4. Эйкозаноиды (обзорная статья). Козатриеновой кислоты, резолвины, протектины, марезин и эндоканнабиноиды оказывают противовоспалительное и цитопро
 Скачать 391.45 Kb.
|
|
Главный принцип современной терапии – целенаправленный патогенетический подход, в соответствии с которым основной целью лекарственного или немедикамен- тозного воздействия становятся ключевые элементы развития болезни. Одной из наиболее перспективных мишеней фармакотерапии представляется воспаление. Это связано стем, что воспалительный процесс лежит в основе патогенеза практически всех болезней и патологических состояний. Очевидно, что локальное и системное воспаление определяет развитие воспалительной патологии, связанной с инфекционной или аутоиммунной агрессией, оно сопровождает любые травмы и ранения, играет принципиальную роль в прогрессировании злокачественных новообразований [3–5]. Не вызывает сомнения и важнейшее значение воспалительной реакции в развитии таких болезней, как остеоартрит (ОА), атеросклероз и нейродегенеративные заболевания, которые ранее рассматривались как дегенеративные или обменные. СОВ М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ 73iВоспаление является важнейшим элементом патогенеза основных заболеваний человека. Это определяет принципиальное значение противовоспалительной терапии в современной концепции целенаправленного патогенетического лечения. Рациональный выбор противовоспалительных средств и разработка новых, перспективных препаратов немыслимы без четких знаний особенностей развития воспалительной реакции. Ключевую роль в процессе воспаления играют метаболиты полиненасыщенных жирных кислот – эйкозаноиды. Эти субстанции оказывают разнообразные и часто антагонистические биологические эффекты, что определяется их химической природой и особенностями рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Одни из них (простагландины, лейко- триены, эоксины и гепоксилины) являются мощными медиаторами воспаления и боли, другие (липоксины, производные эпоксиэй- козатриеновой кислоты, резолвины, протектины, марезин и эндоканнабиноиды) оказывают противовоспалительное и цитопро- тективное действие, способствуя разрешению воспалительной реакции. В настоящем обзоре рассмотрены основные классы эйкозаноидов, их метаболизм, эффекты и клиническое значение, а также возможности фармакологического вмешательства в их синтез или взаимодействие с рецепторами. Ключевые слова воспаление эйкозаноиды; циклооксигеназа 2; липооксигеназа 5; микросомальная ПГЕ 2 -синтетаза; простагландины лейкотриены; эоксины; гепоксилины; липоксины; эпоксиэйкозатриеновая кислота резолвины; протектины; марезин; эндокан- набиноиды; нестероидные противовоспалительные препараты оксикамы. Контакты: Андрей Евгеньевич Каратеев; Для ссылки Каратеев АЕ, Алейникова ТЛ. Эйкозаноиды и воспаление. Современная ревматология. 2016;10(4):73–86. Eicosanoids and inflammation Karateev A.E. 1 , Aleinikova T.L. 2 1 V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia 1 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 2 8, Trubetskaya St., Build. 2, Moscow 119991 Inflammation is the most important element in the pathogenesis of major human diseases. It determines the fundamental value of anti-inflam- matory therapy in the modern concept of targeted pathogenetic treatment. The rational choice of anti-inflammatory drugs and the design of new promising agents are inconceivable without clear knowledge of the characteristics of development of an inflammatory response. Eicosanoids, the metabolites of polyunsaturated fatty acids, play a key role in the process of inflammation. These substances have diverse and frequently antagonistic biological effects, which is determined by their chemical structure and specific features of receptors with which they interact. Some of them (prostaglandins, leukotrienes, auxins, and hepoxilins) are potential mediators of inflammation and pain; others (lipoxins, epoxyeicosa- trienoic acid derivatives, resolvins, protectins, maresins, and endocannabinoids) have anti-inflammatory and cytoprotective activities, con- tributing to the resolution of the inflammatory response. This review describes considers the main classes of eicosanoids, their metabolism, effects, and clinical significance, as well as the possibilities of pharmacological interventions in their synthesis or interaction with receptors. Keywords: inflammation; eicosanoids; cyclooxygenase 2; 5-lipoxygenase; microsomal PGE 2 -synthase; prostaglandins; leukotrienes; auxins; hepoxilins; lipoxins; epoxyeicosatrienoic acid; resolvins; protectins; maresin; endocannabinoids; nonsteroidal anti-inflammatory drugs; oxicams. Contact: Andrei Evgenyevich Karateev; aekarat@yandex.ru For reference: Karateev AE, Aleinikova TL. Eicosanoids and inflammation. