4. Эйкозаноиды (обзорная статья). Козатриеновой кислоты, резолвины, протектины, марезин и эндоканнабиноиды оказывают противовоспалительное и цитопро
 Скачать 391.45 Kb.
|
|
Эйкозаноиды в патогенезе ревматических заболеваний Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное заболевание, при котором поражение суставов определяется хроническим прогрессирующим воспалением, может считаться своеобразной биологической моделью для оценки взаимовлияния различных классов эйкозаноидов на развитие патологического процесса. В основе патогенеза РА лежит нарушение регуляции иммунных процессов, которое приводит к неконтролируемой активации макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, что сопровождается гиперпродукцией про- воспалительных цитокинов («цитокиновый взрыв) и ауто- антител [4, 68]. Цитокины (ИЛ и ИЛ, ФНОα и ИНФγ), взаимодействуя с соответствующими сигнальными путями, индуцируют инфлюкс кальция и фосфорилирование (с помощью МАПК) цитоплазматической и секретируемой форм ФЛА 2 . В тоже время аутоиммунная воспалительная атака приводит к разрушению синовиальных клеток и появлению в межклеточном пространстве большого количества. Это запускает дополнительный путь активации ФЛА 2 – через TLR 1-7 [20, 69]. Тем самым индуцируется первый этап метаболизма ПЖК – образование значительного количества свободной АК, ЭПК и ДГК, которые становятся субстратом для нарастающего синтеза эйкозаноидов (буря эйкозаноидов», по Аи С. Norris [21]). Воспалительная стимуляция приводит к экспрессии ЦОГ2 и ЛОГа также м-ПГЕ 2 С и других ферментов, осуществляющих продукцию непосредственных медиаторов воспаления – ПГЕ 2 , ЛТЕB 4 , C 4 , D 4 , E 4 . Как отмечено выше, эйкозаноиды выступают не только в роли эффекторов, вызывая типичные проявления воспалительной реакции в виде повышения проницаемости сосудов, экссудации плазмы, боли, а также способствуя развитию феноменов гипералге- зии и аллодинии. Они также являются одними из главных модуляторов воспаления. Так, индукция синтеза ИЛ и дифференцировка Т важнейший элемент иммунной реакции при РА – протекает при непосредственном участии ПГЕ 2 и активации соответствующих рецепторов (ЕР 2 и ЕР 4 ). ЛТЕ регулируют взаимодействие макрофагов, Т-лимфоци- тов и В-лимфоцитов как дополнительный индуктор активации последних и синтеза аутоантител. Характерный для РА процесс развития паннуса, агрессивной грануляционной ткани, состоящей из макрофагов и синовиальных фибробластов, происходит при активации последних ПГЕ 2 , выступающим в роли фактора, подавляющего апоптоз и способствующего синтезу хемокинов и молекул адгезии. Проста- ноидам (включая ПГI 2 ) также принадлежит значительная роль в развитии неоангиогенеза, вызывающего пролиферацию синовиальных фибробластов и формирование воспалительного инфильтрата [70–73]. Несомненно значительное участие ПГЕ 2 в развитии ос- теодеструктивного процесса совместно с ФНО α через рецептор ЕР 4 он активирует образование RANKL (лиганд для рецепторов остеопротегерин и RANK) и тем самым стимулирует дифференциацию остеокластов, вызывающих резорбцию субхондральной кости. Кроме того, RANKL участвует в подавлении апоптоза за счет активации системы ан- тиапоптозной протеинкиназы АКТ 1 (что является важным моментом в развитии паннуса) и стимуляции пролиферации дендритных клеток [73, 74]. Весьма важный участник воспалительного процесса при РА – ТКА 2 . Он, как было сказано выше, является причиной агрегации и активации тромбоцитов, что сопровождается мощным выбросом факторов роста, стимулирующим пролиферацию синовиальных клеток, неоангиогенез и формирование паннуса. Наряду с этим ТКА 2 , как и другие простаноиды, осуществляет мощную аутокринную стимуляцию экспрессии ЦОГ2, провоцируя синтез иных медиаторов воспаления. Так, в недавно опубликованной работе. Wang и соавт. [75] отмечена достоверная корреляция между уровнем ТКА 2 , СРБ и СОЭ, а также степенью активности РА (по DAS28). В целом можно провести четкую параллель между ролью провоспалительных эйкозаноидов в развитии паннуса при РА и его ролью при онкологических заболеваниях, при которых гиперпродукция простаноидов, ЛТЕ и 5-НЕТЕ является