Коллоквиум 1 по общей фармакологии. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств
 Скачать 341.5 Kb.
|
|
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов: а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает. б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена г) повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС у пожилых и молодых пациентов (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена) д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, что коррелирует с уровнем андрогенов в крови (например, этанола) е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС. 56. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на биотрансформацию лекарственных средств. Метаболическое взаимодействие ЛС: 1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты) 2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков: а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил) б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин) в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды) Болезни, влияющие на метаболизм ЛС: а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний) б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы) в) болезни ЖКТ и эндокринных органов в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина) 57. Пути и механизмы выведения лекарств. Возможности управления процессами выведения лекарств. Пути выведения ЛС: 1) элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами а) почками путем фильтрации, секреции, реабсорбции б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д. 2) перераспределение препаратов от места действия (редко, например, тиопентал) Возможности управления процессами выведения ЛС: управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений. 58. Физико-химические и химические механизмы действия фармакологических веществ. Принцип Фергюссона. Значение нековалентных и ковалентных взаимодействий в эффекте лекарств. Механизмы действия фармакологических веществ: а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие. Основные фармакологические эффекты:
Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, Механизм действия – обратимое деструктуирование мембран. б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств. Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:
Молекулярные мишени: любые метаболические процессы и любые биомолекулы Принцип Фергюссона: E=R*C/Cs (или P/Ps). Этому принципу следуют детерминанты активности (растворимость в липидной биофазе). Значение нековалентных взаимодействий ЛС: действие неспецифично, не зависит от химического строения вещества. Значение ковалентных взаимодействий ЛС: действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы. 59. Концепция рецепторов в фармакологии: молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств. Типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники, участвующие в реализации действия лекарств. Концепция рецепторов в фармакологии: 1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС 2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС 3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации. Молекулярная природа рецепторов: 1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов) 2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na+, K+ АТФаза) 3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета, клеточная поверхность) 4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты Сигнальные механизмы действия лекарств: 1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы. 2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена. 3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие. 4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник. Типы трансмембранной сигнализации: а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты) Вторичные посредники: цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3. 60. Количественные закономерности фармакологического эффекта. Модель Кларка-Ариенса и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах. Модель Кларка-Ариенса: 1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы. 2. Все рецепторы для данного L – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы). 3. Эффект прямопорционален числу занятых рецепторов. 4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором. R + L ↔ RL → эффект, где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность Kd Ke  Общий вид зависимости концентрация-эффект в:
Emax – максимальный эффект системы на фармакологическое действие. EC50 (ED50) – 50% эффективная концентрация, вызывающий эффект, равный половине максимального Параболическая зависимость концентрация – эффективность соответствует закону убывания отклика. Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе. Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа. 61. Понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист (конкурентный, неконкурентный). Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом. Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие. Активность – мера чувствительности к ЛС – оценивается по оси концентраций, характеризует аффинность – сродство лиганда к рецептору. Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов. Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов). Конкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. 62. Понятие о видах антагонизма лекарственных средств: фармакологическом, физиологическом, химическом. Фармакологический антагонизм – способность одного препарата ослаблять действие другого (холиномиметики и блокаторы холинорецепторов – пилокарпин и атропин). Химический антагонизм – одно вещество препятствует действию другого путем соединения с ним и последующей инактивации (протамин и гепарин). Физиологический антагонизм – ЛС действуют на разные рецепторы, формирующиеся при этом эффекты противоположны (глюкокортикоиды увеличивают сахар в крови, инсулин – уменьшает, при этом действуют и инсулин, и глюкокортикоиды действуют на разные рецепторы). Использование ЛС как физиологического антагониста вызывает менее специфичный и контролируемый эффект по сравнению с эффектом фармакологического антагониста. 