РАДИОФАРМ ЛЕКЦИЯ на коллокв. Лекарственные препараты, содержащие радиоактивные

• Название: Лекарственные препараты, содержащие радиоактивные
• Дата: 10.12.2022
• Размер: 404.5 Kb.
• Имя файла: РАДИОФАРМ ЛЕКЦИЯ на коллокв.doc
• Тип: Документы; #837433
• страница: 2 из 3

Лекарственные формы
Наибольшее распространение получили следующие готовые фармацевтические препараты: «Изотонический раствор NaI-131», «Гиппуран-I-131», «Йодокапс».

Среди наборов для приготовления радиофармацевтических пре­паратов на основе короткоживущего радионуклида технеция ⁹⁹Тс перечислим лишь некоторые: «Макротех», «Пертехнетат», «Технефор», «Технемаг», «Пирфотех».

Фармакопейные радиофармацевтические препараты (ГФ Х)
Приведем перечень некоторых радиофармацевтических пре­паратов, для которых представлены фармакопейные статьи в Европейской Фармакопее:

«Йодированный [¹²⁵I] альбумин для инъекций»;

«Хром [⁵¹ Сг] эдетат для инъекций»;

«Раствор цианокобаламина [⁵⁷Со]»;

«Цитрат железa [⁵⁹Fe] для инъекций»;

«Цитрат галлия [⁶⁷Ga] для инъекций»;

«Коллоидальное золото [¹⁹⁸Аи] для инъекций»;

«L-селенометионин [⁷⁵Se] для инъекций»;

«Натрия хро­мат [⁵¹Сг] стерильный раствор»;

«Натрия йодида [¹³¹1] раствор»; «Ксенон [¹³³Хе] для инъекций».
Особенности стандартизации радиопрепаратов

В медицинской практике применяется около 50 радиофармацевтических препаратов, на которые имеются ФС. В них отра­жены особенности, предъявляемые к качеству радиофармацевтических препаратов по сравнению с обычными лекарственны­ми веществами. Они оговорены в специально разработанных «Методических указаниях по составлению проектов фармакопей­ных статей на радиофармацевтические препараты» и «Макете фармакопейной статьи на радиофармацевтический препарат».

В ГФ XI (вып. 1, с. 55) общая статья «Радиоактивность» и в ГФ XII (часть 1с.39) ОФС 42-007307 «Радиофармацевтические препараты» В ней приведены термины и определения, единицы активности и энергии, основные ядерно-физические характеристики радионуклидов, особенности состава и свойств радиофармацевтических препаратов, а также методы их контроля, способы защиты от облучения.
Определение подлинности и активности
Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой целью используют следующие параметры и константы:

период полураспада (Т ¹_/2);

удельную активность — отношение ак­тивности радионуклида в препарате к массе всего препарата или к массе элемента;

объемную активность — отношение ак­тивности радионуклида в препарате к объему препарата.
Показатели качества (радиоизотопная и радиохимическая чистота, химиче­ская чистота)

Определение чистоты.

В отличие от других лекарственных веществ определяют радионуклидную и радиохимическую чистоту радиофармаце­втических препаратов.
Следует обратить внимание, что испытания на чис­тоту характеризуются определением не только допустимых и недопустимых примесей других элементов (химическая чистота), но и оценкой содержания других радиоактивных изотопов в препарате, ее указывают, например, в виде доли от общей радиоактивности. Таким образом, для радиофармацевтического препарата важна характеристика радионуклидного состава.
С помощью радионуклидного анализа, используя различные методы, проверяют

• 
  наличие радионуклидных примесей — примесей других радиоактивных нуклидов как того же, так и других элементов (%) и
  
• 
  радиохимических примесей — примесей других химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное вещество (%).
  

Радиохимическая чистота.
Радиоактивный препарат называется радиохимически чистым, если нём не содержатся примеси радионуклидов других элементов, кроме данного на этикетке.
Например, водный раствор, содержащий радионуклид ¹³¹I, в форме NaI, являете; радио­химически чистым, если в нем нет примеси радионуклидов других элементов, например ⁹⁰Sr или ⁹⁵Zr. Аналогично водный раствор НВг, содержащий изотопы ⁸⁰Вг и ⁸²Вг, также считается радиохимически чистым.
При загрязнении, при оценке радиохимической чистоты радиофармацевтического препарата оценивают:

• 
  Радиохимические примеси – это примеси химических соединений отличных от основного вещества, но содержащих тот же радиоактивный нуклид.
  