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2016;10(4):73–86. DOI: Эй коза но и д ы ив оспа лени е Каратеев А.Е. 1 , Алейникова Т.Л. 2 1 ФБГНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 2 ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. ИМ. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия, Москва, Каширское шоссе, А 2 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 Воспаление представляет собой сложный, многофакторный адаптивный процесс, возникающий при нарушении целостности биологических структур. Это защитный механизм, направленный на удаление внешних травмирующих факторов – микроорганизмов, органического или неорганического материала, проникающих в ткани в момент их повреждения. Кроме того, воспалительная реакция выполняет работу по очистке поврежденной области от органического мусора, собственных разрушенных клеток и деградировавшего межклеточного матрикса (МКМ, обеспечивая чистый фон для последующего восстановления за счет дифференцировки специализированных клеток или (при серьезной травме) замещения дефекта рубцовой тканью. Боль – самое неприятное проявление местной воспалительной реакции – также имеет важное приспособительное значение. Возникающая под влиянием провоспали- тельных медиаторов периферическая и центральная сенси- тизация ноцицептивной системы способствует сохранению болевых ощущений в течение длительного времени, поддерживая тем самым функциональную иммобилизацию поврежденной части тела, что необходимо для эффективного течения восстановительных процессов [3, 9, 10]. Однако лишь острая воспалительная реакция может рассматриваться как позитивное, хотя и весьма неприятное, биологическое явление, необходимое для выздоровления макроорганизма. Это, разумеется, не означает, что с острым воспалением ненужно бороться – ведь именно его проявления вызывают наиболее тягостные симптомы, сопровождающие острое заболевание или травму. Другое дело, когда речь идет о хроническом воспалении, которое становится главной причиной развития или важным элементом про- грессирования основного патологического процесса. Причины хронизации и особенности течения воспаления определяются природой болезни. Это может быть связано спер- систирующим повреждением ткани (например, вследствие хронической инфекции, наличием стойких биомеханических нарушений, аутоиммунным процессом или дефектом регуляции самой воспалительной реакции, препятствующими ее затуханию. Ив любом случае, если этиотропное лечение невозможно, главным направлением терапевтического воздействия становится воспаление [2, 11, Как отмечено выше, современное лечение стремится к целенаправленному воздействию на основные звенья патологического процесса это положение особенно верно в отношении противовоспалительной терапии. Разумеется, эффективное подавление воспалительной реакции возможно лишь при четком представлении о закономерностях его развития и прогрессирования. Воспаление, независимо от этиологии, развивается в соответствии с общими патофизиологическими закономерностями. Пусковым моментом здесь является нарушение целостности мембраны клеток, приводящее к выходу в межклеточное пространство специфических веществ, в нормальных условиях находящихся исключительно или преимущественно интрацеллюлярно. Это так называемый (damage associated molecular pattern), играющий роль биохимического сигнала тревоги к DAMP относятся ряд протеинов, ДНК и РНК, АТФ, продукты пуринового обмена и др. Аналогичную функцию выполняют продукты распада макромолекул МКМ – коллагеновых и эластиновых волокон, гликопротеинового комплекса [9, 10, 13]. взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности (подобные рецепторы, TLR) ив фагосомах (Nod-подобные рецепторы, NLR) клеток макрофагального ряда, выполняющих функцию резидентного контроля иммунологической и структурной стабильности ткани [9, 10, 14]. Возбуждение TLR ив свою очередь запускает