Конспект лекций по курсу технология лекаственных форм и галеновых препаратов для студентов специальности Технология фармацевтических препаратов
 Скачать 0.61 Mb.
|
|
Лекция № 18т. Асептики и стерильность. Асептические условия производства лекарственных препаратов – это комплекс технологических и гигиенических мероприятий обеспечивающих защиту продукта от попадания в него микроорганизмов на всех этапах технологического процесса. Асептические условия необходимы при изготовлении термолабильных препаратов, а также малоустойчивых систем – эмульсий, взвесей, коллоидных растворов, т.е. препаратов, не подвергаемых стерилизации. Однако не меньшую роль играют соблюдение правил асептики при приготовлении лекарственных препаратов выдерживающих термическую стерилизацию, т.к. этот метод стерилизации не освобождает продукт от погибших микроорганизмов и их токсинов, что может привести к пирогенной реакции при инъекции такого препарата. Загрязнения парентеральных препаратов делят на три типа: химические, микробные и механические. Два последних типа загрязнения тесно связаны между собой: часто одинаковы их источники, аналогичны и методы борьбы с этими загрязнениями. Например, находящиеся в воздухе производственных помещений микроорганизмы всегда адсорбированы на твердых частицах или включены в капли жидкостей. Поэтому фильтрация всех взвешенных в воздухе частиц избавляет его и от микроорганизмов. Источники загрязнений инъекционных растворов. Источники химических загрязнений служат сырье, вспомогательные материалы. В синтетических препаратах возможно присутствие реагентов или промежуточных препаратов, из мембранных фильтров могут выливаться ПАВ. Наиболее опасны химические загрязнения, обладающие биологической активностью или токсичностью. Источники микробных и механических загрязнений одни и те же:
Из этих источников в продукт могут попасть микроорганизмы, частички металла, ржавчины, стекла, древесные резины, п/м, угля, золы, крахмала, талька, волокна, асбеста. На всех твердых частицах могут быть адсорбированы микроорганизмами. Все введенные в замкнутую систему кровообращения частицы в ней остаются. Механические включения могут привести к образованию тромбов, гранулем, аллергических реакций и других патологических явлений. Особенно опасен асбест, т.к. содержащийся в нем хризотил может быть причиной злокачественных новообразований. Это послужило основанием для запрета на использование асбеста в производстве инъекционных препаратов. Волокна целлюлозы и частичек п/м, введенных внутривенно, являющийся причиной гранулем и микротромбов в легких больных (обнаружено при патологоанатомические исследования больных, получено большое количество внутривенных вливаний.). Требования, предъявляемые к инъекционным растворам. Основные требования, предъявляемые к инъекционным препаратам, являются стерильность, апирогенность и отсутствие механических включений. По требованиям ГФ ХI – «должны отсутствовать механические примеси». Требования др. стран ограниченное количество невидимых невооруженным глазом частиц, поскольку в этих странах существуют приборы, позволяющие контролировать такие частицы. Стерильность – полное отсутствие живых микроорганизмов и их спор. Пирогенны – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу это ВМС липополисахаридной природы с М.м. до 8 ·106. При введении раствора, содержащего пирогенны отличается повышенной температурой тела, а иногда и падение артериального давления, озноб, рвота, понос. Это термолабильность вещества, которое разрушается при температуре 250ºС в течение 30 минут. В производстве инъекционных препаратов от пирогеннов освобождаются различными физико-химическими методами – путем пропускания раствора через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры. Обеспечение асептических условий производства инъекционных препаратов. Здесь необходимо выделить несколько ключевых моментов: помещение, персонал, сырье, оборудование и чистота тары. Производственное помещение – инъекционные препараты приготавливают в специальных, только для этих целей предназначенном помещении. Устройство этих помещений должно быть подчиненно главной цели – сведению к минимальной возможности загрязнений продукта, т.