важнейшим элементом опухолевого прогрессирова- ния [76]. Разумеется, что развитие мощной воспалительной реакции при РА не может не сопровождаться и естественной защитной реакцией макроорганизма. Так, при этом заболевании (в сравнении с ОА) отмечается отчетливое усиление экспрессии рецептора ЭКС СВ 2 на поверхности синовиальных фибробластов и макрофагов доказано, что активация этого рецептора приводит к торможению выработки цитокинов и хемокинов, а также ряда других молекул, участвующих в повреждении синовии и субхондральной кости, в частности матричных металлопротеиназ (ММП) [77]. При РА происходит отчетливое увеличение синтеза ЛК, что подтверждается работой и соавт. [78]: при сравнении концентрации ЛКA 4 и 15-эпи-ЛКA 4 в синовиальной жидкости у больных РА и 10 больных ОА отмечено различие в среднем более чем враз и 0,66±0,77 нг/мл соответственно. Тем не менее очевидно, что синтез противовоспалительных эйкозаноидов при РА, прежде всего РВ – наиболее важных регуляторов воспаления, – явно недостаточен для контроля аутоиммунного процесса. Это позволяет обсуждать перспективы применения препаратов производных каннаби- ноидов и искусственных РВ при этом заболевании [79, 80]. При ОА выраженность воспалительной реакции, конечно, существенно меньше, чем при РА. Однако ее значение трудно переоценить именно хроническое воспаление лежит в основе прогрессирования этого заболевания и наиболее тягостного его проявления – суставной боли. Современная концепция развития ОА связывает персистенцию воспалительной реакции при этом заболевании с постоянным механическим клеточным стрессом вследствие структурных и биомеханических нарушений суставов и с дефектом регуляции воспаления на фоне сопутствующих изменений метаболизма (сахарный диабет, ожирение) и общего старения организма. Хотя признаки системного воспаления при ОА практически отсутствуют, тем не менее, в ткани сустава отмечаются гиперпродукция цитокинов (ключевая роль здесь принадлежит ИЛ) и активация синтеза провоспалительных медиаторов [6, 81, 82]. Решающее значение при этом имеет экспрессия ЦОГ2, которая может индуцироваться несколькими путями первый связан с собственно клеточным стрессом, возникающим из-за существенного повышения внут- рисуставного давления второй – с повреждением и разрушением клеток хряща и субхондральной кости с выбросом, активирующих соответствующие рецепторы (макрофагов и синовиальных фибробластов третий – с действием цитокинов ИЛ и ФНОα, активирующих внутри- С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ клеточные сигнальные пути [83, 84]. В ряде исследований четко показано наличие экспрессии ЦОГ2, м-ПГЕ 2 С и ПГЕ 2 в синовии больных ОА коленного сустава. Важно отметить, что ПГЕ 2 выступает при ОА не только в качестве основного медиатора боли, с которым связано развитие периферической и центральной сенситизации. Этот эйкозаноид становится одним из главных «промоутеров» продукции цитоки- нов, экспрессии индуцируемой NO-синтетазы (iNOS), атак- же синтеза и активации П, Пи П, разрушающих гликопротеидный комплекс синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Взаимодействие ПГЕ 2 и соответствующих рецепторов ЕР 2 и ЕР 4 также запускает каскад апоптоза хонд- роцитов через внутриклеточные сигнальные пути МАПК p38 и NF- κB и синтез «ферментов-убийц» каспаз Чрезвычайно важна способность ПГЕ 2 (через систему RANKL–RANK/остепротегерин) вызывать дифференциацию и активацию остеокластов – процесс, лежащий в основе костной деструкции при ОА [73, 74]. Не совсем понятна роль другого простаноида – 15d-ПГJ 2 , являющегося метаболитом ПГD 2 и активно синтезируемого макрофагами и синовиальными фибробластами при ОА. С одной стороны (см. выше, этот ПГ обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Помимо торможения активности макрофагов и снижения выработки цитокинов, он способен блокировать экспрессию ММП. С другой стороны, он оказывает проапоптотическое действие, реализуемое через внутриклеточные сигнальные пути PPAR γ, p38 и. Так, в экспериментальных работах добавление 15d- ПГJ 2 в препарат хряща отчетливо снижало механическую устойчивость хондроцитов [83, 84]. Важную