4. Эйкозаноиды (обзорная статья). Козатриеновой кислоты, резолвины, протектины, марезин и эндоканнабиноиды оказывают противовоспалительное и цитопро
 Скачать 391.45 Kb.
|
|
Лейкотриены Еще одно семейство классических эйкозаноидов – лей- котриены (ЛТЕ). Это производные АК, образование которых зависит от активности ЛОГ. Данный фермент, как и ЦОГ2, является индуцируемым, экспрессия его белков происходит при активации провоспалительных сигнальных путей на фоне повышения внутриклеточной концентрации ионов Ca 2+ [40, ЛОГ обнаруживается во многих клетках воспалительного ответа – макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках, базофилах и эозинофилах. Основным субстратом для ЛОГ становится АК, которую доставляет специальный бе- лок-транспортер FLAP (5-ЛОГ-активирующий протеин). Первым метаболитом ЛОГ является неустойчивое соединение 5-гидропероксиэйкозатетраеноиковая кислота (5-HpETE), которая затем превращается в биологически активную молекулу – 5-гидроксиэйкозатетраеноиковую кислоту, обладающую собственным провоспалитель- ным потенциалом и дающую начало ЛТЕ (ЛТЕB 4 , ЛТЕC 4 , ЛТЕD 4 , и ЛТЕE 4 ) [40, 41]. ЛОГ принимает участие ив образовании липоксинов (ЛК), а также в метаболизме других ПЖК (ЭПК и ДГК), формируя совершенно иную генерацию эйкозаноидов, таких как РВ, биологические эффекты которых в процессе развития воспаления противоположны эффектам проста- ноидов и ЛТЕ (см. ниже. ЛТЕ хорошо известны как участники развития аллергических реакций и провокаторы бронхоспазма при бронхиальной астме. Недаром до четкой биохимической идентификации (ЛТЕ отрыты в 1979 г. шведским ученым B. Samuelsson) эти соединения носили название медленно действующая субстанция анафилаксии [41]. Именно усиление синтеза ЛТЕ лежит в основе бронхоспастических реакций, связанных с приемом аспирина и других нестероид- ных противовоспалительных препаратов (НПВП), блокирующих ЦОГ1 и тем самым смещающих синтез эйкозанои- дов в сторону ЛОГ (за счет увеличения количества субстрата для последней. Однако ЛТЕ также выступают в роли мощного хемоаттрактанта, привлекающего в область воспаления и активирующего моноциты, нейтрофилы и эозинофилы. Образование семейства ЛТЕ проходит несколько этапов. Первым появляется неустойчивый ЛТЕА 4 , который после гидролиза превращается в ЛТЕВ 4 . Другой основной ЛТЕ – С синтезируется с помощью фермента ЛТЕС 4 -синтетазы. Метаболизм ЛТЕС 4 , который происходит при участии фермента γ-глютаматтранспептидазы (γ-ГТП), приводит к появлению ЛТЕD 4 , который в свою очередь под действием дипептидазы превращается в ЛТЕЕ 4 [21, 24, 40, Взаимозависимые ЛТЕC 4 , ЛТЕD 4 и ЛТЕE 4 – ведущие участники аллергических реакций взаимодействуя с соответствующими рецепторами (и cysLT 2 ) на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток, они способствуют повышению проницаемости сосудов, экссудации плазмы и спазму гладких мышц, что, как уже было отмечено, особенно значимо для развития приступа бронхиальной астмы. Их эффект близок к действию гистамина и брадики- нина, однако концентрация ЛТЕ, которая необходима для развития типичных проявлений аллергической реакции, в сотни раз меньше [42–44]. ЛТЕВ 4 имеет несколько иную химическую структуру в ней отсутствует аминокислота цистеин) и играет особую роль в формировании воспалительного каскада. Этот ЛТЕ, для которого выделено несколько рецепторов (собственные, и PPAR α ), привлекает и активирует нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, способствуя синтезу цитокинов и антител. Аналогичный эффект оказывает биохимический «родственник» ЛТЕВ 5 , который является производным ЭПК [21, 42–44]. Эоксины Этот класс эйкозаноидов выделен сравнительно недавно и очень близок по структуре и функции к ЛТЕ. Они синтезируются в тучных клетках, базофилах и эозинофилах из АК и своим появлением, как и ЛТЕ, обязаны ЛОГ, но другого типа – ЛОГ. Синтез этих соединений происходит с образованием 15-HpETE и 15-HETE и появлением нестабильного эоксина