е. минимум мест скопления пыли, подача воздуха, контролируемой чистоты, поддерживание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми». По отечественным стандартам в «чистых помещениях» подпор воздуха должно быть 4 мм рт. ст. t = 23 ± 2ºС, относительная W = 30 – 40%. При W > 50% начинается коррозия металлических деталей, т.к. гигроскопические частицы на поверхности поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относительной W на диэлектрических металлах может накапливаться статическое электричество, а следовательно, удерживают частицы пыли. Рекомендуемое расположение «чистого помещения» в середине здания, без контакта с наружными стенами. Вход в помещения целесообразно оборудовать воздушным шлюзом, в который сдувается пыль с одежды и обуви персонала. Стены, пол, потолок должен быть гладким, л/очищ., а сопряжение стен между собой и стен с полом выполненные с закруглением R 300 мм. Такое очертание свода уменьшит мертвое пространство и исключит возможность накопления пыли, а также застой воздуха. Следует избегать выступов и ниш. Стены «чистых помещений» покрыты полированным металлов (Аl, нержавеющая сталь), п/м или эпоксидными эмалями. Хорошо зарекомендовали себя перегородки фирмы «Glatt» из полистирольной пены с облицованным аподиров. Аl. Фирма «Sterile» с успехом применяются перегородки из обычной кладки с приклеенным к стенам и полу поливиниловым покрытием, который сваривают, горячим способом. В качестве покрытия для пола – поливинилхлород, эпоксидные и полиуретановые смолы. Однако они обладают невысокой стойкостью к царапанью. Лучшие на сегодняшний день – покрытие пола керамической плиткой. За рубежом – виниловый листовой материал с включенным в него керамическими плитками 25 * 25 мм. При укладке покрытие нагревают, п/м заполняет швы между плитками и образуют монолитные покрытия. Такие полы обладают высокой стойкостью. Стулья, столы в «чистом помещении» – из п/м и металлические ножки круглого сечения. Уборка помещения – одно из важных мероприятий, по обеспечению чистоты. Цель уборки – сведение к минимальной механической и микробной загрязненности. Полностью уничтожить все микроорганизмы невозможно. Однако при тщательной и регулярной уборке реально достижение 2 класса чистоты, содержание микроорганизмов снижено на 40 – 60%. Остаются обычно непатогенные микроорганизмы, однако и их необходимо уничтожить, поскольку они инактивируют лекарственное вещество. При выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не только его бактерицидные свойства, но и возможную токсичность для человека. Использую самые разнообразные дезинфицирующие средства: 2 – 6% перекись водорода, с моющими средствами сульфанол или «Прогресс», пары формальдегид, йодоформ. Однако продолжительное использование к – л дезинфицирующего средства приводит к образованию устойчивости штаммов. Поэтому рекомендуется дезинфицирующее средство менять каждые 14 дней. Воздух производственных помещений – наиболее значительный потенциальный источник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является одним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень чистоты воздуха, находится в помещениях, определенный класс чистоты (см. 1 и 2 лекции). Воздух подвергают контролю на участке розлива, участке охлаждения в туннеле, на накопительной смоле, рядом с оператором. 1 раз в квартал выполняют микробиологическое обследование асептической установкой для розлива: в 10000 ампул расфасовывают питательную среду и через 14 дней проверяют содержание ампул. Обеспечение производственного помещения чистым воздухом. Эта проблема решается за счет использования систем вентиляции с ламинарным потоком по всей площади помещения. В помещения нагнетают через отдельно расположенные в потолке диффузоры тщательно отфильтрованный и кондиционированный воздух, удаляя его через обратные воздуховоды, расположенные у пола по периметру комнаты. Помещения с ламинарными потоками – это такие помещения в которых воздух подается по направлению к рабочей зоне через фильтры, занимающие всю стену или потолок, и удаляется через поверхность, противоположную входу воздуха. Ламинарный воздушный поток (ЛВП) определяется поток, в который вся масса воздуха в ограниченном объеме