роль в прогрессировании ОА может играть и другая команда эйкозаноидов. Показано, что хондроциты вследствие механического стресса и под влиянием провос- палительных цитокинов экспрессируют ЛОГ и FLAP. Образующиеся в результате ЛТЕ (особенно ЛТЕВ 4 ) оказывают синергичное с простаноидами действие, способствуя активации клеток воспалительного ответа, индукции синтеза цитокинов и активации ММП [85–87]. В этом плане особый интерес представляет формирование «липооксигеназ- ного шунта, по которому направляется метаболизм ПЖК на фоне медикаментозной блокады ЦОГ1/ЦОГ2. Данный механизм обсуждался как возможный путь повреждения суставного хряща в случае длительного применения НПВП для лечения ОА Одним из возможных механизмов, влияющих на развитие ОА и формирование синдрома хронической боли при этом заболевании, может быть недостаточность противовоспалительных влияний – меньшая плотность рецепторов ЭКС (в сравнении, например, с таковой при РА) и недостаточный синтез РВ [88–90]. Большой интерес вызывает обсуждение роли эйкозано- идов в развитии анкилозирующего спондилита (АС. Так, в экспериментальных работах было показано, что активация простаноидного рецептора ЕР 2 на поверхности дендритных клеток приводит к экспрессии ИЛ. Этот ИЛ в свою очередь является важнейшим стимулом для дифференциации особой субпопуляции Т-лимфоцитов (Th 17 ), которая становится ведущим участником неконтролируемого иммунного воспаления при спондилоартрите [91, 92]. Как известно, одной из особенностей патологического процесса при АС является отсутствие четкой корреляции между воспалительной реакцией и эктопическим остеогене- зом – процессом, определяющим формирование синдесмо- фитов и прогрессирование функциональных нарушений [93, 94]. Причиной этого может быть влияние провоспалитель- ных эйкозаноидов, которые, с одной стороны, стимулируют костную резорбцию, ас другой – способствуют экспрессии факторов роста и неоангиогенеза. Следует отметить важную деталь усиление синтеза противовоспалительных эйкозано- идов, таких как РВ, приводит к дифференциации М 2 [16]. Эти клетки не только способствуют разрешению воспаления, но и являются мощными активаторами фиброза поврежденной ткани – предстадии оссификации. На роль эйкоза- ноидов (в частности, ПГЕ 2 ) в развитии синдесмофитов указывает то, что длительный прием НПВП при АС не только уменьшает боль и воспаление, но и отчетливо замедляет прогрессирование рентгенологических изменений [95]. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов НПВП – универсальная фармакологическая группа, которая повсеместно используется для лечения воспаления и боли при самых разных заболеваниях и патологических состояниях. Основной мишенью для всех НПВП является индуцируемый фермент ЦОГ2, блокада которого подавляет образование субстрата (ПГН 2 ) для синтеза центрального медиатора воспаления – ПГЕ 2 [96, 97]. Фермент ЦОГ представляет собой последовательный гомодимер – белковую структуру, содержащую две взаимосвязанные зеркальные субъединицы, каждая из которых формирует узкий образный гидрофобный канал для перемещения субстрата и прохождения биохимический реакций. Каждый мономер содержит терминальную, подобную фактору роста зону, спиральный участок, связанный с клеточной мембраной, а также каталитическую зону. В последней области фермента имеются два «активных» участка, на которых осуществляется трансформация ПЖК: циклооксигеназный (здесь, собственно, происходят окисление субстрата и замыкание характерного циклопентанового кольца будущего простаноида) и перокси- дазный, катализирующий присоединение дополнительной OH-группы. Все НПВП, начиная от аспирина и заканчивая новейшими представителями этого фармакологического класса, блокируют циклооксигеназный участок активной зоны фермента, препятствуя его контакту с субстратом перок- сидазная активность ЦОГ при этом сохраняется [98, 99]. Хотя принципиальный механизм действия всех НПВП одинаков, тем не менее, особенности их структуры (а биохимическое строение этих препаратов существенно различается) определяют серьезные различия в их взаимодействии с ЦОГ. Это касается селективности в отношении ЦОГ1 и ЦОГ2, стойкости и выраженности подавления ферментативной активности [100]. Так, отмечаются интересные особенности фармакологического действия оксикамов – большого семейства НПВП, представляющих собой производные бензотиазина и не содержащих в отличие от большинства других ЦОГ1- и ЦОГ2- ингибиторов карбоксильной группы. Оксикамы фиксируются к активной зоне ферментативного канала при помощи множественных гидрофобных связей и единственной непосредственной водородной связи между гидроксильной группой оксикама и аминокислотой Ser-530 ЦОГ. При этом две фиксированные молекулы воды в активной зоне обеспечивают дополнительные полярные связи между молекулой С О В P E М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ оксикама и структурами ЦОГ в каталитической вершине изо- не сужения ферментативного канала. Контакт боковой цепи оксикама с аминокислотой Leu-531 ЦОГ приводит к формированию особой пространственной конформации комплекса и появлению нового гидрофобного кармана, составленного из 8 аминокислотных остатков фермента (Met-113, Val-116, Leu-117, Ile-345, Val-349, Leu-531, Leu-534 и Met-535). Как представляется создателям модели взаимодействия оксика- мов и ЦОГ, наличие данной структуры объясняет более длительный противовоспалительный эффект этих препаратов, а также открывает новые возможности для модификации ок- сикамов и создания новых перспективных молекул [100]. Важной особенностью оксикамов является способность влиять не только на активность ЦОГ2, но и на фермент м-ПГЕ 2 С, осуществляющий конечный синтез основного медиатора воспаления – ПГЕ 2 . м-ПГЕ 2 С представляется весьма перспективной мишенью для противовоспалительной терапии, однако создать коммерческий препарат специфический ингибитор этого фермента, – пока неуда- ется. Интересно, что оксикамы имеют структурное сходство с бензотиопиран-S-диоксидами: эти соединения могут связывать м-ПГЕ 2 С 1 и стали основой для создания экспериментального препарата PF-9184 (молекула, демонстрирующая свойство селективного м-ПГЕ 2 С 1 -ингибитора) [100]. Наиболее ярким представителем семейства оксикамов является мелоксикам [101]. Это один из самых популярных в мире НПВП, который используется в России (речь идет об оригинальном мелоксикаме 1 ) уже на протяжении 20 лет Его терапевтические свойства подтверждают преимущество, которое связано с биохимическими и фармакологическими особенностями оксикамов. Это препарат с длительным выраженным обезболивающими противовоспалительным действием, устойчивой фармакодинамикой и хорошей переносимостью. Важнейшим достоинством мелоксикама является его высокая селективность в отношении блокады ЦОГ2: концентрации препарата, необходимые для подавления активности ЦОГ1 и ЦОГ2, соотносятся как 6:1 [100, 101]. В настоящее время накоплен обширный и весьма успешный опыт применения мелоксикама во всех ситуациях, когда назначение НПВП может быть целесообразно от кратковременного купирования интенсивной послеоперационной боли или люмбалгии/люмбоишиалгии до длительного лечения хронических ревматических заболеваний, таких как ОА, РА и АС. При этом мелоксикам обладает низким риском развития «класс-специфических» осложнений НПВП – поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кардиоваскулярных катастроф и нарушения функции почек, что доказано в многочисленных клинических исследованиях и соответствующих метаанализах [101–104]. Несомненно, мелоксикам, учитывая его достоинства, следует рассматривать как эталонный препарат для противовоспалительной терапии. Фармакологическое воздействие на метаболизм эйкозаноидов: практика и перспективы Одним из наиболее интересных направлений современной фармакологии является создание стабильной молекулы, способной избирательно блокировать индуцированную форму м-ПГЕ 2 . Такой препарат должен обладать свойствами «супер-НПВП»: быть как минимум столь же эффективным, как обычные НПВП, но при этом не оказывать негативного влияния на ЖКТ (не подавлять конституциональную ПГЕ 2 С), сердечно-сосудистую систему и почки (не влиять на синтез простациклина и ТКА 2 ) [26, 105]. К сожалению, пока этот проект не реализован, хотя перспективные молекулы находятся в стадии разработки. Так, серьезный интерес вызвал экспериментальный препарат производное бензотиопирана-S-диоксида), показавший способность ингибировать м-ПГЕ 2 С и подавлять синтез ПГЕ 2 , практически не влияя на активность ЦОГ. Однако гидрофобность PF-9184 не позволяет обеспечить его устойчивый транспорт к фармакологической мишени, а попытки модифицировать это соединение резко снижают его эффективность Еще одной линией разработки «супер-НПВП» является создание антагонистов рецепторов ПГЕ 2 – ЕР 2 и ЕР. Поданным литературы, в настоящее время несколько крупных фармацевтических компаний проводят лабораторные и преклинические испытания серии препаратов, обладающих данным эффектом AH-6809, TG4-155, TG6-10-1, TG6- 12915 и PF-04418948 [26]. Ингибиторы негативного действия ЛТЕ широко используются в клинической практике. Речь идет о блокаторах рецепторов цистеин-содержащих ЛТЕ (ЛТЕС 4 , ЛТЕD 4 , ЛТЕЕ 4 ) – cysLT 1 , таких как зилеутон, зафирлукаст и монте- лукаст, которые применяются для лечения бронхиальной астмы. Однако эти лекарства пока не опробованы в качестве собственно противовоспалительного средства при других заболеваниях и патологических состояниях [107, 108]. Большие надежды вызывал ликофелон, представляющий собой двойной ингибитор ЦОГ2 и ЛОГ, способный блокировать синтез ЛТЕ. Как представляется, этот препарат должен был, помимо обезболивающего и противовоспалительного действия, подавлять развитие «цитокинового каскада и замедлять прогрессирование ревматических заболеваний. Такие надежды возлагались, в частности, в отношении лечения ОА. Действительно, входе летнего рандомизированного контролируемого исследования, в котором ликофелон сравнивали с напроксеном у 355 больных ОА, этот препарат показал не только хороший анальгетический эффектно и явное замедление структурных изменений сустава [111]. Несмотря на явный успех, это перспективное лекарство в силу ряда причин таки не было зарегистрировано для клинического использования. Другое направление противовоспалительной терапии, связанное с эйкозаноидами, – применение их аналогов, обладающих противовоспалительными свойствами, как модуляторов и ингибиторов воспалительной реакции. В этом плане традиционно большой интерес вызывает использование природных или синтетических каннабиноидов, которые являются агонистами рецепторов ЭКС [66, 79]. Так, имеются данные небольшого британского исследования D. Blake и соавт. [112], в котором сравнивали эффективность экстракта конопли для назального применения (сативекс) и плацебо у больных РА. Через 5 нед лечения в группе активной терапии отмечалось достоверное снижение индекса DAS28: с до 5,0, в то время как в контрольной группе динамики не было. Однако из-за серьезных ограничений, связанных с применение каннабиноидов, эти лекарства едва ли займут значимое место среди противовоспалительных средств, используемых в российской клинической практике. СОВ М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ Оригинальный препарат – Мовалис ® , ООО «Берингер Ингельхайм», Германия Очень перспективной представляется разработка новой группы противовоспалительных препаратов на основе стабильных производных РВ [60, 61]. Появление таких лекарств позволило бы реализовать совершенно новую концепцию лечения многих заболеваний, основанную не на подавлении тех или иных проявлений патологического процесса, а на стимуляции естественного разрешения воспалительной реакции и репарации ткани. К счастью, создание таких препаратов является вполне доступной задачей, поскольку фармакологи имеют серьезный опыт производства устойчивых и активных аналогов других эйкозаноидов, в частности ПГЕ 1 (алпроста- дил и мизопростол), ПГF 2 α (биматопрост и динопрост) и про- стациклина (илопрост) [113–116]. Так, первая ласточка» здесь уже появилась это RX-10045, стабильный аналог РВЕ 1 В настоящее время препарат проходит III фазу клинических испытаний при лечении синдрома сухих глаз [117]. СОВ М Е Н НА ЯРЕ В МАТ О ЛОГИ Я № 4 ’ 1 ОБЗОРЫ 10.1126/sci- ence.1230720. 2. Scrivo R, Vasile M, Bartosiewicz I, Valesini G. Inflammation as «common soil» of the multifactorial diseases. |