А 4 (ЭКА 4 ). Последний в отличие от ЛТЕА 4 дает лишь одну ветвь цистеин-содержащих соединений: ЭКС 4 , ЭКD 4 и ЭКЕ 4 [45, Биологические эффекты эоксинов связаны с развитием аллергии они вызывают повышение проницаемости сосудов и экссудацию плазмы, что приводит к появлению местного отека тканей. Кроме того, эоксины играют важную роль в развитии ряда злокачественных новообразований, в частности, они активно синтезируются клетками лимфо- мы Ходжкина, аденокарциномы кишки и рака предстательной железы [21, 24, 47]. Гепоксилины Гепоксилины (ГК) – еще одно семейство эйкозаноидов, представляющих собой мощные провоспалительные медиаторы. Их образование происходит из АК с помощью индуцируемого фермента ЛОГ по известному для метаболизма ЛТЕ и эоксинов пути сначала ПЖК окисляется до неустойчивой молекулы 12(S)-HpETE, которая затем преобразуется в ГКА 3 и ГКВ 3 . В этом процессе также может принимать участие и другой тип ЛОГ – определяемая в эпидермальных клетках ЛОГЕ. Еще одной разновидностью этого семейства эйкозаноидов являются ГКА 4 и ГКВ 4 , субстратом для образования которых выступает ЭПК. Известны также ГК-подобные молекулы, которые являются дериватами ДГК [48–50]. ГК принимают активное участие в развитии воспалительной реакции, вызывая миграцию нейтрофилов, повышая проницаемость капилляров и способствуя экссудации С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ плазмы. В частности, известна значительная роль ГКА 3 и ГКВ 3 в развитии кожного воспаления при псориазе [28–50]. Важным биологическим эффектом ГК является влияние на развитие гипералгезии и аллодинии, опосредованное взаимодействием с катионными каналами ноцицепторов – TRPV1 и TRPA1. Кроме того, ГК могут снижать системное артериальное давление, оказывать антиагрегантное действие, блокируя рецепторы ТКА 2 , усиливать образование ROS и способствовать выработке эндогенного инсулина [21, 49, 50]. Эпоксиэйкозатриеновые кислоты Далеко не все эйкозаноиды являются медиаторами воспаления, способствующими прогрессированию патологических процессов. Напротив, несколько типов этих соединений являются регуляторами воспалительной реакции они подавляют синтез цитокинов, активность клеток мак- рофагального и лейкоцитарного ряда и выступают антагонистами провоспалительных ПГ и ЛТЕ. К таким положительным персонажам можно смело отнести эпоксиэйко- затриеновые кислоты (EETs) – метаболиты АК, образование которых происходит при участии цитохрома Р. Это суперсемейство ферментов, обеспечивающих энергозависимое (с участием никотинамидадениндинуклеотидфосфа- та, НАДНФ) окисление широкого спектра биологических субстанций, включая ксенобиотики. Метаболизм АК происходит под воздействием нескольких цитохром Р эпок- сигеназ: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2 и Система цитохрома Р является конституциональной, постоянно работающей в живых клетках, а ее метаболическая активность регулируется, прежде всего, количеством поступающего субстрата. Повреждение клеток и активация провоспалительных сигнальных путей приводят к экспрессии ФЛА 2 , а следовательно, к быстрому накоплению ее метаболита АК, которая расходится по различным биохимическим путям, в том числе превращаясь в ЕЕТs [51, 52]. EETs – типичные короткоживущие тканевые гормоны, регулирующие многие важные функции организма. Они оказывают сосудорасширяющее (на уровне артериол) и де- загрегационное действие, улучшая микроциркуляцию и способствуя восстановлению тканей после ишемического повреждения (в частности, после инфаркта миокарда и ишемического инсульта. EETs снижают системное артериальное давление и усиливают диурез за счет торможения ка- нальцевой реабсорбции натрия и воды в почках, способствуют клеточной пролиферации, оказывают эндокринное действие (в частности, уменьшая выделение инсулина, глю- кагона и соматостатина) и др. [53–55]. Большое значение имеет регулирующее влияние EETs на развитие воспалительной реакции. После взаимодействия с рецепторами PPAR α и