Коллоквиум 1 по общей фармакологии. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств
 Скачать 341.5 Kb.
|
|
Коллоквиум 1 по ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ. 1. Польза и риск при назначении лекарств. Основания для применения лекарств. Основания для применения лекарств: 1) недостаточность профилактических средств 2) жизненные показания 3) очевидная необходимость, основанная на уровне знаний и опыте 4) стремление к повышению качества жизни Риск – вероятность того, что результатом воздействия будет вред или ущерб, равен отношению числа неблагоприятных (аверсивных) событий к численности группы риска. Категории риска при назначении лекарств: а) неприемлемый (вред > пользы) б) приемлемый (польза > вреда) в) незначительный (105 – уровень безопасности) г) осознанный Польза при назначении лекарств: 1) возможность коррекции или устранения причины заболевания 2) облегчение симптомов заболевания при невозможности его лечения 3) замещение лекарственными веществами естественных БАВ, не вырабатываемых организмов или вырабатываемых в недостаточном количестве 4) осуществление профилактики заболеваний (вакцины и др.) 2. Фармакология как наука. Разделы современной фармакологии. Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа терапии: а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ. Разделы современной фармакологии: 1) фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС 2) фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС 3) фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС 4) фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении 5) фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС 3. Основные понятия фармакологии – фармакологическая активность, фармакологическое действие, фармакологический эффект химических веществ. Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме (организме человека). Фармакологическое действие – влияние на объекты и его мишени. Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических, биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов). 4. Факторы, обеспечивающие терапевтический эффект лекарственных средств – фармакодинамическое действие, плацебо-эффекты. Фармакодинамическое действие – результат действия вещества в организме, количественное изменение состояния биосистем (клеток, тканей, органов). Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения. Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т.е. плацебо-эффекта). Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебо-эффект). Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков. Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет максимальным лишь при его использовании в сочетании с методами лечения, имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа. Показания к применению плацебо: 1) слабые психические нарушения 2) психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз. 5. Лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат, лекарственная форма Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ, 1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства. Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта. Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления. 6. Названия лекарств, лекарства-генерики. Названия лекарств: а) полное химическое название: пара-ацетаминофенол б) международное (непатентованное, официально утверждено в фармакопее): «Парацетамол» в) торговое (патентованное): «Панадол» Генерические ЛС (лекарства-генерики) – ЛС, обладающие химической, биологической и клинической эквивалентностью с известными ЛС, у которых истек срок действия патентной защиты. 7. Понятия о фармакокинетике и фармакодинамике. Фармакокинетика – все, что делает организм с ЛС: изучает всасывание, распределение, метаболизм (биотрансформацию), связь с белками плазмы и других тканей и элиминацию ЛС. Фармакодинамика – все, что делает ЛС с организмом: изучает локализацию, механизм действия, биохимические, физиологические, побочные, токсические эффекты ЛС, их силу и длительность. 8. Основные составляющие фармакокинетики: - всасывание ЛС - распределение ЛС - связь с белками плазмы и других тканей - метаболизм (биотрансформация) ЛС - элиминация ЛС из организма 9. Пути введения лекарств в организм. Пресистемная элиминация лекарственных веществ. Пути введения лекарств в организм: 1. Для системного действия а. Энтеральный путь введения: - внутрь (per os) - перорально - сублингвально - ректально - через зонд (например, в 12-ти перстную кишку) б. Парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально. 