синтез провоспалительных цитокинов – интерлейкинов (ИЛ и 6, фактора некроза опухоли (ФНО) α, интерферона (ИФН) γ, фактора хемотаксиса моноцитов (CCL2) и многих других биологических субстанций, которые привлекают в область тканевого повреждения и активируют широкий спектр клеток воспалительного ответа. Так разворачивается каскад воспалительной реакции, который в зависимости от тяжести повреждения переходит на системный уровень с вовлечением гуморальных факторов плазмы (система комп- лемента, кининовая система, изменением общего метаболизма, реакцией эндокринной, сердечно-сосудистой систем и ЦНС [9, 10]. Регуляция острого воспаления как цикличного процесса осуществляется по классическому принципу отрицательной обратной связи. Параллельно с синтезом провоспали- тельных субстанций происходит образование таких молекул, как ИЛ, резолвины (РВ), протектины (ПТ), марези- ны (МЗ) и другие, подавляющих активность и вызывающих апоптоз клеток воспалительного ответа. К процессу контроля воспалительной реакции подключаются естественные противовоспалительные системы – происходит усиление синтеза кортизола, эндоканнабиноидов, эндорфинов. Наблюдается дифференцировка Т-регуляторных клеток (CD4+CD25+Tрег) и особой популяции «альтернативных» макрофагов (М, блокирующих и разрушающих клетки «воспалительного ответа, а также стимулирующих репара- тивные процессы, в частности неоангиогенез и фиброз. При благоприятном течении заболевания или травмы, на фоне элиминации повреждающих факторов, разрушенных клеток и деградировавшего МКМ концентрация DAMP быстро падает, ИЛ и другие противовоспалительные субстанции метаболизируются, а клетки воспалительного ответа, при отсутствии дополнительной цитокиновой стимуляции, теряют активность и гибнут («цитокиновая депривация. Локальная противовоспалительная клеточная и гуморальная активность начинает преобладать, ткань восстанавливается или замещается рубцом, что приводит к постепенному разрешению воспалительной реакции [12, 15–17]. В регуляции естественного течения воспалительной реакции участвуют молекулы различной биохимической природы. Одну из центральных позиций здесь занимают метаболиты по- линенасыщенных жирных кислот (ПЖК) – эйкозаноиды. Природа и биологические эффекты различных типов эйкозаноидов Эйкозаноиды – производные омега- или омега-6- ПЖК, в основе которых находится членная углеродная цепь (отсюда их название «eicosa», что по-древнегречески означает двадцать) арахидоновой (АК), эйкозапентаено- вой (ЭПК) и докозагексаеновой (ДГК) кислот [18, 19] (см. рисунок). Естественным источником ПЖК является пища, содержащая незаменимые жирные кислоты, однако при тканевом повреждении и воспалительной реакции они образуются из фосфолипидов клеточной мембраны. Так, синтез АК осуществляется благодаря работе нескольких раз- С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ новидностей цитоплазматического фермента фосфолипазы А 2 (ФЛА 2 ), который в свою очередь активируется провоспа- лительными сигнальными путями (в частности, при участии митоген-ассоциированной протеинкиназы, МАПК) посредством фосфолирирования и повышения концентрации внутриклеточного кальция [20, 21]. ПЖК, как и их метаболиты, за счет высокой липотропности легко проникают через фосфолипидные мембраны клеток и становятся субстратом для синтеза широкого спектра биологически активных субстанций, вызывающих разнообразные, нередко противоположные, локальные и системные эффекты. При этом действует четкое правило разделения потоков (ком- партментализация): образование молекул, участвующих в патологических и физиологических процессах, а также оказывающих противоположное действие, происходит враз- личных клетках или в различных участках клеток [22, 23]. Наиболее известна так назваемая классическая разновидность эйкозаноидов, которые образуются благодаря активности ферментов циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2, липоок- сигеназы (ЛОГ) 5 и 15. К ним относятся семейства проста- ноидов, лейкотриенов (ЛТЕ) и эоксинов. Простаноиды Простаноиды – производные АК, активно синтезируются многими клетками различных органов и тканей организма. Их семейство включает в себя простагландины – ПГ (ПГЕ 2 , ПГF 2 α , ПГD 2 , 15d-ПГJ 2 ), а также простациклин (ПГI 2 ) и тромбоксан А 2 (ТКА 2 ). Появление этих молекул определяется работой связанных с клеточной мембраной