пурин. Ксантина, который может существовать как в енольной, так и в кетонной формах

• Название: Ксантина, который может существовать как в енольной, так и в кетонной формах
• Дата: 07.06.2018
• Размер: 37.13 Kb.
• Имя файла: пурин.docx
• Тип: Документы; #46300

Пурин представляет собой бициклическую систему, состоящую из двух колец: пиримидинового (А) и имидазольного (В).

Гидроксилированное производное пурина носит название ксан-тина, который может существовать как в енольной, так и в ке-тонной формах.



Для медицины имеет значение не сам ксантин, а его метилированные производные: кофеин, теобромин, теофиллин и их производные, являющиеся фармацевтическими препаратами.



Применение в медицине алкалоидов пуринового ряда основано на их стимулирующем действии на центральную нервную систему. Особенно сильно это действие выражено у кофеина (тонизирующее средство).

Теобромин и теофиллин обладают диуретическим действием, кроме того, они расширяют коронарные сосуды.

Природными источниками алкалоидов пуринового ряда являются: листья чая (кофеин, теофиллин), зерна кофе (теофиллин), шелуха бобов какао (теобромин), откуда путем экстракции органическими растворителями и получали эти алкалоиды.

Кроме алкалоидов, листья чая содержат много сопутствующих веществ (дубильные вещества, белки, углеводы, смолы, нуклеопротеиды, ферменты и др.), поэтому требовалась тщательная очистка экстрактов от этих примесей.

В настоящее время препараты пуриновых алкалоидов получают синтетически из веществ, представляющих уже готовый иуриновый цикл, например мочевая кислота (I), или из веществ, не являющихся пуринами, но путем ряда преобразований приходящих к пуриновому циклу. В первом случае метод называется полусинтетическим; во втором случае имеет место полный синтез.



Из полусинтетических методов широко применялся метод получения пуриновых алкалоидов из мочевой кислоты, разработанный во ВНИХФИ под руководством профессора О. Ю. Магидсона.

Классическим методом полного синтеза пуриновых алкалоидов является синтез Траубе, который в модифицированном виде применяется в настоящее время в промышленном производстве.

Синтез Траубе удобен тем, что, используя различные алкил-производные мочевины, можно получить любое производное ксантина.

Исходными веществами для синтеза Траубе являются ал-кильные (моно- или ди-) производные мочевины и циануксус-ная кислота (II).



где R=CH₃ или Н; R'=CH₃ или Н; если R и R'=-CH₃ получают теофиллин.

В последние годы разработаны методы получения пурияо-вых алкалоидов путем непосредственного метилирования ксан-тина. Установлено, что выход кофеина при метилировании ксантина диметилсульфатом в значительной мере зависит от рН среды. В щелочной среде (рН 8-9) происходит полное метилирование ксантина, т. е. образуется кофеин. При рН 4-7 замещение происходит в положениях 3 и 7, что приводит к образованию теобромина.

Кофеин, теобромин и теофиллин представляют собой очень слабые основания. Основные свойства их обусловлены азотом в положении 9 имидазолового цикла. Соли их с минеральными

кислотами практически не существуют, так как легко гидроли-зуются.

Теобромин и теофиллин - амфотерные вещества: основные свойства их обусловлены присутствием азота в положении 9, кислые свойства теофиллина обусловлены водородом имидной группы в положении 7, а теобромина - водородом имидной группы в положении 1. Водород может мигрировать к рядом находящемуся кислороду с образованием енольной формы.

У кофеина водороды имидных групп замещены на метильные радикалы, поэтому у него отсутствуют кислые свойства, а основные настолько слабы, что его можно считать практически нейтральным веществом.

Все алкалоиды пуринового ряда плохо растворимы в воде. Кофеин и теофиллин легко растворяются лишь в горячей воде.

Растворимость кофеина значительно увеличивается в присутствии органических кислот (бензойной, салициловой) и их солей, при этом установлено, что состав образующихся комплексов 1:1.