Количество радиохимических примесей, т.е. активность содержащегося в них нуклида выражается как процентное отношение активности радиохимических примесей к общей активности основного радионуклида в препарате (%).

• 
  Радиохимическую чистоту – это процентное отношение ак­тивности радионуклида в основном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в этом препара­те (%).
  

Например, при описании радиохимической чистоты «Раствора индия (¹¹¹In) хлорида» в USP-24 (фармакопея США) указано, что в препарате должно быть не менее 95 % индия (¹¹¹In) хлорида.
Для определения радиохимической чистоты радиофармацевтических препаратов используют различные методы, но ча­ще всего хроматографию и электрофорез.

Количество радиофармацевтического препарата, взятого для анализа, должно обеспечивать получение статистически достоверных результатов измерения для тех примесей, активность которых состав­ляет не менее 0,5% от нанесенных количеств.
Хроматографирование (или электрофорез) проводят либо

• 
  со свидетелем — неак­тивным аналогом определяемого
  

вещества, либо

• 
  для обнаружения мест нахождения радиоактивных компонентов на хроматограммах (электрофореграммах) используют радиометрию или авторадиографию.
  

Скорость счета измеряют на радио­метрической установке с соответствующим детектором (в зависимости от типа и энергии излучения).
Например, если радиофармацевтический препарат испускает достаточно интенсивное γ -излучение, то используют сцинтилляционный γ(квантовый) -счетчик.
Измеряют скорости счета от всей хроматограммы (электрофорезограммы) и от ее участков, содержащих основное ве­щество и определенную радиохимическую примесь.
Затем соотносят эти величины и результат выражают в процентах.
Радиохимическая чистота препаратов может изменяться под влиянием различных факторов:

• 
  окисления,
  
• 
  влияния све­та,
  
• 
  температуры,
  
• 
  радиационного разложения и др.
  

Значения радиохимической чистоты, приводимые в ФС, указывают на продолжительность срока годности данного радиофармацевтического препарата.
Радионукдидная чистота.
Ядерно-физически чистыерадиоактивные препараты содержат только один радионуклид. Таким образом, эти препараты одновременно являютсярадио­химически чистыми (обратное утверждение неверно).

При загрязнениях определяют

• 
  радионуклидные примеси – примеси других радиоактивных нуклидов (как того же, так и других элементов).
  

Количество радионуктидных примесей выражается как процентное отношение активности примесей к активности основного нуклида на определенную дату и при необходимости время (в %).

• 
  радионуклидную чистоту – это процентное отношение активности основного ра­дионуклида к общей активности препарата, обусловленной в том числе и при­сутствием радионуклидных примесей как того же, так и других элементов (в %).
  

Например, для того же препарата «Раствор индия (¹¹¹In) хлорида» радионуклидная чистота характеризуется радиоактивностью примесных радионуклидов ^ll0In, ^II4In и ⁶⁵Zn в количестве 3 Бк на 1 МБк. Основной радионуклид ¹¹¹.
Радионуклидная чистота радиофармацевтического препарата должна быть, как правило, не ниже 99,5%, т.е. допустимая изме­ренная величина радионуклидных примесей в течение срока годности не должна превышать 0,5%.

Радионуклидная чистота не является постоянной характеристикой данного препарата, а изменяется с течением времени.
Радионуклидную чистоту определяют методом ядерной спектроскопии и радиометрии с примене­нием в случае необходимости количественного химического выделения примесей.
Радионуклидный анализ при определении чистоты РФП включает три этапа:

• 
  обнаружение радионуклидных примесей,
  
• 
  идентификацию радионуклидных примесей и
  
• 
  определе­ние активности радионуклидных примесей.
  

1. 
   Примеси обнаруживают путем измерения энергии β- и γ-излучения и периодов полураспада для анали­зируемого препарата и выделенных из него отдельных примесей.
   
2. 
   По полученным данным обнаружения радионуклидных примесей, с помощью справочных таблиц идентифицируют примеси по периодам полураспада, энергии и интенсивности излучения.
   
3. 
   Активность идентифициро­ванных примесей измеряют с помощью радиометрических установок с β- и γ-счетчиками.
   

