НЕРЕШАЕМЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОЛОГИИ. Ключевые слова
 Скачать 124.5 Kb.
|
|
Определение генетических причин функций из поведения сложной системы является обратной задачей, которую невозможно решить. Вывод функций из состава компонентов является прямой задачей, которую также невозможно решить ввиду возникающих свойств. Оценки Muller и Braur чрезвычайно ценны, особенно с эволюционной точки зрения, однако они не дают указаний на конкретные элементы генома, которые функци ональны и на конкретные функции, которые они выполняют. Ответ на этот вопрос не может быть дан на основании анализа фенотипов, поскольку это потребовало бы решения так называемой обрат ной проблемы (inverse problem), которую в об щем случае решить невозможно [93]. В случае сложных систем, особенно таких сложных, как организм, невозможно решить и прямую задачу – вывод свойств фенотипа из структур генома и других молекулярных компонентов, участвую щих в формировании фенотипа. Эта невозмож ность обусловлена, взаимодействиями этих компонентов, порождающими непредсказуемые возникающие свойства. Простейший парадигматический пример – прямая задача: из свойств молекул водорода и кислорода невозможно предсказать все свойства воды – ее температуру кипения, поверхностное натяжение, свойства как растворителя, удель ный вес, способность замерзать, давая снежин ки разнообразных форм и т.д. Это «фенотип» во ды. Он возникает вследствие взаимодействий водорода и кислорода. Обратная задача: просто из свойств («фенотипа») воды невозможно вы вести, какие компоненты ее составляют и предсказать их свойства. Для перехода к связям генома и организма я буду цитировать [курсив в квадратных скобках – мои примечания] одного из самых уважаемых сов ременных ученых и философов науки S. Brenner, Нобелевского лауреата, внедрившего в науку за мечательную модель – нематоду. Первая часть заголовка параграфа также парафраз из его статьи [93]. (Brenner в одной из своих лекций иллюстрировал обратную проблему примерно таким образом: «Можете ли вы представить де тали барабана, услышав только его звук?») «Последовательность генома человека ког да то была уподоблена отправке человека на Лу ну. Сравнение оказывается буквально правиль ным, потому что отправить человека на Луну легко; его возвращение, вот что – сложно и до рого. Сегодня последовательность генома чело века, так сказать, застряла на метафорической луне, и наша задача – вернуть ее на Землю и дать ей жизнь, которой она заслуживает. Все пони мали, что получить последовательность будет СВЕРДЛОВ БИОХИМИЯ том 83 вып. 4 2018 524 очень просто, это проблема 3M Science (Money, Machines and Management) – достаточности де нег, машин и управления. Интерпретация пос ледовательности для выявления функций, коди руемых ею, и регуляторных элементов и пони мания того, как они интегрированы в сложную физиологию человека, всегда считалась слож ной задачей, но поскольку легче продолжать коллекционировать данные, этой задачей [ин терпретацией, – Е.С.] на самом деле не были серьезно заняты» [93]. «Геном должен лежать в основе любой тео рии, которую мы строим, но так как преобразо вание информации в геноме в конечный живой организм включает в себя множество сложных процессов, опосредованных молекулами, запро граммированными в геноме, все это нужно бу дет изучить довольно подробно, прежде чем мы сможем читать и понимать геномы. Нет просто го способа «картировать» организмы на их гено мы, если они достигли определенного уровня сложности. Таким образом, хотя последователь ность геномов является центральной, она пред ставляет собой уровень абстракции, который является слишком загадочным, чтобы использо ваться как таковая для организации данных и построения теоретических моделей. Предложе ния основывать все на последовательности ге нома, аннотируя его дополнительными данны ми [прямая задача, – Е.