2. Для местного воздействия: - накожно (эпикутарно) - на слизистые - в полости (брюшную, плевральную, суставную) - в ткани (инфильтрация) Пресистемная элиминация ЛВ – потери ЛС до попадания в общую систему циркуляции (т.е. в системный кровоток) – потери при первом прохождении (через печень). 10. Перенос лекарств через биологические барьеры: основные механизмы и детерминанты. Основные механизмы переноса ЛВ: 1) пассивные: а) фильтрация через водные каналы мембран (диаметр пор порядка 4 Ắ), характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина). б) диффузия в липидах – основной механизм переноса ЛВ, препараты диффундируют пассивно по градиенту концентраций. 2) активные (т.е. протекающие с затратой энергии): а) активный перенос – перенос ЛВ независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. б) микровезикулярный транспорт (пиноцитоз) – инвагинация клеточной мембраны и последующий захват ЛВ с образованием вакуоли (всасывание витамина В12 в комплексе с внутренним фактором Касла и некоторых белковых молекул). 11. Перенос лекарств через водные пространства биологических барьеров. Механизмы, детерминанты и ограничения. Механизмы: 1. Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – диффузия только для очень малых молекул (метанол, ионы лития и т.д.) 2. Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация и диффузия веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да. 3. Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения. 4. Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный). 5. Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла. Детерминанты переноса ЛС через водные пространства: а) физико-химические свойства вещества (растворимость в воде и липидах, ионизация, поляризуемость) б) структура барьеров в) кровоток 12. Перенос лекарств в системе межуточная ткань - кровяное русло. Механизмы, детерминанты и ограничения переноса. Свободная и связанная фракция вещества в плазме крови, влияние на действие, перенос, элиминацию. Препараты циркулируют в плазме в двух фракциях: а) свободной – только эта форма фармакологически активна б) связанной с плазменным белком или другим составными частями крови (эритроцитами): 1) величина связывания с белками плазмы для разных веществ является переменной и может варьировать от 0 % до 99 % предела 2) только свободные ЛВ проникают через стенки капилляров; высокая степень связывания с белками плазмы может отодвигать наступление эффекта или продлевать продолжительность действия 3) некоторые плазменные белки связывают много различных препаратов, в то время как другие белки агрегируют только один или ограниченное число (альбумин сыворотки связывает кислые препараты, α1-гликопротеин и липопротеины – основные). Последствия связывания с белками плазмы: а. Уменьшение связывания с белками плазмы приводит к: — улучшению проникновения ЛВ из плазмы в ткани — улучшению фильтрации и почечной экскреции ЛВ — метаболизму (в т.ч. печенью) ЛВ б. Возникновение токсических эффектов (конкуренция разных ЛС за связывание с белками плазмы вытеснение одного ЛС другим высокий уровень ЛС в плазме токсические эффекты). Свободная и связанная фракция находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (порядка мс) переходят из одной фракции в другую. 13. Перенос лекарств через липидные барьеры. Механизмы и детерминанты переноса. Основной механизм переноса через клеточные мембраны – диффузия в липидах. Движущая сила диффузии в липидах – броуновское движение. Основные условия для осуществления диффузии в липидах: а) градиент концентрации б) растворимость в липидах (гидрофобность, неполярность – определяется коэффициентом распределения «масло/вода»). Детерминанта переноса: очень низкая растворимость вещества в воде (препятствует проникновению в водную фазу). Легко диффундируют неполярные соединения (АН, В), трудно – ионы (А-, ВН+). 14. Закон диффузии Фика. Описывает пассивный перенос молекул по концентрационному градиенту:  С1 – более высокая концентрация, С2 – более низкая концентрация Площадь – площадь, через которую осуществляется диффузия Коэффициент_проницаемости – мера подвижности молекул лекарства в среде, где происходит диффузия. Толщина – длина пути, по которому идет диффузия. В случае липидной диффузии главный показатель подвижности ЛВ - коэффициент распределения «масло/вода», так как он определяет, как легко лекарство проникает через липидные мембраны из водной среды. 