Конкретные методики анализа на отдельные радионуклидные примеси приведены в соответствующих ФС в тех случа­ях, когда анализ может быть выполнен в течение срока годности радиофармацевтического препарата.

Детальный анализ радионуклидной чистоты препарата производится только предприятием-изготовителем.

Напомним, активность обнаруженной при­меси приводится в процентах по отношению к активности основного радионуклида (на дату проведения анализа).
Количественное определение

Для количественного анализа радиофармацевтических препаратов исполь­зуют сравнительный способ расчета активности испытуемого препарата и эта­лона в идентичных условиях.

Определяют удельную и относительную активность по сравнению с эталоном.

В России существует система Государственного контроля качества радио­фармацевтических препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью. Его осуществляет Государственный НИИ контроля качества ЛС.
Особенности качественной и количественной оценки

1. 
   Особенность качественной и количественной оценки радиоактивных препара­тов заключается в использовании не только химических и физико-химических ме­тодов, но и радиометрического анализа.
   

Различные способы радиометрического анализа основаны на свойстве α-, β- и γ-излучения взаимодействовать с электрона­ми атомных оболочек и образовывать при этом положительно или отрицательно заряженные ионы.

В силу своей подвижности (в воздухе или в газах) эти ионы становятся проводниками электричества. Данный принцип является конструктив­ной основой ряда приборов для радиометрического анализа: ионизационной каме­ры, счетчика Гейгера — Мюллера, сцинтилляционных спектрометров и др.

Ионизационная камера — прибор, в котором один электрод закреплен на изоляторе, а другим электродом служат стенки камеры. Камера на­полнена инертным газом (азот, аргон), между электродами поддерживается раз­ность потенциалов порядка 300 В. Если к камере поднести радиоактивный изо­топ, то в результате ионизации между электродами возникает импульс тока, пропорциональный степени радиоактивности.

Счетчик Гейгера-Мюллера представляет собой прибор, ос­новной частью которого является трубка, наполненная аргоном под давлением 133 гПа (100 мм рт. ст.) с примесью паров спирта. Между изолированными элект­родами, впаянными в трубку, поддерживается разность потенциалов около 1000 В.

Под влиянием β- или γ -излучения из атомов газа выбиваются электроны, в результате чего возникает импульс тока, который регистрируется электромагнит­ным нумератором.

Сцинтилляционные спектрометры состоят из специаль­ного вещества — фосфо'ра и кристалла, изготовленного из иодида натрия или цезия.

Под действием γ-излучения в приборе возникают световые вспышки — сцинтилляции. Они попадают в фотоумножитель и преобразуются в электричес­кий ток, который можно регистрировать.
Идентификацию и количественное определение радиоактивных препаратов можно осуществлять всеми перечисленными приборами (счетчиками).

Наиболее совершенными, точными и вместе с тем простыми из них являются сцинтил­ляционные. Они широко применяются в радиохимических лабораториях для исследования γ- и β-излучения. Хранить приборы нужно в специальных по­мещениях, чтобы избежать загрязнения радиоактивными веществами.

2. 
   Расчет содержания радиоактивных элементов довольно сложен. Поэтому для качественного и количественного анали­за радиофармацевтических препаратов используют сравнительный способрасчета активностииспытуемого препарата и образцового источника излучения (эталона) в идентичных условиях. Так определяют удельную и относительную актив­ность по сравнению с эталоном.
   

3. 
   Для выполнения испытаний используют обычно доли миллилитра раствора радиофармацевтического препарата, учи­тывая высокую их стоимость, малый объем выпуска, необходимость специальных условий для выполнения анализа, в ча­стности радиоактивной защиты при работе с большими объемами.
   

Поэтому методы, используемые для контроля качест­ва и рекомендуемые ГФ и другими фармакопеями мира, должны давать возможность получения:

• 
  надежных результатов при проведении испытаний малых количеств радиофармацевтических препаратов и
  
• 
  в короткие промежутки времени вследствие непродолжительных сроков годности, т.е. должны быть экспрессными.
  

Меры предосторожности, хранение, сроки годности и транспортировка

Специфические свойства радиоактивных препаратов требуют соблюдения особых условий их упаковки, хранения и транспортировки.

