канцерогенез. Когда говорим про канцерогенез, мы имеем ввиду опухолевый процесс. И говорим про опухолевые клетки
 Скачать 23.18 Kb.
|
|
Когда говорим про канцерогенез, мы имеем ввиду опухолевый процесс. И говорим про опухолевые клетки. Рак - это опухоль эпителиальной ткани. Помимо эпителиальной, есть и другие ткани, в которых может развиться опухолевый процесс. Канцерогенез - это сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. Согласно современной теории канцерогенеза развитие опухолевого процесса способствуют канцерогены, то есть вещества, вызывающие превращение нормальной клетки в опухолевую. Классификация канцерогенов: Они подразделяются на: Физические (ионизирующее излучение, УФ радиация, пластмассовый канцерогенез) Ионизирующий излучение оказывает 2 типа действия: прямое и опосредованное. Прямое заключается в разрывании межмолекулярных связей и образование различных промежуточных форм метаболитов, различных перекисей, гидроперекисей. И действие этих всех образовавшихся веществ и составляет как раз опосредованное влияние ионизирующего излучения. В первую очередь ионизирующее излучение характеризуется большой приникающей способностью и наиболее страдающими от ионизирующего излучение является высокодифференцированные клетки. Одни из самых высокодифференцированных клеток в организме это нервная клетка, клетки крови, лимфоциты и т.д. Соответственно наиболее защищенное действие ионизирующего излучения — это менее дифференцированные клетки кости, хрящи и т.д. Уф радиация не обладает высокой проникающей способностью, и, в связи с этим она вызывает развитие опухолевого процесса поверхностных слоев кожи. Пластмассовый канцерогенез. Был проведен опыт. Брали пластмассовую пластинку и вживляли ее в мышечную ткань кролика. Спустя какое-то время на месте вживления пластинки образовалась опухоль. Далее брали эту пластмассовую пластинку, делали в ней перфорацию (то есть дырки), вживляли в такую же ткань такого же кролика, проходило столько же времени, но опухоль не развивалась. Вывод: пластмассовый канцерогенез вызывает опухоль только в том случае если он нарушает межклеточные связи. Пока эти связи нарушены может возникать опухолевый процесс. Если эти связи не нарушены, то опухолевого процесса не возникает. Химические (они относятся к канцерогенам местного действия и общего) Наиболее активные канцерогены местного действия это полициклические, ароматические углеводороды. Биологические (ДНК-ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ, в частности вирусы простого герпеса разных типов, вирус ШтейнаБара чето там) Эти вирусы способны встраивать свой материал в ДНК клетки-хозяина, тем самым вызывая развитие мутации. Также существуют РНК-ОНКОГЕННЫЕ ВИРУСЫ, которые способны вырабатывать собственные ДНК и также встраивать ее в общую структуру ДНК клетки-хозяина. Также к биологическим относятся некоторые ГОРМОНЫ (ЭСТРОГЕНЫ- оказывают большое количество эффектов, но у них двоякое действие. Они во-1 являются ПРОМОТОРАМИ, т.е. КО-канцерогенными, они стимулируют пролиферацию в органах мишенях. Соответственно, различные ….патии с выделениями гормонов, которые стимулируют именно пролиферацию развития клеток являются одним из факторов, которые предрасполагают к развитию опухолевого процесса. Во-2 у них генотоксическое действие на саму клетку. Для общей группы эндогенных канцерогенов будет характерно образование в организме, слабое канцерогенное действие и длительный латентный период. Социальные МЕХАНИЗМЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА: Наиболее актуальная современная теория развития опухолевого процесса ТЕОРИЯ РАЗВИТИЯ ОНКОГЕНОВ. Она гласит, что в основе канцерогенеза лежат не летальные генные мутации клеток, а именно те мутации действие которых возникает воздействием канцерогена. Это теория объясняет развитие опухолевого процесса тем, что в клетках есть определенные клеточные гены (нормальные гены). Они называются ПРОтоОНКОГЕНАМИ, которые находятся в спящем состояние в клетке и в норме у здорового человека не пробуждаются. Они были необходимы на стадии эмбрионального роста, когда нужна была активная пролиферация, актив. Дифференцировка клеток и т.