PPARγ эти субстанции реализуют четкий противовоспалительный эффект. EETs подавляют экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, таких как, ICAM1 и E-селектин, снижают активность ЦОГ2 и синтез ПГЕ 2 , препятствуют хемотаксису моноцитов и замедляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, 51, 52]. Липоксины Липоксины (ЛК) относятся к особому классу специализированных субстанций, индуцирующих разрешение воспалительной реакции. Как и многие другие эйкозанои- ды, они образуются из АК. Основным предшественником этих веществ является 15-НЕТЕ, которая в свою очередь подвергается окислению с помощью ЛОГ. По сути, ЛК являются ответвлением от семейства ЛТЕ. Так, в тромбоцитах они могут появляться путем преобразования неустойчивого предшественника всех ЛТЕ – ЛТЕА 4 – при помощи фермента ЛОГ. В настоящее время хорошо изучены два представителя семейства ЛК – ЛКА 4 и ЛКВ 4 , биологические эффекты которых реализуются через специальный рецептор. Как отмечено выше, ЛК подавляют воспалительную реакцию. Их действие приводит к замедлению хемотаксиса и миграции в область воспаления макрофагов и нейтрофилов, блокаде синтеза ROS, а также прерыванию провоспалитель- ных сигнальных путей, в частности активации NF- κB. Это вызывает снижение синтеза провоспалительных цитоки- нов, таких как ИФН γ, ИЛ и ИЛ. ЛК выступают прямыми антагонистами ЛТЕ, блокируя их рецептор CysLT 1 . ЛК принимают активное участие в работе М, которые фагоцитиру- ют отработанные клетки воспалительного ответа, стимулируя их апоптоз [21, 24, 56, 57]. Известна искусственная разновидность ЛК – эпили- поксины (эпи-ЛК), которые появляются на фоне приема аспирина. Этот препарат необратимо связывает ЦОГ2, а образующийся при этом комплекс может проявлять измененную ферментативную липооксигеназную активность, конвертируя АК в эпи-ЛКА 4 . Эта субстанция, обозначаемая также как aspirin-triggered lipoxin (ATL) характеризуется выраженным противовоспалительным действием. Интересно отметить, что синтез эпи-ЛК считается одним из важных механизмов терапевтического действия аспирина [58, 59]. Резолвины Разрешение острого воспаления – непросто пассивное затихание локальной и системной реакции макроорганизма, вызванной повреждением живой ткани, а активный биологический процесс, в котором задействованы специфические, весьма эффективные и взаимозависимые клеточные и гуморальные регуляторы. Так, биохимическая картина воспаления по мере элиминации повреждающих факторов и биологического мусора существенно изменяется – происходит переключение метаболизма клеток на синтез субстанций, оказывающих противовоспалительное действие. Этот механизм направленна остановку разрушительной работы относительно долгоживущих клеток воспалительного ответа и подавление неконтролируемого каскада воспалительных ци- токинов и медиаторов очевидно, это необходимо для предотвращения хронизации воспаления и перехода ее из защитного и приспособительного процесса в болезнь [12, 15]. Центральную позицию среди гуморальных факторов, способствующих разрешению воспаления, занимают РВ. Это семейство неклассических эйкозаноидов имеет своим предшественником не АК, а другие ПЖК – ЭПК и ДГК. Их метаболизм проходит по липооксигеназному пути с участием ферментов ЛОГ, ЛОГа также цитохрома Р и ЦОГ2. С учетом исходного субстрата выделяют две основные серии РВ – D и Е. Первые образуются из ДГК, при этом исходным продуктом является неустойчивая молекула) ДГК, конверсия которой приводит к образованию шести различных РВ серии D (РВD): РВD 1-6 . В результате окисления ЭПК появляется промежуточный продукт СОВ М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ 18-НрЕТЕ, превращающийся в три РВ серии Е (РВЕ РВЕ 1-3 Кроме того, в последнее время была выделена Т-серия РВ (РВТ), которые образуются из докозагексоеноиковой кислоты (ДГЕК): РВТ 1-4 [21, 24, 60, 61]. Синтез РВ происходит в эпителиальных и эндотели- альных клетках при взаимодействии последних с макрофагами и