пиримидин. Лекарственные вещества данного класса являются производными гетероцикла пиримидина 1,3диазина
 Скачать 0.73 Mb.
|
|
Лекарственные вещества данного класса являются производными гетероцикла пиримидина – 1,3-диазина: В основе структуры данных ЛС лежит барбитуровая кислота, являющаяся продуктом конденсации мочевины и малоновой кислоты: Барбитуровая кислота является циклическим уреидом, для которого возможны 2 типа изомерии: 1) кето-енольная и 2) лактимлактамная: Эта способность позволяет иметь 2 типа лекарственных веществ данной группы: 1) в кислотной форме – лактамной; 2) в солевой форме — лактимной, водорастворимой. Физико-химические свойства Барбитал, барбитал-натрий и фенобарбитал — белые кристаллические порошки. Препараты кислотной (лактамной) формы очень мало растворимы или практически нерастворимы в воде: растворимы в спирте, эфире, хлороформе; легко растворимы в разбавленных растворах щелочей и карбонатов. Лекарства солевой (лактимной) формы легко растворимы в воде. Препараты кислотной формы характеризуются четкой Тпл. Все барбитураты имеют характерные спектры поглощения в УФ- и ПК-областях. Общая схема синтеза Синтез барбитуратов включает несколько стадий.
Далее на натриевую соль барбитала действуют разбавленной кислотой серной, переводя его в кислотную форму. Химические свойства и характерные типы реакций Кислотные свойства Вследствие лактам-лактимной таутомерии барбитураты являются слабыми кислотами или солями слабых кислот. При образовании солевой формы отрицательный заряд делокализуется с образованием амбидентного иона. Катион металла может присоединяться как к атому кислорода, так и к атому азота. В соответствии с теорией Пирсона, жесткие кислоты (Na+, К+, Мg2+), являющиеся акцепторами пары электронов, соединяются с жесткими основаниями (ОН-, RО-), а мягкие кислоты (Аg+, Сu2+, Нg2+), — с мягкими основаниями (атом азота в пиридине или в аминогруппе). Поэтому натриевые соли барбитуратов следует писать связанными через атом кислорода (в солях серебра или меди атомы металла связаны с атомом азота). Барбитураты, обладая свойствами NН-кислот, вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов (Со2+, Сu2+, Аg2+). Реакцию с солями кобальта ГФ использует для установления подлинности всех барбитуратов, кроме тиопентал-натрия. Испытание проводят в спиртовой среде с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Препараты лактамной (кислотной) формы предварительно переводят в лактимную (солевую) форму добавлением эквивалентного количества (без избытка!) 0,1 М раствора натрия гидроксида. Данная реакция является общегрупповой, так как все барбитураты образуют одинаково окрашенные в сине-фиолетовый цвет комплексные соли. ГФ регламентирует коплексообразование с сульфатом меди для определения подлинности всех лекарственных препаратов группы барбитуратов. С солями серебра барбитураты образуют нерастворимые соли белого цвета. Барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал реагируют с нитратом серебра в 2 стадии. Гидролитическое расщепление Общим свойством барбитуратов как циклических уреидов является их способность к гидролитическому расщеплению в различных условиях. Так, в относительно мягких условиях (например, при длительном хранении в присутствии влаги и при повышенной температуре), возможен разрыв амидных связей в 1—2-м и 1—6-м положениях с образованием уровых кислот. В жестких условиях (например, при сплавлении барбитурата с кристаллической щелочью) происходит более полная деструкция молекулы. Конденсация с ароматическими альдегидами Барбитураты способны к конденсации с альдегидами в присутствии концентрированной Н2SО4 можно получить специфически окрашенные продукты, позволяющие идентифицировать отдельные лекарственные вещества. С формальдегидом фенобарбитал образует продукт розового цвета. а барбитал — желтого. В качестве реагента используют также различные ароматические альдегиды, например, n-диметиламинобензальдегид. Частные реакции Частные реакции обусловлены особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы барбитуратов, главным образом наличием заместителей в 1-ми 5-м положениях. Фенобарбитал имеет в 5-м положении фенильный радикал, по которому возможны SЕ-реакции, например нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы, диазотированием и азосочетанием: Контроль чистоты У барбитала и фенобарбитала проверяют наличие моноалкилзамещенных производных барбитуровой кислоты (соответственно, этилбарбитуровой и фенилбарбитуровой). При наличии этих примесей с более выраженными кислотными свойствами, чем у лекарственных веществ группы барбитуратов, изменяются значения pH. Возможную (допустимую до регламентированной ГФ) примесь свободной щелочи определяют титрованием в определенных условиях у препаратов солевой формы. Методы количественного определения Препараты лактамной (кислотной) формы количественно определяют методом кислотно-основного титрования. В качестве протофильного растворителя используют диметилформамид. Титрант — 0,1 М раствор натрия гидроксида в смеси метанола и бензола; индикатор — тимоловый синий: При количественном определении фенобарбитала лекарственное вещество растворяют в ацетоне или спирте, прибавляют необходимое количество воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида в присутствии индикатора тимолфталеина. Применение данной методики показывает, что фенобарбитал обладает достаточно выраженными кислотными свойствами и может достоверно количественно определяться и в водной среде. Ацетон (или спирт) препятствуют гидролизу образующейся при титровании соли. Препараты солевой формы количественно определяют ацидиметрически. Навеску препарата растворяют в свежепрокипяченной воде (для удаления следов углекислоты) и титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты в присутствии индикатора метилового оранжевого до розового окрашивания. Другими методами количественного определения барбитуратов являются аргентометрия (в прямом и обратном вариантах) и гравиметрия. Для количественного определения индивидуальных препаратов группы барбитуратов и особенно для их лекарственных форм применяют физико-химические методы анализа (ВЭЖХ, спектрофотометрия). |