д. Канцерогены активируют ПРОТООНКОГЕНЫ И СПОСОБСТВУЮТ их избыточной активации. В норме они контролируют рост клетки, размножение и дифференцировку. Все канцерогены будут активировать эти Протоонкогены и заставлять их работать. То есть они будут выделять ОНКО-БЕЛКИ. Этих онко-белков выделяют 3 группы: Ядерные (основная функция: являются индукторами или репрессорами генома, то есть изменяют генотип самой клетки) Мембранные ( они являются рецепторами для ростовых факторов, то есть тех факторов, которые стимулируют пролиферацию самой клетки. И в остустви этих ростовых факторов могут сами превращаться в эти же ростовые факторы, то есть клетка, мутировавшая начинает активно делиться, размножаться, причем ускоренными темпами по сравнению с обычными.) Цитоплазматические (они представляют собой ПРОТИЕНКИНАЗЫ, которые изменяют структуру белков внутри клетки, т.е. добавляя клетке тех функций, которые ей нужны.) Для того чтобы развился опухолевый процесс нужно одновременная активация ДВУХ ОНКОГЕНОВ И СИНТЕЗ ДВУХ ОНКО-БЕЛКОВ. Препятствует данному процессу ГРУППА АНТИ-ОНКОГЕНОВ, КОТОРЫЕ СТАБИЛИЗИРУЮТ ГЕНОМ и препятствуют активации онкогенов. Они вырабатывают АНТИ-ОНКО-БЕЛКИ (напр., Антионкоген Р53. ОН останавливает деление клеток с поврежденным геномом, активирует циклины, он ставит блок синтеза новой молекулы белка. К месту дефекта он направляет ДНК-репаразы, то есть ферменты, которые исправляют этот дефект. Если это не получается исправить, то он активирует КАСПАЗЫ, которые вырабатываются в митохондриях и которые будут запускать ЭНДОГЕННЫЙ АПОПТОЗ. Это теория онкогенов. Происходит этот процесс в несколько стадий. То есть чтобы он развился необходимо во-1 КАНЦЕРОГЕНА и их действие на клетку, Мутация онкогенов, тем самым повышается стабильность генома, МУТАЦИЯ ОНКОГЕНОВ, который ведет к опухолевой трансформации, ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ состояния, когда будут сниматься иммунный надзор и опухоль будет беспрепятственно расти и не будет уничтожаться. И способствует этому ГОРМОНАЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС. Будет нарушаться контроль клеточного цикла. Соответственно, мутации будет затрагивать регуляторные гены: ПРОТООНКОГЕНЫ, АНТИ-ОНКОГЕНЫ, ГЕНЫ, которые будут регулировать Апоптоз и ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ ДНК. Развивается это все по стадиям: ИНИЦИАЦИИ (в это время происходит трансформация нормальной клетки в опухолевые) ПРОМОЦИИ (происходит размножение опухолевых клеток) ПРОГРЕССИЯ (будут нарастать злокачественные свойства опухолевых клеток) ИСХОД Еще раз.... В 1 стадию Канцерогены действуя на организм будут активировать онкогены, те будут вырабатывать онкобелки и будет происходить активация и превращение клетки в опухолевую. Во 2 стадии будет активное размножение этих клеток. Они будут ускоренно делиться, дифференцировать и учитывая, что этот рост будет происходить хаотично, ничем не регулируемый будет образовываться огромное количество клеток. И все с разными свойствами, функциями. Будет образовываться опухоль, т.е. когда она достигает определенного размера, то она уже ускользает из-под действия клеточного надзора. Затем 3 стадия: опухолевая прогрессия. В эту стадию происходит потеря старых физиологических свойств опухолевой клетки и приобретение новых свойств, приобретение АТИПИЗМА. Она становится непохожей на обычные идеологические здоровые клетки. 