Конспект лекций по курсу технология лекаственных форм и галеновых препаратов для студентов специальности Технология фармацевтических препаратов
 Скачать 0.66 Mb.
|
|
Физическая и физико-химическая несовместимость. Основные причины: Нерастворимость лекарственных веществ; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ.
Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рассматривают как несовместимость в следующих случаях:
Примеры нерастворимости лекарственных веществ в воде, этаноле, глицерине, масле. а  ) кофеин кофеин и амидопирин растворяют в горячей воде. При охлажденииамидопирин раствора уменьшается осадок кофеина, т.к. его растворимость в во- NaBr де - 1: 80. Рекомендуется: вместо кофеина брать кофеин -бензоат Вода дистиллированная натрия  б) масло касторовое масло касторовое не растворяется в 70% этаноле. Рекомендуется: брать 70% этанол 90% этанол. в ) анестезин анестезин не растворяется в глицерине. натрия тетраборат Рекомендуется: часть глицерина заменит этанолом, в котором растворить глицерин анестезин. г  ) фенол жидкий фенол жидкий не растворяется в жирных маслах.Масло персиковое Рекомендуется: замена жидкого фенола кристаллическим.
Несмешиваемость ингредиентов могут быть причиной несовместимости веществ, разнородных по консистенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных веществ, например жирных масел, жидкого парафина, дегтя с водными растворами, этанолом, глицерином и др. жидкостями. Данные о взаимной смешиваемости некоторых жидких сред представлены в таблице.
С – смешив.; Н – не смешив.; ' числа показывают количество частей растворителя (эфира), необходимых для растворения части указанной жидкости (воды); Парафин жидкий смешивается во всех соотношениях с растительными маслами, кроме касторового.
Многие галеновые препараты являются комбинированными дисперсными истемами. При нарушении последовательности изготовления сложных микстур экстрактивные вещества могут коагулировать. Коагуляция коллоидных систем происходит под влияние концентрированных растворов электролитов, этанола и др. водоотнимающих веществ. Растворы колларгола, протаргола и ихтиола часто несовместимы с солями минеральных кислот, солями алкалоидов или синтетических оснований.
Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:
П римеры:а) димедрол если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидро- натрия гидрокарбонат карбонат и глюкозу, то масса увлажнителя через 10-15'. Глюкоза рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток. б) кислота ацетилсалициловая через некоторое время смесь увлажняется, слипается и издает амидопирин запах уксусной кислоты. Идет р-я между кислотой. кофеин – бензоат натрия Ацетилсалиц. и амидопирин → амидопирина салицилат + уксусная кислота. Уксусная кислота увлажняет смесь и из-за гигроскопичности поглощает влагу и ускоряет реакцию. Амидопирина салицилат на свету разлагается и окрашивает смесь в желтый цвет. Скорость реакции зависит от соотношения амидопирина и кислоты ацетилсалициловой (наиболее быстро их взаимодействие при эквимолярном соотношении). Могут отсыревать многие сложные порошки, в состав которого входит эуфиллин (двойная соль теофиллина с этилендиамином). Он гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющими кислый характер, вступает с ними во взаимодействие. Смеси при этом расплываются и часто желтеют. Эуфиллин несовместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот – димедролом, дибазолом, спазмолитином и др. Для предотвращения отсыревания порошков с эуфиллином предложено добавлять в них 3-5% аэросила. Защитное действие аэросила обусловлено механическим препятствием взаимодействию реагирующих частиц и поглощение аэросилом влаги, образующейся в процессе взаимодействия компонентов смеси.
Адсорбция – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал. Химическая несовместимость. Основные виды: Реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов; окисления и восстановления.
Причиной образования осадков в жидких ЛФ могут быть различные химические процессы ( реак- ции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.
Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные гликозиды из настоя травы горицвета. Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое β – лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами. 3. Выделение газов. При сочетаниях: Соль слабой летучей кислоты с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания с относительно сильным основанием; когда между веществами протекают о –в реакции. Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода. При сочетании Na2S2O3 с НСI выделяются серы диоксид и свободная сера. Na2S2O3 +2HCI →2NaCI + SO2↑ + S↓ 60% р-р 6% р-р На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и Νа несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная: СаСО3 + 2НСI → СаСI2 + Н2О + СО2 Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде (разлагается с выделением кислорода): 2 Н2О2 → 2Н2О + О2↑ Поэтому он несовместим со щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразного вещества, является аммиак и его соединение с формальдегидом – гексаметилентетрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида. 4. Окислительно-восстановительные реакции. КМnO4 несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде восстанавливается Мn7+ → Mn2+ в нейтральной и щелочной среде Мn7+ восстанавливают до Мn4+. КмnO4, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин – в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании КмnО4 с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв. Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.). Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместимас гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО2), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а). Тиамин (витамин В1) несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит). Цианокобаламин (витамин В2) несовместим с окислителями (Н2О2, КмnO4 и др.), восстановителями (натрия бисульфит, цистеин и др.), с тяжелыми металлами. Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В2), токоферола ацетат (витамин Е ацетат). Легко окисляются амидопирин, анальгин. При окислении амидопирина образуются неактивные окрашенные в сине–фиолетовый цвет соединения. Примером современного подхода к предупреждению несовместимости является стабилизация порошков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димедрол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат ( «Антигриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порошки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для применения в течение 2 месяцев. Путем раздельного гранулирования кислоты аскорбиновой и остальных компонентов удалось продлить срок годности «Антигриппина» в форме таблеток до 1 года. Для преодоления фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специальные упаковки и т.д. Лекция № 5т. Вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени ко вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществ должны быть едиными. К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:
Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии ЛФ, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: 1) природа ( в том числе химическая структура); 2) влияние на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ.