ферментов ЦОГ1 и ЦОГ2 (циклооксигеназа, простагландин-эндо- пероксид-синтетаза), которые катализируют окисление АК до неустойчивого ПГG 2 , а затем восстанавливают его до ПГН 2 – предшественника всех вышеназванных ПГ, проста- циклина и тромбоксана. Эти субстанции образуются внут- риклеточно под влиянием собственных микросомальных ферментов, таких как ПГЕ 2 -синтетазы, простациклин и тромбоксан-синтетазы [21, 24, 25]. Как известно, ЦОГ представлена в виде двух изоформ – ЦОГ1 и ЦОГ2. Первая является конституциональной, постоянно присутствует в тканях она ответственна за относительно медленный, но постоянный синтез простаноидов, выступающих в роли короткоживущих тканевых гормонов, регулирующих многие физиологические функции организма. Синтезированные простаноиды покидают клетку путем свободной диффузии или при участии специального транспортера белка из семейства MRP 4 (multidrug resistance или ABCC 4 (ATP-binding cassette sub-family C). Биологические эффекты различных простаноидов определяются конкретным типом рецепторов, расположенных на поверхности клеток-мишеней, с которыми они взаимодействуют. Рецепторы простаноидов относятся к семейству трансмембранных структур, связанных с белком (С, внутриклеточный сигнальный путь которых реализуется через систему циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или фосфатидилхо- С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ 75iПротиво- и провоспалительные эйкозаноиды. Объяснения в тексте лина. Для ПГЕ 2 , например, существует четыре рецептора данного вида (ЕР) [26–28]. Так, взаимодействие ПГЕ 2 с ЕР 3 , расположенным на поверхности эпителиальных клеток желудка, приводит к усилению выработки слизи и бикарбоната, а с этим же рецептором, локализованным на париетальных клетках желудка, – к снижению выработки соляной кислоты. Этот эффект в целом определяет гастропротективное действие ПГЕ 2 , предупреждающее пептическое повреждение слизистой оболочки [29]. В почках взаимодействие ПГЕ 2 и соответствующего рецептора ЕР 2 вызывает вазодилатацию, что является важным элементом контроля почечного кровотока, процессов клубочковой фильтрации и системного артериального давления [21, 24, 25]. Принципиальное значение для поддержания гомеостаза свертывающей системы крови имеет равновесие синтеза двух других простаноидов – ТКА 2 и простациклина. Эти вещества оказывают противоположные эффекты взаимодействуя с собственными рецепторами на поверхности тромбоцитов, первый из них вызывает их агрегацию, второй же, наоборот, предотвращает этот процесс [30–32]. ЦОГ2 является индуцируемым ферментом – ее появление на клеточной мембране происходит под влиянием механической травмы клетки или провоспалительных стимулов (ведущую роль здесь играют ФНО α, ИФНγ, ИЛ и Это происходит достаточно быстро экспрессия м-РНК ЦОГ наблюдается уже через 1–2 ч после активации провос- палительных сигнальных путей. И хотя ЦОГ2 и ЦОГ1 очень похожи (первая несколько крупнее, 72 кДа против 70 кДа), их синтез кодируется различными генами. ЦОГ2 обеспечивает появление большого количества субстрата для образования ПГЕ 2 и других простаноидов, принимающих самое активное участие в развитии и прогрессировании воспалительной реакции [27, 28]. Интересно, что провоспалитель- ные и конституциональные простаноиды полностью сходны по своей структуре, но образование конкретных молекул в различных обстоятельствах происходит под влиянием разных синтетаз. Поэтому при активации клеток воспалительного ответа параллельно с экспрессией ЦОГ2 происходит и экспрессия белков цитозольной синтетазы и мик- росомальной ПГЕ 2 -синтетазы 2 (ц-ПГЕ 2 С и м-ПГЕ 2 С), необходимых для появления этого простаноида в области воспаления [33]. Важно отметить, что эти изоформы про- стагландин-синтетаз структурно отличаются от микросо- мальной ПГЕ 2 -синтетазы 1 (м-ПГЕ 2 С 1 ), отвечающей за конституциональный синтез ПГЕ 2 . Аналогичная ситуация отмечается ив отношении других простаноидов, участвующих в регуляции воспалительной реакции ПГF 2 α , ПГD 2 , 15d-ПГJ 2 и ПГI 2 [24, 25, Одновременно появляются рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает развитие биологических эффектов простаноидов. Так, для ПГЕ 2 это рецепторы ЕР 2 и ЕР, активация которых вызывает гипертермию и гипералгезию и которые играют важную роль в подключении внутриклеточных провоспалительных сигнальных