4 стадия: исход этого процесса. Опухолевая прогрессия подчиняется принципам (Foulds) независимой прогрессии отдельных свойств опухоли. У этого принципа есть несколько генеральных направлений: Все направления прогрессии направлены в сторону большей злокачественности. (Т.е. каждая последующая мутация будет все более злокачественней, чем предыдущая. О на будет направлена в сторону большей автономности. То есть опухолевая клетка не будет зависеть от окружающей ее ткани, среды и т.д. то есть она будет ускользать из-под их надзора и будет направлена в сторону метастазирования. Метастазирование - это образование вторичных удаленных очагов опухолевого роста. Основные пути данного метастазирования: это гематогенный и лимфогенный. Развивается это все в несколько стадий: ИНВАЗИЯ, ТРАНСПОРТ, ИМПЛАНТАЦИЯ, АКТИВАЦИЯ. Под инвазией понимается проникновение в сосуд, под транспортом понимается перенос кровью, имплантация — это внедрение на чужую ткань и активация, то есть образование уже самой опухоли. По статистике у мужчин преобладает опухолевые заболевания легких, кишечника и простаты. У женщин это грудная железа, половая сфера и кишечник. Что способствует канцерогенезу: Наследственная предрасположенность Иммунодепрессия Определенные эндокринопатии, кот. Сопровождаются повышенным выделением гормонов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку клеток. Клинически воспалительные вялотекущие пролиферативные заболевания Пожилой возраст Опухолевая клетка тогда проходит стадию опухолевой прогрессии, приобретает атипизм (морфологический, б\х, функциональный атипизм). Морфологический подразумевает собой наличие в опухоли клеток разного размера и формы, и чрезвычайную изменчивость клеточных органелл. Т.е. клетка становится огромных размеров, изменяется цитоплазматический индекс внутри клетки, принимает другую уродливую форму, ядро становится другим. КЛЕТОЧНЫЙ АТИПИЗМ. Б\Х включает в себя нарушение белкового, жирового обмена, углеводного и нарушение обмена нуклеиновых кислот. Как будет нарушаться и изменяться углеводный метаболизм опухолевой клетки: Опухолевая клетка является ловушкой глюкозы. Будет забирать всю глюкозу, до которой сможет дотянуться, будет наблюдаться отсутствие прямого пастеровского эффекта и наличие обратного пастеровского эффекта (эффект кретри?) Пастеровский эффект - говорит о том, что в присутствии кислорода тормозится анаэробный гликолиз, т.е. обмен глюкозы будет нарушаться. Здесь будет наблюдаться обратный пастеровский эффект: что даже пр и наличии кислорода в опухолевой клетке все равно будет происходить анаэробный гликолиз. Это будет приводить к тому, что в опухолевой клетке будет образовываться большое количество кислых продуктов метаболизма и там всегда будет нарушение кислотного-основного состояния, такое как МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ АЦИДОЗ. Особый изофермент гексокиназа. Он влияет, в нормальной клетке на углеводный обмен и деятельность этого фермента регулируется гормонами. В опухолевой клетке гексокиназа будет всегда активна и она будет действовать на протяжении всей жизни опухолевой клетки. Т.е. она не регулируется действием гормонов и т.д. Белковый атипизм: Опухолевый клетки являются ловушкой азота или аминокислот. Характерно АНАБОЛИЧЕСКАЯ НАПРАВЛЕННОСТЬ обмена, т.е. преобладает реакция синтеза белка. Опухолевая клетка постоянно строится. Синтез белка происходит преимущественно для внутренних нужд клетки. На организм она не работает. Интенсивно синтезируются аминокислоты. Жировой метаболизм включает в себя: Раковые клетки это ловушка жиров. Использует липиды для построения органелл и собств. Клеточных мембран. Защищает себя от разных внешних воздействий. Обмен нуклеиновых кислот харак-ся высокой активностью ДНК- и РНК-полимеразы. Будет низкая активность нуклеаз и будут интенсивно синтезироваться азотистые основания: пурины, пиримидины. Т.