае велика опасность гипервитаминоза. Кроме того, недоношенным и новорожденным, родившимся в состоянии тяжелой асфиксии (с незрелой или недостаточно активной ферментной системой печени или почек), детям с заболеваниями печени и/или почек, с первичным или вторичным гипопаратиреоидизмом с целью профилактики гиповитаминоза D назначают только синтетические аналоги активных метаболитов данного витамина. 2. С лечебной целью витамин D дозируют индивидуально, начиная с 5000 МЕ/сут. Для оценки степени насыщенности организма витамином D используют характеристику клинической картины (соматический и нервно-психический статус; рентген лучезапястного сустава и т. д.) и лабораторных данных (проба Сулковича; активность в крови щелочной фосфатазы; содержащие в крови кальция, фосфора, остеокальцина, а также метаболитов витамина D и т. д.). Как правило, вместе с витамином D назначают препараты кальция, так как последний интенсивно уходит на оссификацию. Выбор конкретного препарата витамина D зависит от причины, вызвавшей гиповитаминоз. С лечебной целью препараты витамина D назначают при: рахите; синдроме Фанкони, витамин D-резистентном рахите I и II типов — назначают кальцитриол или оксидевит (в последнем случае — только оксидевит); болезни Прадера — назначают кальцидиол. остеомаляциях, переломах костей; туберкулезе кожи. Витамин Е Витаминной активностью обладают 8 токоферолов, самым эффективным из них является альфа-токоферол. Фармакодинамика. Витамин Е, взаимодействуя с негистоно-выми хромосомными протеинами, регулирует экспрессию генов, инициируя синтез белков и гема. Кроме того, он связывает пероксидные радикалы полиненасыщенных жирных кислот, прерывая этим цепь свободнорадикальных реакций, предотвращает перекисное окисление липидов. Фармакологические эффекты: 1. Под влиянием альфа-токоферола происходит синтез следующих белков: коллагена в подкожной клетчатке и костях; сократительных белков в скелетных, гладких мышцах и миокарде; белков слизистых оболочек, плаценты; ферментов печени; креатинфосфокиназы; вазопрессиназы и гонадотропных гормонов. 2. Под влиянием альфа-токоферола происходит синтез гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов (Р-450, цитохром-С-редуктазы); а также синтез Ко энзима Q, миозиновой АТФ-азы (необходимой для сокращения), кальциевой АТФ-азы (необходимой для захвата кальция в саркоплазматический рети-кулум при расслаблении), каталазы и пероксидазы (участвующих в ликвидации различных перекисей, в том числе перекисей липидов мембран). Кроме того, увеличивая синтез гема, витамин Е активирует эритропоэз. 3. Альфа-Токоферол обладает антиоксидантными свойствами, предотвращая в клеточных и субклеточных мембранах перекисное окисление липидов, продукты которого повреждают мембраны и вызывают гибель клетки. Фармакокинетика. Витамин Е в виде эфиров с уксусной или янтарной кислотами вводят внутримышечно или назначают внутрь. После их гидролиза в тканях или в кишечнике он усваивается. Всасывание из средней части тонкой кишки происходит при участии активных транспортных механизмов и наличии желчи и жира. Витамин Е попадает в лимфу, а затем в плазму крови. Сначала он циркулирует в составе хиломикронов, а затем в липопротеидах очень низкой плотности. Альфа-Токоферол поступает во все ткани и внедряется в клеточные мембраны. Наибольшие его количества обнаруживают в жировой ткани, печени, мышцах, сетчатой оболочке глаз. Проницаемость плаценты для альфа-токоферола мала. В организме токоферол подвергается биотрансформации, превращаясь в ряд метаболитов, имеющих хиноновую структуру; некоторые из них обладают витаминной Е-активностью. Экскреция происходит в основном с желчью в кишечник, при этом часть его вновь всасывается, участвуя в энтерогепатической циркуляции. Водорастворимые глюкурониды токоферониевой кислоты и ее гамма-лактона выводятся с мочой. Витамин Е элиминируется из организма медленно, особенно у недоношенных новорожденных и новорожденных, у которых возможна его кумуляция. Взаимодействие. Витамин Е хорошо сочетать со стероидными и нестероидными противовоспалительными средствами, так как, сохраняя целостность клеточных мембран, он ограничивает очаг воспаления. Одновременное назначение альфа-токоферола с витаминами A, D, а также с сердечными гликозидами способствует повышению их эффективности и предупреждает от их токсического действия. Нежелательные эффекты. Осложнения при гипервитаминозе Е связаны с: 1) чрезмерным угнетением свободнорадикальных реакций в нейтрофилах и других фагоцитах (нарушается переваривание захваченных микроорганизмов, что может проявиться сепсисом у очень недоношенных новорожденных); 2) прямым токсическим действием на нейтрофилы, тромбоциты, эпителий кишечника, клетки печени и почек; 3) угнетением активности витамин К-зависимой карбоксилазы. Возможная клиника отравления альфа-токоферолом: сепсис, некротизирующий энтероколит, гепатомегалия, гипербилирубинемия (более 20 мг/дл), азотемия (более 40 мг/дл), тромбоцитопения (менее 50—60 тыс/мкл), симптомы почечной недостаточности, кровоизлияние в сетчатую оболочку глаз или мозг, асцит. При внутримышечном введении витамина Е на месте инъекции возникают отек, эритема, кальцификация мягких тканей. Показания к применению. Для оценки степени насыщенности организма витамином Е можно определять его концентрацию в плазме крови (в норме 21—22 мкмоль/л). Однако практически невозможно разобраться, в какой форме (активной или неактивной) находится альфа-то коферол. Известно, что в эритроцитарных мембранах витамин встречается только в активной форме, поэтому лучше измерять резистентность мембран эритроцитов к гемолитическому действию 0,12% раствора перекиси водорода (в норме гемолизирует менее 10% эритроцитов). Другой показатель гиповитаминоза — это отношение сывороточного альфа-токоферола к общим липидам плазмы крови (в норме больше 0,8 мг/г). И, последнее, характеристика клинической картины. Альфа- Токоферол назначают: Новорожденным (особенно недоношенным), получающим кислородотерапию или препараты железа. Последние стимулируют образование свободных радикалов кислорода и уменьшают всасывание витамина Е в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, а-токоферол необходим для включения железа в гем. При гипербилирубинемии (с целью активации метаболизма билирубина в печени). При гемолитической (с целью сохранения целостности мембран эритроцитов) или гипохромной (с целью активации синтеза гемоглобина) анемиях. При склереме и склередеме (с целью нормализации жирового обмена в подкожной клетчатке и структуры коллагена в ней). При гипотрофии, дистрофях миокарда, рахите, миопатиях (с целью повышения синтеза коллагена, сократительных и других белков). При бесплодии (с целью увеличения синтеза гонад отропиков, белков плаценты и т.п.). |