15. Механизмы переноса лекарств через эпителиальные барьеры: слизистую желудка, кишечника, полости рта, другие слизистые оболочки. Для осуществления абсорбции ЛС должно быть липофильным, чтобы пройти через мембрану и гидрофильным, чтобы выйти из мембраны в водную фазу. Механизмы переноса ЛС через эпителиальные барьеры: 1) Эпителий тонкой кишки – содержит много каналов, заполненный жидкостью, через которые могут поступать гидрофильные вещества с очень малой молекулярной массой – «проникающий» эпителий. 2) В желудке эпителиальные клетки плотно прилегают друг к другу, каналов, заполненных жидкостью, нет – «прочный» эпителий. Вещества проникают в основном путем диффузии в липидах. Также в слизистых имеются специальные протеины-переносчики, способные транспортировать вещества против градиента концентрации с затратой энергии (активный транспорт). Основной отдел, в котором всасываются ЛС – тонкий кишечник. Для него характерна: 1) большая поверхность (4500 м2 – половина футбольного поля) 2) эпителий, через который легко проникает жидкость в соответствии с разностью осмотического давления, обусловленной присутствием пищи в желудке. Всасывание в желудке не имеет большого значения, т.к. вещества быстро из него эвакуируются. Особенность для ЛС, всасывающихся со слизистой языка и щек: ЛС избегает пресистемной элиминации. 16. Особенности переноса лекарств в структуры мозга и через плаценту. Прохождение многих ЛС через гематоэнцефалический барьер затруднено, что связано с особенностями строения капилляров мозга: 1) эндотелий не имеет пор 2 наличие глиальных элементов (астроглии), выстилающих наружную поверхность эндотелия и служащих дополнительной липидной мембраной. Особенности переноса лекарств через гематоэнцефалический барьер: 1) плохо проходят полярные соединения, легко неполярные 2) пиноцитоз отсутствует 3) ЛС проникают в основном путем диффузии, иногда — за счет активного транспорта. Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (область эпифиза, задней доли гипофиза, хориоидное сплетение, медианное возвышение). При некоторых патологических состояниях (воспалении) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается. Плацентарный барьер не имеет водных пор, хорошо пропускает липофильные соединения путем диффузии, полярные вещества (четвертичные аммониевые соли и т.д.) через плаценту проникают плохо. 17. Активный транспорт лекарств. Активный транспорт – перенос ЛВ независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. Характеризуется: — избирательностью к определенным соединениям — возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм — насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества) — возможностью транспорта против градиента концентрации — затратой энергии. 18. Перенос через биологические барьеры веществ с переменной ионизацией. Степень ионизации разбавленной кислоты или основания определяется pKa лекарственного средства и pH его окружающей среды согласно уравнению Гендерсона-Гессельбаха:  , где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.(1) Для разбавленной кислоты, A, HA ↔ H+ + A- , где HA – концентрация протонированной (неионизированной) формы кислоты и A- - концентрация ионизированной (непротонированной) формы. (2) Для слабого основания, B, BH+ ↔ H+ + B, где BH+ - концентрация протонированной формы основания, B - концентрация непротонированной формы. Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д. 19. Влияние ионизации на всасывание и выведение лекарств. В плазме крови, в тканевой жидкости, в клетках различных органов и тканей в физиологических условиях поддерживается pH 7,3-7,4 (кроме желудка, кишечника, мочи, патологически измененных тканей). рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований. Если лекарственное вещество при значениях рН, свойственных средам организма, находится, главным образом, в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах, чем в воде, и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны клеток в различные органы и ткани, но обладает лучшей водорастворимостью. С элиминацией лекарств аналогично. Если ЛВ гидрофобное, то оно в таком виде не может быть выведено через почки, так как подвергается почти полной реабсорбции. Такое вещество выводится через почки только после перехода в гидрофильную форму (в результате биотрансформации в печени). 20. Уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха, принципы управления переносом ионогенных веществ. См. в. 18, 19. Принципы управления переносом ионогенных веществ: 1) изменить рН окружающей лекарство среды таким образом, чтобы наибольшая его часть была неионизированна (). 2) покрыть лекарство оболочкой, растворяющейся лишь при определенной рН окружающей среды, при которой данное ЛС будет неионизированно. |