е. вся деятельность НК направлена на размножение самой клетки, на деление и т.д. Функциональный атипизм: т.е. каким образом будут меняться функции самой клетки. Свойство опухолевой клетки ее БЕССМЕРТИЕ (ИММОРТАЛИЗАЦИЯ). Достигается это за счет, снятия предела Хейфлика. Закон Хейфлика гласит, что в генет. Аппарате каждой норм. Дифференцированной клетке запрограммированно определенное число делений. Каждая клетка, которая превышает этот предел включаются механизмы апоптоза, и клетка будет уничтожаться. Если норм. Соматическая клетка имеет примерно 50 делений, то две ее дочерние имеют уже 49 делений и т.д. пока не дойдет до 1. В опух. Клетке действует фермент-ТЕЛОМЕРАЗА и при каждом делении клетки теломераза достраивает концевые участки теломера тем самым способствует тому, что опух. Клетки никогда не погибает. То есть она не запускает процесс апоптоза, в качестве примера культура раковых клеток Хелла. Это культура клеток была получена в США в 51 году из раковой опухоли шейки матки. Уже более 70 лет эта культура растет во многих лабораториях мира, т.е на этой культуре производят различные клинические испытания, испытываются новые лекарства, различные виды воздействий. И эта культура живет даже не смотря на то, что человек в котором она появилась умер давным-давно. Следующая Функциональная особенность опухолевой клетки — это отсутствие контактного торможения. Это проявляется: если мы берем чашку петри и засеем ее нормальными клетками то, когда клетки дорастают до бортиков чашки петри, рост их останавливается. Опухолевые же клетки - рост продолжается всегда. Он начинает идти вторым слоем и т.д., будут безобразно наползать слои, один на другой. Тем самым будет отсутствовать контактное торможение. Это можно привязать к механизму действия Кейлонов. Кейлоны — это специф. В-ва, кот. Содержатся в каждой клетке, имеют двоякое действие на клетку: 1. стимулируют процессы пролиферации, диф-ки клеток, т.е. они их усиливают, но до того момента пока клетка не заполнит собой прежний раневой(хз) эффект, кот. Образовался вследствие какой-то патологии(?). Как только ткань достигает прежнего уровня по объему то Кейлону будут начинать угнетать пролиферацию и диф-ку клеток. Они будут тормозить и останавливать этот рост. В раковых или же опухолевых клетках эта конц-ия Кейлонов снижена в 10 раз по сравнению со здоровыми клетками. След. Функц. Особенность- отсутствие АЛЛОГЕННОЙ ИНГИБИЦИИ (что это? Короче, провели опыт: взяли норм. Клетки желудка и пересадили их в печень. Естественно, они там не прижились и были уничтожены в кротчайшие сроки. Чтобы определить свойства опухолевых клеток, взяли клетки рака желудка и пересадили их в печень, и они там прижились. То есть опухолевые клетки будут легко приживаться в любой ткани, в которую они попадут. Этим объясняется и процесс метастазирования, в том плане что образуются вторично-опухолевые очаги в любой ткани куда попадут с метастазами. Это объясняется тем фактом, что происходит антигенное перестроение клеточной мембраны, и клетка ускользает из-под иммунологического надзора, т.е. у нее стираются все рецепторы, по которым наши клетки внутри организма определяют систему СВОЙ-ЧУЖОЙ и поэтому она приживется в любой ткани. След. Функц. Особен. - отсутствие взаимного узнавания. Эксперимент: взяли клетки почек, печени, селезенки, бросили в питат. Бульон, в котором плавали конгломераты клеток печени, почек, селезенки. Все эти клетки прибились к своим же похожим клеткам. Клетки рака почки приблизились и клеткам почек, печени, селезенке. В них отсутствовало взаимное узнавание, и они прибивались к любой ткани. Клиника: кахексия (истощение общего организма), избыточное выделение глюкокортикоидов, иммунодепрессия, тромбоцитопения, анемия и т.д. |