С.], будут приводить только к увеличению его непонятности» [93]. Таким образом, мы попадаем в «ножницы невозможности». Brenner не был бы Brenner, ес ли бы не предложил варианта решения, основой которого является предложение использовать в качестве центральной «фигуры» в дальнейшем движении к расшифровке функций не геном, а клетку. Свой алгоритм такого решения он наз вал «Cellmap». Хотя я также считаю, что именно клетка должна быть в центре дальнейших уси лий научного сообщества (см., например, [94]), я не согласен с рядом его положений. Но, не имея места для изложения его концепции, не имею возможности и возражать. Предлагаю чи тателем самим сделать выводы из очень инте ресной статьи Brenner [93]. Точные решения невозможны. Где искать мак симальные приближения? Я не предложу ничего нового, вспомнив триаду «эволюция–развитие– болезни», компоненты которой тесно связаны через общие системы регулирования, как очень перспективную область для поиска приближе ний. Принцип Добжанского «Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» уже давно является аксиомой. Мы могли бы вы вести взаимосвязи функций «селектируемого эффекта» с генетическими элементами, взяв за основу широкий сравнительный анализ регуля ции развития и болезней, возникающих из за дерегулирования развития или гомеостаза. Существует обширный арсенал моделей и методов анализа, которые позволяют надеяться на успех. Чтобы решить эту задачу, следовало бы инициировать и поддерживать программы и консорциумы, отличные от «омиковых» проек тов тем, что их основное внимание переключа ется с разработки высокопроизводительных тех нологий на поиск ассоциаций фенотипов с функциональными геномными элементами. Ключевая роль в этом поиске может сыграть построение сетей промежуточных фенотипов (эндофенотипов), которые ближе к основным продуктам гена, чем наблюдаемый конечный фенотип (рисунок). Концепция эндофенотипа предполагает, что, будучи более проксимальным к основным продуктам гена, чем наблюдаемый конечный фенотип, эндофенотип будет иметь менее слож ную сеть причинных генетических взаимодей ствий (генетическую архитектуру), которая мо жет позволить легче идентифицировать специ фические генетические факторы, лежащие в ос нове сложного признака. В частности, многие широко распространенные заболевания, а так же физиологические и патофизиологические процессы, такие как спорадический рак, сахар ный диабет, ишемическая болезнь сердца или аутоиммунные заболевания, являются сложны ми фенотипами и имеют эндофенотипы. Нап ример, на восприимчивость к ишемической бо лезни сердца влияют такие промежуточные фе нотипы, как артериальное давление, гиперхо лестеринемия, или восприимчивость к проате рогенным агентам [95]. К эндофенотипу предъявляют ряд требова ний [96]. В частности, эндофенотип должен быть наследуемым, наследуемость эндофеноти па должна согласовываться с наследуемостью Принцип использования эндофенoтипов для установле ния взаимосвязей генотипа и фенотипа Сложный признак Эндофенотипы Геном НЕРЕШАЕМЫЕ ПРОБЛЕМЫ БИОЛОГИИ БИОХИМИЯ том 83 вып. 4 2018 525 внешнего фенотипа, он должен поддаваться на дежным измерениям и ряд других [95–97]. Поиск и создание сетей взаимодействий, включающих эндофенотипы, будет трудной и очень рутинной работой. Но время скороспелых сенсаций заканчивается, и настает время соби рать камни. Благодарности Виноградовой Т.В. за критический анализ и помощь в подготовке обзора. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 14 50 00131). 1. Goldenfeld, N., and Kadanoff, L.P. (1999) Simple lessons from complexity, Science, 284, 87–89. 2. Бор, Н. (1961) Атомная физика и человеческое позна ние, Изд во ИЛ, Москва, с. 22–23. 3. Шкловский И. (1991) Эшелон, Изд во Новости, Москва, с. 109. 4. Sverdlov, E.D. (2009) Fundamental taboos of biology, Biochemistry (Moscow), 74, 939–944. 5. Sverdlov, E.D. (2016) Multidimensional complexity of cancer. Simple solutions are needed, Biochemistry (Moscow), 81, 731–738. 6. Sverdlov, E. D. (2014) Systems biology and personalized medicine: to be or not to be? Ross. Fiziol. Zh. Im. I. M. Sechenova,100, 505–541. 7. Granger, A., Mott, R., and Emambokus, N. (2016) Is aging as inevitable as death and taxes? Cell Metab., 23, 947–948. 8. Vijg, J., and Le Bourg, E. (2017) Aging and the inevitable limit to human life span, Gerontology, 63, 432—434. 9. Le Bourg, E., and Vijg, J. (2017) The future of human longevity: time for a reality check, Gerontology, 63, 527–528. 10. Zbilut, J. P., and Giuliani, A. (2008) Biological uncertain ty, Theory Biosci., 127, 223–227. 11. Strippoli, P., Canaider, S., Noferini, F., D’Addabbo, P., Vitale, L., Facchin, F., Lenzi, L., Casadei, R., Carinci, P., Zannotti, M., and Frabetti, F. (2005) Uncertainty principle of genetic information in a living cell, Theor. Biol. Med. Model., 2, 40. 