движется с одинаковым объемом вдоль параллельно линий потока. Средняя скорость ЛВП 27,5 м/мин (0,45 м/сек). Различают вертикальные и горизонтальные ЛВП. Ламинарный поток уносит из комнаты все взвешенные в воздухе частицы, поступающие от любых источников (персонал, оборудование и др.). Для обеспечения требуемой чистоты воздуха в системах ВЛП и ГЛП применяются высокоэффективные фильтры типа НЕРА (Нigh efficiency particulate), в качестве фильтровального материала – стекловолокно. Фирма «НЕРА» задерживает механические и биологические частицы размером 0,3 мкм с эффективностью 95 – 99%, а абсолютные – частицы от 0,1 мкм с эффективностью 99,999%. В отечественной промышленности для окончательной очистки применяются ф. «ЛАИК». Персонал . Оснащение производства ламинарными потоками и подача в помещение чистого и стерильного воздуха еще не решение проблемы «чистого помещения», т.к. работая в помещении персонал также является активным источником загрязнения. Поэтому желательно, чтобы в «чистом помещении» во время работы находилось минимальное количество людей. В течение 1 минуты человек, не двигаясь, выделяет 100 тысяч частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн. во время интенсивной работы. Среднее количество микроорганизмов, выделяемые человеком за 1 минуту достигает 1500 – 3000. Поэтому защита лекарственных препаратов от загрязняемых источников, которыми является человек одна из основных проблем технологической гигиены. Решается она благодаря личной гигиены сотрудников и применения технологической одежды. Персонал перед работой в асептических условиях проходит специальную подготовку и обучение – лекции, показ слайдов, практические занятия. Подготовка к работе начинается с мытья рук. Обычно, руки моют мылом и щеткой с последовательным ополаскиванием водой. Затем руки дезинфицируют (спирт или спиртовые растворы дезинфицирующих средств). Люди с заболеваниями кожи или дыхательных путей, а также с повышенной потливостью и сухостью кожи к работе в асептических условиях не допускаются. Руки персонала после дезинфекции должны быть стерильными. Сушка рук – не теплым воздухом, а путем вытирания бумажными салфетками. Важным вопросом является расположение помещения для подготовки персонала. Схема движения персонала к «чистому помещению».  В гардеробной А надевается спецодежда, в умывальной А тщательно моют руки, в гардеробной Б надевается стерильная одежда, в умывальне Б дезинфицирую руки. Технологическая одежда – максимально защищенный продукт от частиц, выделяемых человеком. Комплект технологической одежды – комбинезон прилегающего силуэта без карманов и ремней, головной убор, бахилы и резиновые перчатки. В одежде минимум швов, края заправлены внутрь. Ткань – минимум ворсоотделение, воздухопроницаемый, пыленепроницаемый, не накапливает статистическое электричество. Из полиэфирных, полипропиленовых и полиалкидных волокон. Отечественная - смесь лавсана с хлопком. Перчатки – хирургические, предварительно обработанные мылом, затем раствором силиконовой эмульсии (вместо талька) и стерилизации в автоклаве. Одежду меняют при каждом входе, защитную маску каждые 2 часа. Сырье. Источником микробной загрязненности может быть и сырье. Стерилизованное фильтрование освобождает раствор от микроорганизмов, однако, эффективность фильтрования зависит от чистоты исходного раствора. Больше значение имеет температура хранения сырья. Так, при колебаниях температуры сухого сырья с сод. вл > 5% на герметичность упаковки образующей конденсат, который способен быстро размножать микроорганизмы. Наиболее важное сырье – вода ( в следующей лекции). Оборудование ( будет рассмотрено в следующей лекции) Стерилизация – имеет большое значение при создании условий асептики. ГФ ХI: Стерилизация – процесс умерщвления в объекте или удалении из него микроорганизмов всех видов, находящихся на всех стадиях развития. Следующие методы стерилизации:
 Объем, мл Время, минДо 100 8 От 100 до 500 12 t = 120ºС От 500 до 1000 15 Жиры и масла – 2 часа при t = 120ºС Посуда стеклянная и фарфор. Фильтр материал, спецодежда - 120º - 45' ; 132º - 20' Оборудование – ГП-400, ГП-280, ГПД-280 (проход) – прямоугольный, ГК-100 (круглый), ВК-вертикальн. круг., ГП-1000, ГП-1700.