полиморфно-клеточными лейкоцитами. Эти соединения чрезвычайно активны их биологические эффекты реализуются в дозах, определяемых в пико- и нанограммах [15, 60]. В настоящее время выделено несколько специфических рецепторов для РВ: на поверхности макрофагов имеются два рецептора для РВD 1 , относящихся к семейству GPCR – ALX и GPR 32 ; у РВD 2 имеется собственный рецептора для РВЕ 1 на поверхности моноцитов и дендритных клеток определен рецептор называемый также CMKLR 1 , хемокин-подобный рецептор. РВ также способны взаимодействовать с рецепторами ЛТЕ (например, BLT 1 ), блокируя последние, стимулировать рецепторы ЛК и стабилизировать ванилоидные рецепторы TRPV1–4 [21, 60, 61]. РВ характеризуются различными биологическими эффектами, направленными на прекращение агрессии клеток воспалительного ответа и прогрессирования воспалительной реакции [15, 21, 60, 61]: • предотвращают хемотаксис и миграцию макрофагов и нейтрофилов в область воспаления блокируют внутриклеточные сигнальные пути (в частности, связанные с активацией NF- κB) и продолжение синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО α, ИЛ и 6, ИНФ γ) и хемокинов (С, 5, 8), способствуют выработке противовоспалительных цитокинов (ИЛ блокируют провоспалительные эффекты ПГ и ЛТЕ; • способствуют апоптозу отработавших нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов стимулируют дифференцировку макрофагов по альтернативному пути (в М стимулируют фагоцитоз подвергшихся апоптозу клеток воспалительного ответа (эффероцитоз); • предотвращают развитие гипералгезии и аллодинии, стабилизируя нейрональные рецепторы TRPV1–4; • стимулируют «невоспалительный» фагоцитоз адипо- цитов макрофагами, ассоциированными с жировой тканью. Аналогично ЛК, помимо естественных РВ, существует особая субпопуляция этих соединений, появление которых индуцируется противовоспалительной терапией. Они появляются на фоне лечения низкими дозами аспирина и стати- нами (в частности, аторвастатином). Эти соединения обозначают как AT-РВD и АТ-РВЕ (Aspirin-Triggered Их биологические эффекты аналогичны действию обычных РВ [60]. Протектин и марезин Становятся известны все новые регуляторные субстанции, влияющие на развитие воспалительной реакции и относящиеся к числу эйкозаноидов. Так, недавно изучены биологические эффекты еще одного производного ДГК – ПТD 1 (или нейропротектин D 1 ). ПТD 1 синтезируется с помощью индуцируемого фермента 15-ЛОГ 1 во многих клетках, в частности нейронах, клетках мозга, Т-хелперах, эпителии сетчатки, активированных нейтрофилах и др. Это вещество обладает противовоспалительными нейропротек- торным потенциалом, который реализуется путем блокады внутриклеточных сигнальных путей (NF- κB), снижения экспрессии ЦОГ2 и подавления синтеза ПГ. ПТD 1 участвует в регуляции синтеза белков семейства B-cell lymphoma 2 (расположенных на поверхности митохондрий и оказывающих мощное антиапоптотическое действие, связанное, в частности, с ингибицией ферментов каспаз [61–63]. Имеются данные, что снижение синтеза ПТD 1 может играть важную роль в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, а также вирусных инфекций. Кроме ПТD 1 , к семейству ПК относится ряд менее изученных субстанций, которые также обладают мощным противовоспалительным эффектом 22-гидрокси-ПТD 1 , ПКDX, 10-эпи-ПТD 1 . Как ив случае с ЛК и РВ, синтез особой формы ПТ может индуцироваться аспирином. МЗ – еще один вид противовоспалительных эйкозано- идов, которые синтезируются макрофагами из ДГК при помощи фермента ЛОГ. Известны два представителя этого семейства – МЗ 1 и МЗ 2 . МЗ стимулируют дифференциацию М 2 , эффероцитоз, активацию Трег-лимфоцитов, снижают синтез провоспалительных цитокинов и выраженность ги- пералгезии за счет стабилизации нейрональных каналов [21, 24, 61–63]. Эндоканнабиноиды Эндоканнабиноидная система (ЭКС) – один из основных регуляторов важнейших функций организма, таких как социальное поведение, память, сон, аппетит, энергетический баланс, системный