12. Tannock, I.F., and Hickman, J.A. (2016) Limits to person alized cancer medicine, N. Engl. J. Med., 375, 1289–1294. 13. Milholland, B., Dong, X., Zhang, L., Hao, X., Suh, Y., and Vijg, J. (2017) Differences between germline and somatic mutation rates in humans and mice, Nat. Commun., 8, 15183. 14. Prindle, M.J., Fox, E.J., and Loeb, L.A. (2010) The muta tor phenotype in cancer: molecular mechanisms and tar geting strategies, Curr. Drug Targets, 11, 1296–1303. 15. Lynch, M. (2010) Rate, molecular spectrum, and conse quences of human mutation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 961–968. 16. Sverdlov, E.D., and Mineev, K. (2013) Mutation rate in stem cells: an underestimated barrier on the way to therapy, Trends Mol. Med., 19, 273–280. 17. Narasimhan, V.M., Rahbari, R., Scally, A., Wuster, A., Mason, D., Xue, Y., Wright, J., Trembath, R.C., Maher, E.R., Heel, D.A.V., Auton, A., Hurles, M.E., Tyler Smith, C., and Durbin, R. (2017) Estimating the human mutation rate from autozygous segments reveals population differ ences in human mutational processes, Nat. Commun., 8, 303. 18. Hong, Y., Cervantes, R.B., Tichy, E., Tischfield, J.A., and Stambrook, P.J. (2007) Protecting genomic integrity in somatic cells and embryonic stem cells, Mutat. Res., 614, 48—55. 19. Luo, L.Z., Gopalakrishna Pillai, S., Nay, S.L., Park, S.W., Bates, S.E., Zeng, X., Iverson, L.E., and O’Connor, T.R. (2012) DNA repair in human pluripotent stem cells is dis tinct from that in non pluripotent human cells, PLoS One, 7, e30541. 20. Rebuzzini, P., Pignalosa, D., Mazzini, G., Di Liberto, R., Coppola, A., Terranova, N., Magni, P., Redi, C.A., Zuccotti, M., and Garagna, S. (2012) Mouse embryonic stem cells that survive gamma rays exposure maintain pluripotent differentiation potential and genome stability, J. Cell. Physiol., 227, 1242–1249. 21. Li, L., and Neaves, W.B. (2006) Normal stem cells and cancer stem cells: the niche matters, Cancer Res., 66, 4553–4557. 22. Plaks, V., Kong, N., and Werb, Z. (2015) The cancer stem cell niche: how essential is the niche in regulating stemness of tumor cells? Cell Stem Cell, 16, 225–238. 23. Ye, J., Wu, D., Wu, P., Chen, Z., and Huang, J. (2014) The cancer stem cell niche: cross talk between cancer stem cells and their microenvironment, Tumour Biol., 35, 3945–3951. 24. Gasperowicz, M., and Natale, D.R. (2011) Establishing three blastocyst lineages – then what? Biol. Reprod., 84, 621–630. 25. Lynch, M., Ackerman, M.S., Gout, J.F., Long, H., Sung, W., Thomas, W.K., and Foster, P.L. (2016) Genetic drift, selec tion and the evolution of the mutation rate, Nat. Rev. Genet., 17, 704–714. 26. Otte, J., Wruck, W., and Adjaye, J. (2017) New insights into human primordial germ cells and early embryonic develop ment from single cell analysis, FEBS Lett., 591, 2226–2240. 27. Chen, C., Qi, H., Shen, Y., Pickrell, J., and Przeworski, M. (2017) Contrasting determinants of mutation rates in germline and soma, Genetics, 207, 255–267. 28. Scally, A. (2016) The mutation rate in human evolution and demographic inference, Curr. Opin. Genet. Dev., 41, 36–43. 29. Rahbari, R., Wuster, A., Lindsay, S.J., Hardwick, R.J., Alexandrov, L.B., Turki, S.A., Dominiczak, A., Morris, A., Porteous, D., Smith, B., Stratton, M.R., and Hurles, M.E. (2016) Timing, rates and spectra of human germline muta tion, Nat. Genet., 48, 126–133. 30. De Ligt, J., Veltman, J.A., and Vissers, L.E. (2013) Point mutations as a source of de novo genetic disease, Curr. Opin. Genet. Dev., 23, 257–263. 31. Arnheim, N., and Calabrese, P. (2016) Germline stem cell competition, mutation hot spots, genetic disorders, and older fathers, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 17, 219–243 32. Campbell, C.D., and Eichler, E.E. (2013) Properties and rates of germline mutations in humans, Trends Genet., 29, 575–584. 33. Segurel, L., Wyman, M.J., and Przeworski, M. (2014) Determinants of mutation rate variation in the human germline, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 15, 47–70. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ СВЕРДЛОВ БИОХИМИЯ том 83 вып. 4 2018 526 34. Freed, D., Stevens, E.L., and Pevsner, J. (2014) Somatic mosaicism in the human genome, Genes (Basel), 5, 1064–1094. 