Масса, г температура, ºС время, мин До 25 180 30
от 25 до 100 180 40
от 100 до 200 180 60
Стеклянный металл, силикон. рез. фарфор. – при 180º - 60' и t = 160ºС – 2,5часа. Растворы – нельзя. Оборудование – ШСС-250, ШСС-500 и ШСС-500П, ШСС-100П, ШСС-1000, ВП-10, ГП-20 и ГП-40. 2.1. Газовый – окисью этилена или смесью ОБ (окись этилена + бромистый метил 1:2,5). Эти вещества являются токсичными. После стерилизации необходимо провентилировать помещение. 2.2. Растворами перекиси водорода и надкислот (надуксусная) 6% Н2О2 t = 18ºС τ = 6ч t = 50ºС τ =3ч. Проводят в закрытых емкостях из стекла, п/м или эмали. 3. Фильтрованием – с помощью мембранных и глубинных фильтров для термолабильных веществ. Максимальный Ø пор. Мембранные фильтры < 0,3мкм. Пред стерилизующим – один или 2 предфильтра с Ø пор > 0,3 мкм. Керамические и фарфоровые Ø пор – 3 – 4 мкм. Мембранные фильтры «Владипор» из ацетата целлюлозы типа МФА используют для очистки от мелких примесей и микроорганизмов растворов лекарственных веществ. МФА-3 (Ø 0,25 – 0,35 мкм) и МФА (Ø 0,35 – 0,45 мкм). 4. Радиационный – для изделий из п/м, одноразовых шприцев, некоторых лекарственных средств. Проводят на гамма – установках, ускорителях электронов и др. источниках ионизированного излучения. Лекция № 19т. Лекарственные формы для инъекций. ЛФ для инъекций – группа ЛФ, вводимых в организм при помощи шприца с нарушением целости кожных покровов или слизистых оболочек. ГФ ХI: к инъекционным ЛФ относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки и таблетки), которые растворяют стерильной водой непосредственно перед введением. Инъекционные растворы V ≥ 100 мл – инфузионные. Шприц современной конструкции был предложен в 1952г. врачом Правацем. В зависимости от места введения применяются инъекции разных видов: внутрикожные, подкожные, внутримышечные внутривенные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др. В последнее время предложен безыгольный безболезненный метод введения лекарственных препаратов. Он основан на способности струи вещества с большей кинетической энергией преодолевать сопротивление и проникать в ткани. (+) стороны инъекционного введения лекарственного веществ:
(-) стороны:
Основные требования к инъекционным растворам (см. предыдущую лекцию):
Растворители – вода для инъекций, жирные масла, этиломат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др. Вспомогательные вещества – консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие указанные в ФС. Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций не должны содержать консервантов. Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включают как основные, так и вспомогательные процессы.  В настоящее время, благодаря планомерному развитию техники, для процесса ампулирования созданы автоматические поточные линии. Создание таких линий позволяют почти полностью исключить физический труд человека, оставив за ним лишь функцию наблюдения за процессом. Начиная с 50-х инженеры и изобретатели всех стран мира, ищут приемлемое решение построения линий ампулирования. В ведущих капиталистических странах для ампулирования используют широкогорлые ампулы, что обусловливает шприцевую технологию. В отечественном производстве применяется в основном вакуумное наполнение. Описание технологического процесса на автоматических линиях ампулирования ф. ВОSСН. Порожние обрезанные и наставленные в специальные металлические бункера ампулы «горлом вверх» подаются на загрузочный стол моечной машины, снимается жалюзийная заслонка, и ампулы подаются под напором в зону погружения для заполнения водой и дальнейшего озвучивания. Специальная распределительная шнеком машина обеспечивает рядное позиционированное расположение ампул для дальнейшего надевания их на шприцы моющего барабана, где обеспечивается их промывка горячей дистиллированной