Радиоактивные ве­щества, не используемые в работе, должны находиться в хранилищах, где имеет­ся защита от проникающих излучений и вытяжная вентиляция со специальными фильтрами. Для хранения предусматриваются ниши, колодцы, сейфы, защищен­ные бетоном, стальными или свинцовыми плитами, снижающими дозы излучений до предельно допустимых.

Хранят α- и мягкие β-излучатели в контейнерах-пеналах из пластмассы. Источники жесткого β-излучения дополнительно экранируют свинцом. γ-Излучатели хранят в свинцовых или чугунных контейнерах. В этих контейнерах осу­ществляют и транспортировку радиоактивных препаратов.

Хранение радиоак­тивных веществ в открытом виде (негерметической упаковке) разрешается только в строго установленных количествах.

При транспортировке должны строго соблюдаться особые условия, ука­занные на этикетках и в сопроводительных документах (допустимые температуры, атмосферное давление, сроки доставки).

При нарушении радиационной упаковки необходимо, не вскрывая защитный контейнер и не проверяя его содержимое, создать комиссию и оформить в установленном порядке акт, а также немедленно известить грузоотправителя, местные органы санитарного надзора. Если при проверке обнаружится частичное или полное отсутствие радиоактивного вещества, то должны быть приняты неотложные меры по установлению местонахождения утраченного количества вещества, выявлению причин этой недостачи и мест возможных загрязнений радиоактивными веществами.

Применяя радиофармацевтические препараты, необходимо строго соблюдать технику безопасности и правила работы с радиоактивными веществами, установленные нормативными актами.

Работа с радиофармацевтическими препаратами допускается только в условиях, исключающих превышение допустимых норм излучения.

1. 
   Халат должен надежно защищать одежду от радиоактивных загрязнений.
   
2. 
   Работать следует в косынке (шапочке), защитных очках и резиновых (хлорвинило­вых) перчатках.
   
3. 
   После работы необходимо тщательно мыть руки теплой водой с мылом.
   
4. 
   Для исключения возможности за­грязнения радиоактивными веществами руки и одежду периодически проверяют с помощью радиометрических приборов.
   

Растворы радиофармацевтических препаратов упаковывают и хранят, руководствуясь требованиями ФС и специальны­ми правилами.

Растворы фармакопейных радиофармацевтических препаратов выпускают во флаконах, не только закрытых резиновыми пробками и металлическими колпаками, но и обязательно упакованных в защитные контейнеры.

Флаконы должны иметь этикетку с названием препарата и изотопа,

а к контейнеру прилагают паспорт, в котором указывают актив­ность препарата и содержание в нем химических, радиохимических и радиоизотопных примесей.

Хранят растворы радио­фармацевтических препаратов по списку А в специальных шкафах для радиоактивных веществ, строго соблюдая ОСПОРБ-99 «Основ­ные санитарные правила обеспечения радиационной безопасности».

Срок годности радиофармацевтического препарата определяется такими факторами, как

• 
  стабильность его химического и радиохимического состава;
  
• 
  уменьшение активности с течением времени по закону радиоактивного распада, т.е. от периода полураспада и составляют от нескольких минут до нескольких суток;
  
• 
  возрастание относительного состава долгоживущих радионуклидных примесей, имеющих периоды полураспада большие, чем у основ­ного радионуклида.
  

Срок хранения каждого радиофармацевтического препарата приводится в соответствующей ФС.

После истечения срока годности препараты подлежат возврату на завод-изготовитель. Ни в коем случае не разрешается выбрасывать растворы радиоак­тивных веществ в канализацию или мусоропроводы (мусорные ящики).

В последние годы в медицине все шире используются радиофармацевтические препараты, меченные позитронизлучающими радионуклидами:

¹¹С с периодом полураспада 20 мин.,

¹³N — период полураспада 10 мин,

¹⁵О — период полурапада 2 мин.

Относительно малый период полураспада указанных радионуклидов не позволяет проводить их аналитичес­кий и радиоаналитический контроль в полном объеме и на тех методических принципах, которые используются для дру­гих радиофармацевтических препаратов (¹³¹I, ¹²³ I, ¹¹¹ I и др.).

В связи с дополнительными техническими и аппаратными сложностями возникают трудности составления для них НД. Это усугубляется также небольшими объемами производства радиофармацевтических препаратов с короткоживущими радионуклидами за один технологический цикл 3-5 единиц упаковок в серии.