35. Campbell, I.M., Shaw, C.A., Stankiewicz, P., and Lupski, J.R. (2015) Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics, Trends Genet., 31, 382–392. 36. Zhang, N., Zhao, S., Zhang, S.H., Chen, J., Lu, D., Shen, M., and Li, C. (2015) Intra monozygotic twin pair discordance and longitudinal variation of whole genome scale DNA methylation in adults, PLoS One, 10, e0135022. 37. Baxter, A.G., and Hodgkin, P.D. (2015) No luck replicating the immune response in twins, Genome Med., 7, 29. 38. Greek, R., and Rice, M.J. (2013) Monozygotic twins: identical in name only, Anesthesiology, 118, 230. 39. Van Dongen, J., Slagboom, P.E., Draisma, H.H., Martin, N.G., and Boomsma, D.I. (2012) The continuing value of twin studies in the omics era, Nat. Rev. Genet., 13, 640–653. 40. McIntosh, H. (1996) 25 years ahead: will cancer be a «background noise kind of disease»? J. Natl. Cancer Inst., 88, 1794–1798. 41. DeGregori, J. (2017) Connecting cancer to its causes requires incorporation of effects on tissue microenviron ments, Cancer Res., doi: 10.1158/0008 5472.CAN 17 1207. 42. Tomasetti, C., and Vogelstein, B. (2015) Cancer etiology. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions, Science, 347, 78–81. 43. Alekseenko, I.V., Kuzmich, A.I., Pleshkan, V.V., Tyulkina, D.V., Zinovyeva, M.V., Kostina, M.B., and Sverdlov, E.D. (2016) The cause of cancer mutations: Improvable bad life or inevitable stochastic replication errors? Mol. Biol. (Moskow), 50, 906–921. 44. Tomasetti, C., Li, L., and Vogelstein, B. (2017) Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention, Science, 355, 1330–1334. 45. Waddell, N., Pajic, M., Patch, A.M., Chang, D.K., Kassahn, K.S., Bailey, P., Johns, A.L., Miller, D., Nones, K., Quek, K., Quinn, M.C., Robertson, A.J., Fadlullah, M.Z., Bruxner, T.J., Christ, A.N., Harliwong, I., Idrisoglu, S., Manning, S., Nourse, C., Nourbakhsh, E., Wani, S., Wilson, P.J., Markham, E., Cloonan, N., Anderson, M.J., Fink, J.L., Holmes, O., Kazakoff, S.H., Leonard, C., Newell, F., Poudel, B., Song, S., Taylor, D., Waddell, N., Wood, S., Xu, Q., Wu, J., Pinese, M., Cowley, M.J., Lee, H.C., Jones, M.D., Nagrial, A.M., Humphris, J., Chantrill, L.A., Chin, V., Steinmann, A.M., Mawson, A., Humphrey, E.S., Colvin, E.K., Chou, A., Scarlett, C.J., Pinho, A.V., Giry Laterriere, M., Rooman, I., Samra, J.S., Kench, J.G., Pettitt, J.A., Merrett, N.D., Toon, C., Epari, K., Nguyen, N.Q., Barbour, A., Zeps, N., Jamieson, N.B., Graham, J.S., Niclou, S.P., Bjerkvig, R., Grutzmann, R., Aust, D., Hruban, R.H., Maitra, A., Iacobuzio Donahue, C.A., Wolfgang, C.L., Morgan, R.A., Lawlor, R.T., Corbo, V., Bassi, C., Falconi, M., Zamboni, G., Tortora, G., Tempero, M.A.; Australian Pancreatic Cancer Genome Initiative; Gill, A.J., Eshleman, J.R., Pilarsky, C., Scarpa, A., Musgrove, E.A., Pearson, J.V., Biankin, A.V., and Grim mond, S.M. (2015) Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic cancer, Nature, 518, 495–501. 46. Swanton, C. (2015) Cancer evolution constrained by mutation order, N. Engl. J. Med., 372, 661–663. 47. Schlesner, M., and Eils, R. (2015) Hypermutation takes the driver’s seat, Genome Med., 7, 31. 48. Salk, J.J., Fox, E.J., and Loeb, L.A. (2010) Mutational heterogeneity in human cancers: origin and consequences, Annu. Rev. Pathol., 5, 51–75. 49. Gatenby, R., Gillies, R., and Brown, J. (2010) The evolu tionary dynamics of cancer prevention, Nat. Rev. Cancer, 10, 526–527. 50. Sverdlov, E.D. (2011) Genetic surgery – a right strategy to attack cancer, Curr. Gene Ther., 11, 501–531. 51. McAloose, D., and Newton, A.L. (2009) Wildlife cancer: a conservation perspective, Nat. Rev. Cancer, 9, 517–526. 52. Greaves, M. (2007) Darwinian medicine: a case for cancer, Nat. Rev. Cancer, 7, 213–221. 53. Greaves, M. (2015) Evolutionary determinants of cancer, Cancer Discov., 5, 806–820. 54. Aktipis, C.A., Boddy, A.M., Jansen, G., Hibner, U., Hoch berg, M.E., Maley, C.C., and Wilkinson, G.S. (2015) Cancer across the tree of life: cooperation and cheating in multi cellularity, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 370, 1673. 55. Breivik, J. (2016) Reframing the “Cancer Moonshot”: how experts and non experts interpret the problem of cancer, EMBO Rep., |