водой с последующей продувкой фильтров. По окончанию процесса ампулы сдуваются с игл и далее сплошным потоком «горлом вверх» направляются в стерилизационный туннель, где при t=350ºC в ламинированном потоке горячего стерильного воздуха ампулы проходят зоны нагрева и стерилизации и далее попадают в зону охлаждения. Стерильные охлажденные ампулы на выходе из установки попадают на транспортную систему подачи в машину наполнения и запайки, которая закрыта ламинированным потоком стерильного воздуха. В машине АVR для наполнения и запайки обеспечиваются основные операции:
Заполненные и запаянные ампулы по транспортеру подаются «горлом вверх» на операции кодирования. Данная операция является обязательным условием выпуска продукции, отвевающейся мировым стандартам. Основная цель кодирования - обеспечивает соответствия заполнения раствора наносимой на ампуле и далее на упаковке информации, исключение перепутывания и подмены растворов в ампуле на операции упаковки. В отечественной промышленности данные операции отсутствуют. Проверка заполненных ампул в технологическом процессе проходит 2 стадии контроля (кроме бактер. пров и на качество раствора):
Машина, контролирующая на герметичность, позволяет выявлять микротрещины. Способ контроля механических включений является скоростным и позволяет исключить используемый у нас ручной труд. После контроля готовые ампулы с раствором поступают на операции маркировки или этикетировки. В ведущих странах маркировка ампул выполняется 2 способами:
После этого идет операция упаковки. Схема мойки на линии ф. «Штрунк» (Q = 18 тыс. – 20 тыс./ч)
---------------- всего 28 сек Мариупольская линия АП – 25П 30000 ампул/ч (1 – 2 мл) Линия 3060 – для ампул 10 и 20 мл 13200 ампул/ч V = 10мл и 8600 ампул/ч V = 20мл Обслуживание: 2 человека. Выполняет 12 технологических операций: 1. мойка наружной поверхности ампул (душир. горячей водой);
Описание технологической схемы производства, реализующего вакуумную технологию. ( линия 3060 Мариупольского ЗМТО ) Для реализации вакуумного способа наполнения ампул предназначена роботизированная, линия 3060, выполняющая операции мойки – сушки – наполнения – запайки, оставляя за оператором функции контроля и управления процессом. Для стерилизации ампул – установка АП 18, однако, загрузка и выгрузка тележек производственных вручную. Недостаток линии отечественной – отсутствие технического решения по непрерывной стерилизации. Контроль ампул – визуальный. После просмотра идет операция упаковки. Сравнительная характеристика оборудования линии ВОSСН и 3060 и схемы. Ш  прицевой и ультразвуковой методы мойки. Ультразвуковая и параконденсационная мойка. Ультразвуковая мойка позволяет «отбить» Параконденсационная мойка намного эффек-м  еханические загрязнения – част. стекла. тивнее, чем шприцевая, что объясняется боль-Наличие системы водооборота внутри шей загрязненности исходного дрота и низким машины, т.е. используемая на последней качеством отечественной технологии изготов – операции свежая дистиллированная вода ления ампул. не сбрасывается, а собирается в сборник П/к мойка в известной мере компенсируется и насосом прокачивается через фильтр операцией стерилизацией пустых ампул. стерильной фильтрации (ф. РАLL) на предыдущую операцию промывки. 2. Сушка и стерилизация пустых ампул.  л. ВОSСН л. 3060Стерилизация пустых ампул за рубежом - В линию стерилизации не входит. Необходимую обязательный процесс. Используемые ла- стерилизацию производить в проходном сухо – минарные потоки стерильного воздуха воздушном стерилизаторе при t=180ºC τ=60мин горячего, что позволяет: - обеспечить Недостатки: температура в разных зонах равномерное распределение температур неодинакова. - эффект удаления пирогенов; В стерилизатор попадает не стерильный воздух. - большая степень чистоты. Воздух – через стерильный фильтр. 