метаболизм, поддержание иммунитета и др. Вместе с эндорфиновой системой ЭКС выступает в роли важнейшего элемента нисходящего антиноци- цептивного контроля. Большое значение эта система имеет для регуляции развития воспалительной реакции – активация эндоканнабиноидных рецепторов (СВ 1 и СВ, широко представленных на клетках костного мозга, а также макрофагах, нейтрофилах и лимфоцитах, – способна подавлять их дифференцировку и активацию, снижать выработку про- воспалительных цитокинов и хемокинов [64, 65]. Основными медиаторами ЭКС являются производные АК (эйкозаноиды) – анандамид (N-арахидоноилэтаноламид, N-АЭА) и 2-арахидонилглицерол (2-АГ). Их синтез осуществляется с помощью фосфолипазы С (ФЛС); при этом N- АЭА образуется из промежуточных продуктов окисления при помощи N-ацетилтрансферразы, а 2-АГ – при участии диацилглицерина под воздействием моноацилглицерол-ли- пазы (МАГ-Л). Биологические эффекты N-АЭА и 2-АГ реализуются после взаимодействия с соответствующими рецепторами СВ 1 и СВ, представляющими собой разновидность семейства GPCR. Помимо влияния на воспаление, активация СВ 1 и СВ, расположенных на мембране нейронов, способна снижать чувствительность TRPV1, оказывая тем самым анальгетическое и терморегулирующее действие, 67]. Существует определенный перекрест в синтезе медиаторов ЭКС и метаболитов ЦОГ2 (например, ПГЕ 2 ), что является одним из объяснений фармакологического действия парацетамола, являющегося ингибитором ЦОГ2 в ткани ЦНС Основные эйкозаноиды и их эффекты представлены в таблице. С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ Основные эйкозаноиды Семейство Медиаторы Субстрат Синтез Рецептор Биологический эффект Примечание. м-ПГI 2 C – микросомальная ПГI 2 -синтетаза; м-ТКС – микросомальная тромбоксансинтетаза; TP – рецептор тромбоксана; МСД – мембранно-связанная дипептидаза; ЭК – эоксины; ЕЕТs – эпоксиэйкозотриены; N-АЦТ Ф – N-ацетилтрансфераза. Простаноиды ЛТЕ Эоксины ГК EET s ЛК РВ ПТ МЗ Эндоканна- биноиды ПГЕ 2 ПГD 2 ПГF 2α 15d-ПГJ 2 Простациклин (ПГI 2 ) ТКА 2 ЛТЕВ 4 ЛТЕС 4 ЛТЕD 4 ЛТЕЕ 4 ЭКА 4 , ЭКС 4 ,ЭКD 4 , ЭКЕ 4 ГКА 3 и ГКВ 3 5,6-ЕЕТ , 8,9-ЕЕТ , 11, 12-ЕЕТ , 14, 15-ЕЕТ ЛКА 4 и ЛКВ 4 , 15-эпи-ЛКА 4 и 15-эпи-ЛКВ 4 D-серия: РВD 1-6 Е-серия: РВЕ 1-3 Т-серия: РВТ 1-4 ПТD 1 , 22-гидрокси-ПТD 1 , ПКDX, 10-эпи-ПТD 1 МЗ 1 и МЗ 2 N-А ЭА и 2-АГ АК АК АК АК АК АК ЭПК ДГК ДГЕК ДГК ДГК АГ ЦО Г1/ЦО Г2, м-ПГЕ 2 С ЦО Г1/ЦО Г2, м-ПГD 2 С ЦО Г1/ЦО Г2, м-ПГF 2α С м-15d-ПГJ 2 С (из ПГD 2 ) ЦО Г1/ЦО Г2, м-ПГI 2 С ЦО Г1/ЦО Г2, м-ТКС 5 -Л О Г, ЛТЕА 4 -гидролаза 5-Л О Г, ЛТЕС 4 -синтетаза Из ЛТЕС 4 с помощью γ-ГТП Из ЛТЕD 4 с помощью МСД 15-Л О Г 1 12-Л О Г Цитохром Р эпоксигеназы 5-Л О Г 5-Л О Г,15-Л О Г, ЦО Г2, цитохром Р ЛОГ 12-Л О Г ФЛС, N-АЦТ Ф, МАГ-Л ЕР 1-4 DP 1 и и Р, PP AR δ ТР BL T 1 , и Сии PP AR γ ALX GPR 32 , GPR 18 , ChemR 23 , ALX GPСR GPСR СВ 1 и СВ 2 Гастропротекция, вазодилатация, гипералгезия, гипертермия Вазодилатация, хемотаксис и активация Т-лимфоцитов Стимуляция сокращения матки, спазм гладких мышц (сфинктеры ЖКТ , бронхи и др.) Противовоспалительный Антиагрегантный, вазодилатация, неоангиогенез Агрегация тромбоцитов Хемотаксис нейтрофилов и лимфоцитов, стимуляция синтеза цитокинов и антител Повышение проницаемости сосудов, экссудация плазмы, спазм гладких мышц, бронхоспазм Повышение проницаемости сосудов, экссудация плазмы Повышение проницаемости сосудов, экссудация плазмы, хемотаксис нейтрофилов, ги- пералгезия и аллодиния, стимуляция выработки инсулина Противовоспалительный Противовоспалительный Т орможение хемотаксиса и миграции макрофагов и нейтрофилов, блокада синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов, дифференцировка М, эффероцитоз, стабилизация мембран нейронов и др. Противовоспалительный, нейропротективный Противовоспалительный Регуляция поведения, памяти, аппетита, системного метаболизма, иммунитета, терморегуляция и др, противовоспалительное действие С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ |