фармакология. 31 Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
 Скачать 244.92 Kb.
|
|
31.1.1.Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать как центральные звенья регуляции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля гипофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирующие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндо-кринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция тройных гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гор-моны (факторы), а в ряде случаев - угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных гормонов 31.1.1.1. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза • Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гормона роста человека. Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками передней доли гипофиза. Показания: в диагностических целях, при подозрении на недостаточность гормона роста у малорослых детей. Побочные: мб ощущение жара и чувство прилива крови к голове. Возможна болезненность на месте инъекции. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания. • Протирелин (Рифатироин) — синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и пролактина передней долей гипофиза. Показания: дифференциальная диагностика дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Побочные: головная боль, колебания АД, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение и болезненность на месте инъекции. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому. • Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуцироваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного АД. Применение— для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков). Внутривенно капельно. Побочные: головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту. • Октреотид (Сандостатин) — синтетический аналог соматостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, октреотид действует продолжительно, в среднем около 12 Ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Показания: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способностью октреотила подавлять экскреторную активность железистой ткани). Для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностьюснижать кровоток в чревных артериях). Побочные: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания. Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ретулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применяют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства. • Бромокриптин -— дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гормона роста (обладает противопаркинсонической активностью). Показания: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации. Побочные: тошнота и рвота (стимуляция дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции — бред, галлюцинации (стимуляция дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (стимуляция дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы), нарушения периферического кровообращения — ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним судороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры. Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий. • Каберголин (Достинекс)- отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом Д2-рецепторов и в терапевтческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток передней доли гипофиза. Продолжительность гипопролактинемического действия 7—28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин. Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона представляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. • стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток передней доли гипофиза, в результате что приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ). • это приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое действие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддерживается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецепторов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрационного (постменопаузного) уровня. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарственных веществ: • бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (1, Зч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2 мес; • трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для притотовления суспензии для инъекций (1, 7,6 ч); • госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (12-4 ч). ПРИМЕНЕНИЕ: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы. Побочные: гиперчувствительность, психическая лабильность, нестабильность АД. Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Подавить продукцию ГТ-РГ и ГТГ гипофиза можно действуя на обратную отринательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется препарат даназол (Дановал, Данол). • Даназол (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структуры. По фармакологическим свойствам является частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же время, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (1, 1,5 ч). Показания: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке. Побочные: диспептические расстройства, нарушение функций печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль. Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания. Активировать продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокалы эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер. • Кломифен (Клостильбегит, Кломид) — синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимулирующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких — антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (1, 5-7 дней). Показания: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуляции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола. Побочные: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла. Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату. ПРЕПАРАТЫ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГОПОФИЗА Препараты гонадотропных гормонов гипофиза представлены: 1) препаратами естественных человеческих гоналотропных гормонов (ФСГ и ЛГ); 2) рекомбинантными препаратами с фолликулостимулирующей активностью. • Гонадотропин хорионический (Прегнил, Профази, Хорагон). Действующее начало (естественный человеческий хорионический гоналотропин) получают из мочи беременных женщин. • способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона. Показания: у женшин — ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у мужчин — азооспермия, гипогонадизм гипоталамо-гипофизарного происхождения. Побочные: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме. Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонозависимые злокачественные опухоли. • Гонадотропин менопаузный (Меногон, Хумегон) получают из мочи женщин в постменопаузном периоле. Препарат содержит равные количества (по 75 МЕ) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препарат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез. Показания: у женщин — ановуляторное бесплодие, у мужчин —нарушения сперматогенеза. Побочные: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (дискомфорт внизу живота), кисты яичников. Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек. • Фоллитропин-бета (Пурегон) рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Повышает уровень половых гормонов в крови. У женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках (действуя активнее, чем гонадотропин менопаузный) и пролиферацию эндометрия. Показания: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуляции. Побочные: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность. Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, поликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки. • Кортикотропин — препарат естественного АКТГ, получаемый из гипофиза крупного рогатого скота. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усиливает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внутримышечно), продолжительность действия 6—8 ч. Применяется: при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные: связаны с усилением выделения ГКС и проявляютсягипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. • Тетракозактид (Синактен-депо) — синтетический аналог АКТГ. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания: несколько шире, чем у кортикотропина. В комплексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспецифического язвенного колита. Лечение препаратами АКТГ проводится курсами, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников. Противопоказания к применению обоих препаратов АКТГ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые формы гипертонической болезни и сахарного диабета. • Соматропин — аналог человеческого гормона роста, полученный генно-инженерным способом. Действуя на периферические ткани, стимулирует образование «соматомединов» — инсулиноподобных факторов роста. В результате усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продуктов, задерживается фосфор, кальций и натрий. Показания: карликовый рост (синдром Тернера). Побочные: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия. Противопоказания: злокачественные новообразования. Препараты тиреотропного гормона (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин) широкого применения в медицинской практике не нашли. ПРЕПАРАТЫ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с капиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин и вазопрессин. • Окситоцин- синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности и соответственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, достигая максимума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподобным антидиуретическим действием. Показания: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее недостаточной инволюцией; для облегчения отделения трудного молока в раннем послеродовом периоде. Побочные: тахикардия, гипотензия, возможна задержка воды в организме (при длительной инфузии). Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД. • Демокситоцин— синтетический аналог. От окситоцина отличается устойчивостью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. Не обладает вазопрессиноподобным действием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопоказания сходны с таковыми у окситоцина. • Десмопрессин— синтетический пептидный аналог вазопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецепторов. V2-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аденилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза «водных пор», а также увеличивается встраивание «водных пор» в люминальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. V2-рецепторы находятся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой-С. При их стимуляции вангиомиоцитах накапливается [Р‚ (инозитолтрифосфат) и увеличивается содержание Са2+, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давления. Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении Показания: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно). Побочные: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, связанные со спазмом кишечника. Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками. Препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин, называется адиурекрин. Выпускается в виде капель в нос Применяется: при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин, называются гифотоцин и питуитрин. |