3. Наполнение ампул (приблизительно на 10% больше номинальной) л. ВОSСН л. 3060 аппарат АVR аппарат АП-4М2 Ш прицевой метод осуществляется с помощью Вакуумный способ. В корпусе укреплена емкостьпоршневого дозатора. Несколько игл опускают с ложным дном и нижним спуском с клапаном внутрь ампул, происходит их наполнение раст- для выхода в приемный бак. Кассету с ампула- вором, для легко окисляемых – по принципу лами капиллярами вниз устанавливают внутрь газовой защиты. Вначале в погруженную в ампу- аппарата на упоры, крышку закрывают, созда - лу иглу подают инертный газ и таким образом ют вакуум. Клапан закрывают. В емкость подают вытесняется из нее воздух, затем раствор и снова раствор и создают вакуум, соответствующий тре- инертный газ и ампулы тотчас подают на запайку буемому объему наполнения. После наполнения (  +) шприцевого метода: ампул вакуум гасят подачей стерильного возду-- высокая точность дозирования (± 2%); хом. Оставшийся в емкости раствор сливают - капилляры не загрязняются, что особенно важно для регенерации инертным газом для газовой для густых и вязких растворов ; защиты подают вместо воздуха. - расход инертного газа в минимальных количест- (+) вакуумного метода: вах; - высокая производительность; (-): - сложность ориентации иглы при введении в (-): - недостаточность дозировки раствора в ампулу; ампулах;  - малая производительность - невысокий % использования раствора, ( до 10 тыс. ампул/час) находящийся в аппарате и требующий перефильтрования. Асаsерtiс. л. ВОSСН комплектуется специальной компактной установкой со стерильным помещением – Асаsерtic. Система Асаsерtic представляет собой специальный бокс, которая состоит из раздевалки, зоны для надевания стерильной одежды и рабочего помещения для наполнения и запайки ампул (класс 100). Вентсистема обеспечивает постоянный обмен воздуха и компенсирует выделение тепла в стерильных помещениях. Телефонная связь с помощью переговорного устройства. Загрузка и выгрузка ампул – вне стерильных помещениях. Система Асаsерtic состоит из легко монтируемых герметичных элементов. Общие расходы на организацию 1 класса чистоты ( класс 100, класс «А») система Асаsерtic обычный вариант стерильного помещения 140% 400 – 600% Выводы: Анализ технологии и оборудования, выпускаемых за рубежом показывает, что наиболее современным и автоматическим является л. ВОSСН. Однако у нас в стране это оборудование работает неудовлетворительно из-за низкого качества исходных ампул. Из-за низкого качества стеклоампул отечественная шприцевая технология не получает широкого распространения. В то же время обеспечивает достаточное качество готового продукта при высокой часовой производительности на линиях вакуумного наполнения. Приготовление растворов. Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде. Апирогенную воду получают из воды очищенной специальных аквадистилляторах. Фармакопея США ХХ разрешает, кроме этого, используется обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей является конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник. По принципу пленочного испарителя работает 3-х корпусная установка – аквадистиллятор «Finn – Aqua». Очистка растворов – осуществляется в 2 стадии: 1-я стадия – грубая фильтрация (удаляет частицы больше 50 мкм) на друк- фильтрах и нутч- фильтрах. 2-я стадия – за счет мембранного фильтрования. По конструкции фильтровального элемента – дисковые и патронные. Ø пор 0,002 – 1 мкм. Отечественная установка УПЛ-0,6; УПВ-0,6; УПВ-6 – ультрафильтровальные установки на полых волокнах. Полые волокна (материал – ароматический полиамид) набираются в пучок в стеклянные цилиндры различной высоты – колонки. Одна колонка называется аппарат разделительный: АР. За рубежом выпускаются мембранные установки фирмами: «Миллипор», «Палл», «Сарториус» и др. |