Примером такого комплекса является кофеин-бензоат натрия, являющийся фармакопейным препаратом.

Теофиллин и теобромин за счет кислых свойств образуют водорастворимые соли с металлами (теобромин-Na, темисал) и органическими основаниями (эуфиллин).

Способность теофиллина и теобромина к образованию солей с металлами используется для целей ях идентификации.

Так, для подтверждения подлинности теофиллина и теобромина используют реакции получения их серебряных и кобальтовых солей.

Серебряная соль теофиллина образуется на холоду и выпадает в виде белого кристаллического осадка.

Серебряная соль теобромина образуется при нагревании и имеет вид желатинообразной массы. Таким образом, по внешнему виду этих солей можно отличить теобромин от теофиллина,

Кобальтовые соли теобромина и теофиллина имеют различные цвета, что дает возможность также отличать один препарат от другого.

Характерной особенностью пуриновых алкалоидов является их нестойкость при нагревании в щелочной среде (при рН>9). В этом случае кофеин разлагается до кофеидин-карбоновой кислоты и далее до кофеидина (физиологически неактивное вещество)..

Аналогично протекает реакция и у теофиллина. Теобромин наиболее устойчив к действию щелочей и в равных условиях с теофиллином разлагается лишь частично.

Следовательно, если теофиллин и теобромин на холоду с раствором щелочи образуют соли, то при нагревании с раствором щелочи они разрушаются и теряют свою физиологическую активность.

Общей реакцией на алкалоиды пуринового ряда является реакция образования мурексида - мурексидная проба. Сущность этой реакции заключается в том, что вещество, содержащее пу-риновый цикл, нагревают с окислителем (бромной водой, пергидролем, азотной кислотой и т. д.) и затем обрабатывают раствором аммиака; появляется малиновое окрашивание, обусловленное образованием аммониевой соли пурпуровой (амаливо-вой) кислоты.

Эти две таутомерные формы (I) и (II) реагируют друг с другом, в результате чего образуется аллоксантин.



Если вместо аммиака применить гидроксид калия, то калиевая соль пурпуровой кислоты будет окрашена в сине-фиолетовый цвет.

Мурексидная проба долгое время считалась реакцией, специфичной для пуриновых производных, но затем стало известно, что мурексидную пробу дают и некоторые другие соединения, ие имеющие в молекуле пуринового цикла, например аллоксан, диалуровая, барбитуровая, виолуровая кислоты, т. е. соединения, имеющие в молекуле пиримидиновый цикл.

Однако до сих пор мурексидная проба остается общей, групповой реакцией для открытия пуриновых алкалоидов и является фармакопейной.

Методы количественного определения пуриновых алкалоидов могут быть разнообразны и определяются их химическими свойствами.

Поскольку все эти алкалоиды являются слабыми органическими основаниями (константы диссоциации их лежат в пределах Ю^-9-Ю^-14), определение их методом нейтрализации в водной среде затруднено. Поэтому ГФХ, например для кофеина, рекомендует метод неводного титрования в среде протогенных (кислых) растворителей, каким является безводная уксусная кислота.

Кислые свойства свободной иминогруппы в молекулах теобромина и теофиллина позволяют использовать для их определения также метод неводного титрования, но уже в среде прото-фильных (основных) растворителей, например пиридина, диме-тилформамида. Однако этот метод не является фармакопейным.

Для количественного определения пуриновых алкалоидов можно использовать спектрофотометрию в УФ-области. Наличие двойных связей в молекулах пуриновых алкалоидов создает значительную возможность резонанса, в связи с чем эти вещества поглощают УФ-излучение. Пурины дают одну интенсивную полосу ниже 220 нм и другую при 272 нм, «о все они имеют одинаковые максимум и интенсивность поглощения, поэтому метод спектрофотометрии в УФ-области является общим, т. е. групповым методом.

Применяются и другие методы количественного определения пуриновых алкалоидов и их производных в зависимости от индивидуальности каждого препарата,