 По своей природе вспомогательного вещества можно разделить на: а) природные; б) синтетические и полусинтетические вещества. П  риродные органические соединения неорганические соединения Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки сырья, сырья микробного происхождения и минералов. (+) природных вспомогательных веществ: в их высокой биологической безвредности. Сегодня 1/3 вспомогательных веществ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для др. целей при производстве ЛФ. ( - ) природных вспомогательных веществ: они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы ПС и белков быстро портятся. Использование стерилизации и добавление консервантов может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ. Синтетические и полусинтетические вещества находят более широкое применение в технологии ЛФ. Этому способствует их доступность, т.е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Например, производные МЦ: Nа-соль МЦ растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток и драже с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей. И еще очень важно: синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов. По химической структуре вспомогательные вещества являются ВМС. К ВМС относятся природные и синтетические вещества с М.м ≥ 10000. Их молекулы представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. ВМС используются в технологии всех ЛФ: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др., какт стабилизаторы, как пролонгирующие компоненты, как вещества, исправляющие вкус. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые ЛФ: многослойные таблетки длительного действия, спансулы (гранулы, пропитанные раствором ВМС) микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы. Широкое применение ВМС в технологии ЛФ основано также и на поверхностно-активных свойствах. В зависимости от химической структуры различают 3 типа ПАВ: катионные, анионные, неионогенные. Все типы в той или иной степени используются в фармацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Среди различных групп ПАВ катионоактивные ПАВ – наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бактерицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моно четвертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид). Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ). Эту группу составляют оксиэтильные производные ряда органических соединений, моноэфиры сахарозы, глицериды ВМ жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производные, получившие название спенов и др. Исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства ЛФ, могут оказывать также заметное влияние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некоторых эфиров кислоты салициловой гидрокортизона и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из растворов. Природные вспомогательные вещества. Крахмал. Состоит из 2-х фракций – амилазы и амилопектина. Амилоза растворяется в теплой воде, а амилопектин только набухает. Крахмал используется в твердых ЛФ. В качестве стабилизатора суспензий и эмульсий используется 10% раствор. Альгинаты – кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая – ВМС, получается из морских водорослей. Используется в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, йрологирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст. Агароид. В состав входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (Са, Мg, S и др.). Получают из морских водорослей. В 0,1% концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами, в смеси с глицерином в 1,5% концентрации используется в качестве мазевой основы. Пектин – входит в состав клеточных стенок многих растений. Обладает желатинирующей способностью. Используется для создания детских лекарственных форм. Микробные ПС – наиболее распространен аубазидан – получаемой при м - б синтезе с помощью дрожжевого гриба Аиreobasidium pullulans. Аубазидан (0,6%) образует гели, которые используются как основа для мазей, 1% - для пленок и губок. Конц. 0,1 - 0,3% - как пролонгатор глазных капель. При этом раствор устойчив при термической стерилизации до 120°C. Эффективный стабилизатор и эмульгатор. Коллаген. Источником является кожа крупного рогатого скота. Получают путем шелочно -солевой обработки. Коллаген применяется для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также в виде глазных пленок с а/б. Желатин – получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота. Благодаря высоким гелеобразующим свойствам используется для изготовления мазей, желатиновых капсул, суппозиториев. Желатоза – продукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Из неорганических полимеров чаще используются бентонит, аэросил, тальк. Бентонит – в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: Al2O3 · SiO2 · n H2O (содержит 90% оксидов Al, Si, Mg, Fe, еще катионы K+, Na+, Са2+, Мg2+ - вступают в и – о реакции). Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ. Аэросил – кремния диоксид SiO2, очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Применяют для стабилизации суспензий. Загущенную способность аэросила используют при полученипи гелей для мазевых основ. Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). В порошках применяют при изготовлении гигроскопичных смесей и как диспергатор. |