путей, а также в активации макрофагов и нейтрофилов. Последний, очень важный эффект, связан с деполяризацией мембраны нейронов ноцицептивной системы (на уровне как периферических болевых рецепторов, таки клеток спинного мозга) путем открытия- и потенциал-зависимых мембранных каналов, в частности неселективных катионных каналов рецептора (transient receptor potential vanilloid), известного также как капсаициновый, или ванилоидный рецептор, и рецептора. Действие ПГD 2 , который в основном вырабатывается тучными клетками, реализуется через два рецептора и, причем последний известен также как рецептор хемиаттрактант для Т-хелперов, Th 2 ). Повышение концентрации ПГD 2 в области воспаления способствует вазо- дилатации, увеличению проницаемости сосудов, а также привлечению и активации эозинофилов, базофилов и Т-лимфоцитов [21, 35, Для ПГF 2 α имеется рецептор, представленный в двух изоформах: и FP B . В основном этот ПГ участвует в регуляции репродуктивной функции и активно вырабатывается как тканевый гормон эндотелием матки, регулируя ее тонус и стимулируя сокращение. Кроме того, ПГF 2 α отвечает за сокращение гладких мышц и других органов, в том числе бронхов (вызывая бронхоспазм) и сфинктеров желудочно- кишечного тракта (ЖКТ) [37, 38]. ТКА 2 – один из наиболее значимых участников воспалительного процесса. Локальный тромбоз, возникающий вследствие активации тканевого тромбопластина, сопровождается агрегацией тромбоцитов и усилением синтеза ТКА 2 , который привлекает и активирует новые кровяные пластинки. Тромбоциты – один из основных источников факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор, трансформирующий фактор (TGF β), сосудистый эндотелиальный фактор (VEGF), фактор роста фибробластов) и др. Вызванные ТКА 2 прокоагулянтные сдвиги, таким образом, способствуют процессам неоангиогенеза и фиброза, которые являются типичным проявлением хронического воспаления [30, 31]. ПГI 2 является мощным фактором, препятствующим агрегации тромбоцитов, выступая в роли биологического антагониста ТКА 2 . Этот эффект особенно важен при массивном повреждении ткани, когда ЦОГ2-ассоциированный синтез простациклина становится противовесом локальными системным прокоагулянтным сдвигам. Аналогичная ситуация наблюдается при формировании атеросклеротической бляшки, когда индуцированный провоспалительными стимулами синтез ПГI 2 выполняет защитную функцию, препятствуя развитию тромбоза. Действие простациклина опосредовано рецептором, который широко представлен на тромбоцитах, гладких мышечных клетках и эндотелии. Помимо влияния на тромбообразование, ПГI 2 вызывает вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов, что имеет большое значение для формирования воспалительного отека [21, 24, 32]. ПГ – не только эффекторы воспалительной реакции, но и мощные регуляторы ее развития. ПГЕ 2 , ПГF 2 α и ПГI 2 , вступая в контакт со своими рецепторами (ЕР, ЕР, FP, на поверхности клеток воспалительного ответа, вызывают стимуляцию экспрессии м-РНК ФЛА 2 , ЦОГ2 и м-ПГЕ 2 С путем повышения концентрации цАМФ и активации сигнального пути МАПК. Данный процесс очень важен для поддержания высокой концентрации простаноидов вобла- сти воспалительной реакции, поскольку эти молекулы неустойчивы и быстро метаболизируются в цитоплазме клеток до неактивных продуктов. Аутокринная стимуляция синтеза простаноидов (при этом основным стимулом являются они сами) становится заметной через 12–24 ч после первичного повреждения и сопровождает развитие второй волны» воспаления [21, 24, 28]. СОВ М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ Простаноиды играют важную роль ив ходе торможения воспалительной реакции. И здесь особый интерес вызывает дериват ПГD 2 – 15d-ПГJ 2 , – обладающий способностью блокировать внутриклеточные сигнальные пути. Этот эффект реализуется после взаимодействия с рецептором активации пролифератора пероксисом – PPAR γ (peroxisome pro- liferator-activated receptor) – или независимым от этого рецептора путем, если концентрация 15d-ПГJ 2 существенно выше. При этом подавляется активация ядерного фактора, р МАПК, IκB киназы β и других молекул, включающих синтез провоспалительных цитокинов и медиаторов. Кроме того, 15d-ПГJ 2 снижает образование активных форм кислорода (ROS) и повышает концентрацию глютати- она – важнейшего участника антиоксидантной защиты клеток. |