63. Антагонизм фармакологический: конкурентный, неконкурентный. Определения см. в.61 64. Характер изменения активности и эффективности ЛС в зависимости от типов фармакологического антагонизма. На фоне конкурентного антагониста эффективность остается прежней, активность уменьшается. На фоне неконкурентных антагонистов активность остается прежней, эффективность снижается. 65. Понятие об аддитивности, синергизме и потенцировании при взаимодействии лекарственных средств. Синергизм – однонаправленное действие нескольких ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Аддитивность (суммация) – результат синергического взаимодействия ЛС, простое сложение эффектов каждого ЛС Потенцирование – конечный фармакологический эффект комбинации ЛС превышает сумму эффектов каждого компонента. 66. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарственных средств. определения см. в.61  Эффективность: 1=2, 2>3 Активность: 1>2, 3>2 В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность. 67. Градуальная и альтернативная (квантовая) количественная оценка фармакологического эффекта: сущность, клинические приложения. 1) градуальная – используется, когда эффект препарата можно выразить шкалой - выражает реакцию индивидуума на увеличение доз данного лекарственного средства а) используется для оценки индивидуальной чувствительности к препарату б) используется для оценки активности препаратов (можно сравнить активность ЛС) в) можно оценить максимальную эффективность препарата (ED50 – доза, которая вызывает половинный отклик эффекторной системы от максимально возможного) 2) квантовая - связывает дозировку лекарственного средства к частоте, с которой определяемая реакция будет встречаться в пределах совокупности. Используется: а) оценка популяционной чувствительности к действию препаратов б) когда эффект нельзя выразить в градуальной шкале, а только можно отметить, если (плюс) эффект или нет (минус) эффект в) основа для выбора средней терапевтической дозы ED50 – доза, которая вызывает изучаемый эффект у 50% представителей популяции. ЛД50 – доза, которая вызывает гибель 50% животных в эксперименте. 68. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике. В клинической практике врач должен знать фармакалогическую активность и эффективность препарата. Эти показатели отражаются на градуальной кривой доза-эффект.  Активность оценивается по концентрации EC50- 50% эффективная концентрация, вызывающая эффект, равный половине максимального. Эффективность 1=2, 1>3, 2>3 Активность 1>3>2 Для клиники наиболее важно знать эффективность. Квантовую оценку см. в.67. Используется для получения информации о безопасности препарата по терапевтическому индексу ТИ (ТИ=ЛД50/ЕД50). Чем он больше, тем препарат более безопасен. 69. Резорбтивное, системное и местное действие лекарственных средств. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку) Системное действие – действие ЛС при попадание его в системный кровоток на многие системы органов. Резорбтивное действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры. Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое, либо рефлекторное влияние. а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце). б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров, путем влияния на экстеро- и интерорецепторы. 70. Изменение действия лекарств при повторном введении. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме фармакологического вещества. а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме. б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции ЦНС, например, при алкоголизме. Толерантность – постепенно развивающаяся устойчивость к фармакологическому действию лекарственных препаратов. Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность после одного-двух приемов лекарственного вещества. Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, вводимого ранее. Выделяют психическую (кокаин) и физическую (морфин) лекарственную зависимости. Идиосинкразия – необычная извращенная реакция на ЛС. Гиперреактивность – повышение эффекта данной дозы по сравнению с эффектом, который наблюдается у большинства пациентов при данной дозе. Гиперчувствительность – аллергическая или другая иммунологическая реакция на ЛС. 71. Зависимость действия лекарств от возраста, пола, индивидуальных особенностей организма. Значение суточных ритмов в действии лекарств. а) от возраста: у детей чувствительность к ЛС связана с недостаточностью многих ферментов, функции почек, повышенной проницаемостью ГЭБ, недоразвитием ЦНС, повышенной чувствительностью к ЛС (например, более чувствительны к средствам, влиящим на ЦНС). В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к ЛС в старческом возрасте, как и у детей, повышена. б) от пола: исследовано недостаточно. в) индивидуальных особенностей организма: различная чувствительность к препарату и метаболизируемость ЛС. г) зависимость суточных ритмов: изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при максимальной активности). 72. Вариабельность и изменчивость действия лекарств. Гипо- и гиперреактивность, толерантность и тахифилаксия, гиперчувствительность и идиосинкразия. См. в.7073. Причины вариабельности действия лекарств и рациональная стратегия терапии. Причины вариабельности действия ЛС: 1) изменение концентрации вещества в зоне рецептора – из-за различий в скорости всасывания, его распределения, метаболизма, элиминации 2) вариации в концентрации эндогенного лиганда рецептора – пропранолол (β-адреноблокатор) замедляет ЧСС у людей с повышенным уровнем катехоламинов в крови, но не влияет на фоновую ЧСС у спортсменов. 3) изменение плотности или функции рецепторов. 4) изменение компонентов реакции, расположенных дистальнее рецептора. Рациональная стратегия терапии: назначение и дозировка ЛС с учетом вышеперечисленных причин вариабельности действия ЛС. |
