рабочая тетрадь по фармхимии. Лекции по фармацевтической химии, 2010 Дополнительная литература Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия В. Г. Беликов. М медэкспресинформ, 2007. с 7096
 Скачать 1.94 Mb.
|
|
25 детей в возрасте от года до пяти лет в результате отравления диэтиленглико- лем (примесь в глицерине) в сиропе изготовленного местной фармацевтической компанией парацетамола. г !!!! Примеси ЧИСТОТА Наряду с подлинностью является важной характеристикой качества ЛС и неотъемлемой частью фармакопей- ного анализа. Примеси могут влиять не только на эффективность ЛС, но и на безопасность его применения. Помимо непосредственных испытаний на содержание примесей, косвенно о чистоте препарата можно судить и по внешнему виду и по физическим константам. Учитывая важность и актуальность этого критерия качества, испытания и нормативы содержания примесей наиболее часто пересматриваются и обновляются различными фармако- пеями, что существенно осложняет вопросы по гармонизации требований к ЛС. Сточки зрения фармакологии примеси могут быть ИЗМЕНЯЮЩИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ и НЕ ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ. Сточки зрения химии примеси могут ИЗМЕНЯТЬ физико-химические и химические свойства ЛВ. Сточки зрения токсикологии примеси бывают ТОКСИЧНЫЕ и НЕТОКСИЧНЫЕ. И по источнику попадания в ЛВ примеси можно разделить на ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ и МЕХАНИЧЕСКИЕ. Технологические — это примеси присутствие которых в лекарственных веществах связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых реактивов (серная и хлороводород- ная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др. ГФХI и ГФ XII выделяют восемь общих технологических примесей хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк. Специфические примеси характерны для определенных лекарственных веществ. Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, фотохимические реакции. Поэтому большинство лекарственных веществ имеет ограниченные сроки годности. Механические примеси (пыль, частицы вспомогательных материалов и др) могут присутствовать не только в субстанциях, но ив их лекарственных формах. Механические примеси в инъекционных растворах недопустимы. Соблюдение норм производства лекарственных средств в соответствии сможет в значительной степени предотвратить попадание механических примесей в ЛФ. В г Было зарегистрировано 785 случаев побочных реакций на гепарин, из них 19 - с летальным исходом. Как позже выяснилось причина была в примеси хондроитина. Для определения примесей чаще всего применяют химические, спектральные и хроматографические методы. Причем химические чаще для анализа общих технологических примесей, а спектральные и хроматографические для анализа специфичных примесей. Анализ специфических примесей будет нами рассматриваться при изучении конкретных лекарственных средств. Химическая методика определения общих технологических примесей будет зависеть оттого НОРМИРУЕМАЯ (ДОПУСТИМАЯ) или НЕНОРМИРУЕМАЯ (НЕДОПУСТИМАЯ) примесь. Для нормируемых примесей их верхний предел содержания задается числом и применяется ЭТАЛОННЫЙ метод. Для ненормируемой примеси—реакция должна быть отрицательной (те. верхний предел содержания примеси—чувствительность реакции, в этом случае используется БЕЗЭТАЛОН- НЫЙ метод. ИСПЫТАНИЯ НАЧИСТОТУ И ДОПУСТИМЫЕ ПРЕДЕЛЫ ПРИМЕСЕЙ Определение примесей в лекарственных средствах и оценку их содержания проводят путем сравнения с ______________________, устанавливающими _________________________, после проведения реакции. Окраска или опалесценция/муть испытуемого раствора должна быть _____________________ окраски или опалесценции/мути эталонного раствора. Общие замечания 1. Вода и все реактивы должны быть ____________________________________________ 2. Пробирки, в которых проводят наблюдения, должны быть _______________________ ____________________________________________________________________________. 3. Если не указано иначе, навески для приготовления эталонных растворов отвешивают с точностью дог. Наблюдения мути и опалесценции растворов проводят в __________ свете на фоне, а окраски - ______________ при ___________ свете на _______________ фоне. 5. Прибавление реактивов к испытуемому и эталонному растворам должно проводиться ________________________________________________________________________________. 6. В случае, когда в соответствующей фармакопейной статье указано, что в данной концентрации раствора не должно обнаруживаться той или иной примеси, поступают следующим образом. К _____ мл испытуемого раствора прибавляют применяемые для каждой реакции реактивы, указанные в методике, кроме основного реактива, открывающего данную примесь. Затем раствор делят на две равные части к одной из них прибавляют основной реактив и оба раствора сравнивают между собой. Между ними не должно быть заметной разницы (БЕЗЭТАЛОННЫЙ МЕТОД) СТР МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРИМЕСЕЙ СТР ЭТАЛОННЫЙ МЕТОД Применяется для _______________ примесей. Этап 1. Берем 2!!! одинаковые пробирки и добавляем в каждую Этап 2. В каждую добавляем Этап 3. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТА. _________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________ БЕЗЭТАЛОННЫЙ МЕТОД Применяется для _______________ примесей. Этап 1. Берем 1!!! Пробирку и добавляем в нее Этап 4. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТА. Этап 2. Делим содержимое пробирки на 2: Этап 3. Добавляем к пробирке и ничего не добавляем к пробирке 2: С сульфосалициловой кислотой соли двух- и трехвалентного железа в зависимости от концентрации образуют в аммиачной среде ________________________________ растворы сульфосалицилатных комплексов (метод № ___) С тиогликолевой кислотой в аммиачной среде (метод №_____) соли трехвалентного железа в зависимости от концентрации образуется _______________ раствор . С аммония тиоцианатом в кислой среде (метод №_____) соли трехвалентного железа образуют ____________ раствор. В двух последних методах двухвалентное железо переходит в трехвалентное под действием. При определение солей железа в препаратах магния методом №1, необходимо добавить _____________________ для того, чтобы При определение солей железа в препаратах алюминия методом №1, вместо раствора аммиака добавляют потому что _________________________________________ Методы определения содержания примесей тяжелых металлов (_____________________ ________________________________________________________________________________) в лекарственных средствах основаны на образовании окрашенных сульфидов. Кроме указанных элементов окрашенные сульфиды дают в количестве более ____% и _______. В качестве источника сульфидов используют раствор _______________ (метод 1) или ________________ (метод 2). Pb 2+ +Na 2 S → PbS↓+2H + Состав тиоацетамидного реактива ____________________________________________________________ ___________________________________________________________________________________ СТР ЖЕЛЕЗО (ОФС 42-0058-07) ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ (ОФС 42-0059-07) Растворы сульфатов образуют с растворами ____________ белый осадок или муть, неисчезающие от прибавления _____________________ кислоты. Предельная чувствительность реакции _____ мг сульфат - иона в 1 мл раствора. 0,01 мг (10 мкг) сульфат - иона в 1 мл раствора дает при этой реакции через 10 мин заметную муть. Для ускорения формирования осадка некоторые национальные фармакопеи, а также международная фармакопея рекомендуют испытуемый и эталонный растворы нагревать до кипения. ИСПЫТАНИЕ НАСОЛИ АММОНИЯ И АММИАК ГФ В основе метода определения примеси аммиака и его солей лежит реакция с реактивом Несслера, представляющим собой раствор __________________________ в растворе ________________, c образованием ________ окрашивания или ________ осадка, в зависимости от концентрации аммиака. Предельная чувствительность реакции _____________ иона аммония в 1 мл раствора : Желтое окрашивание развивается в течение 5 минут. Этой реакции мешают щелочноземельные и тяжелые металлы, а также примесь железа, если ее содержание в препарате превышает 0,03%, поскольку в щелочной среде они образуют нерастворимые вводе гидроксиды и таким образом маскируют основную реакцию. В препаратах, содержащих более 0,03% примеси железа, определение проводят следующим образом к 10 мл раствора _________________ прибавляют 2 капли раствора ____________ и 3 мл 20% раствора __________________. После тщательного перемешивания прибавляют 0,15 мл __________ ИСПЫТАНИЕ НАСОЛИ КАЛЬЦИЯ ГФ Растворы солей кальция с раствором оксалата аммония дают __________________________ осадок или ______________, неисчезающую от прибавления ______________, но легкорастворимые при прибавлении _____________________________. Предельная чувствительность реакции _______ мг кальций - иона в 1 мл раствора. При определении примеси кальция в органических лекарственных веществах необходима предварительная обработка лекарственного вещества, поскольку кальций, как правило, присутствует в виде нерастворимых вводе соединений. Предварительная обработка заключается в озолении органического лекарственного вещества в кварцевом или платиновом тигле в присутствии концентрированной серной кислоты. ИСПЫТАНИЕ НАСОЛИ ЦИНКА ГФ В основе метода определения примеси солей цинка лежит реакция с _________________ желтая кровяная соль) в ____________ среде при этом образуется _______________________. Предельная чувствительность реакции ________ цинк - иона в 1 мл Если содержится примесь железа, то появляется синее окрашивание из-за образования берлинской лазури. В этом случае к приготовленному раствору, нагретому до кипения, добавляют раствор аммиака и фильтруют. При такой обработке соли железа выпадают в осадок в виде гидроксидов. ИСПЫТАНИЕ НА СУЛЬФАТЫ ГФ XI ИСПЫТАНИЕ НА ХЛОРИДЫ ГФ Растворы хлоридов образуют с раствором белый творожистый осадок, белую муть или опалесценцию, неисчезающие от прибавления __________________ и легко исчезающие от прибавления ______________. Предельная чувствительность реакции - __________ хлор - иона в 1 мл раствора. : Определению хлоридов мешают лишь бромиды и йодиды. ИСПЫТАНИЕ НА МЫШЬЯК ГФ В фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка эталонный и безэталонный. Метод 1 (эталонный метод. Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливаются ________ в __________ среде до газообразного _________, который, соприкасаясь с бумагой, пропитанной спиртовым раствором _________, окрашивает ее в __________________, а после обработки раствором ____________ – в цвет (метод Зангера– Блека): Эталоном сравнения служит _____________________________________________________________________________________ Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, составляет ________ мг. Метод 2 (безэталонный метод. Этот метод основан на том, что различные соединения мышьяка при нагревании св присутствии _________________ кислоты восстанавливаются до металлического мышьяка (метод Буго – Тиле) ив зависимости от концентрации дают бурый осадок или бурое окрашивание. Предельная чувствительность реакции _____ мг мышьяка в 10 мл реакционной смеси. Если во взятой навеске препарата содержится 0,01 мг мышьяка, то при испытании по нижеописанному способу получается заметное ____________ окрашивание жидкости : Безэталонный метод Буго – Тиле применяют в случае определения наряду с мышьяком селена и теллура, а также при определении мышьяка в препаратах сурьмы, висмута, ртути, серебра и препаратах, содержащих сульфиды и сульфиты. В случае побурения или образования бурого осадка в пробирку после охлаждения прибавляют ________________________ и тщательно взбалтывают. При наличии мышьяка на границе жидкостей ________________________________ 1 – колба емк. 100 мл 2 – стеклянная трубка 3 – тампон из ваты, пропитанный раствором ацетата свинца 4 – стеклянная трубка 5 – полоска бумаги, пропитанная раствором дихлорида ртути СТР На данный момент действующей ФС является ФС 42-2619-97 Вода очищенная" Установка для получение воды очищенной на предприятии ВОДА ОЧИЩЕННАЯ Воду очищенную, получают из ___________________ Методами 1.______________ 2.______________ 3______________ или другим способом и применяют для 1._______________________ 2.________________________ 3________________________ Вода очищенная не должна содержать __________________ ___________________________________________________. ОПИСАНИЕ _______________________________________________________ рН________ . Для определения рН к 100 мл воды очищенной прибавляют ____ ___________________ для того чтобы и определяют рН полученного раствора потенциометрически. СУХОЙ ОСТАТОК не должен превышать ____________. ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА Определяют по стабильности окраски в присутствии кислоты, кипятят мин результат. УГЛЕРОДА ДИОКИСД При взбалтывании с равным объёмом _____________ в _______________________ сосуде не должно быть __________ в течение _ ч. НИТРАТЫ И НИТРИТЫ НЕНОРМИРУЕМАЯ (НЕДОПУСТИМАЯ) примесь, определяется безэталонным методом о по редакции с дифениламином АММИАК — НОРМИРУЕМАЯ (ДОПУСТИМАЯ) примесь. Нормируется на уровне _____% и поэтому определяется __________ методом, основанным на реакции с ____________________________________________: Аппарат для получение воды очищенной в аптеке и лаборатории ХЛОРИДЫ - _______________(______________) примесь. Определяется методом по реакции с ___________________. СУЛЬФАТЫ- _______________(______________) примесь. Определяется методом по реакции с КАЛЬЦИЙ - _______________(______________) примесь. Определяется методом по реакции с _____________________________________________________. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ - _______________(______________) примеси. Определяются методом по реакции с _____________________________________________________. Примечание Наблюдение окраски производят ________________________________________ _________________________________________________________________________________ ВОДА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ ФС(_______________) Отличие в требованиях к воде для инъекций по сравнению с водой очищенной заключается в следующем ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ Условия хранения воды очищенной и воды для инъекций ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ Срок годности воды очищенной и воды для инъекций ______________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ___________________________________________________________ СТР СТР Апирогенность- отсутвие в ЛС веществ, вызывающих пирогенные реакции Липополисахарид E.coli Пирогенность Недоброкачественные инъекционные лекарственные средства могут вызывать у человека значительное повышение температуры (пирогенный эффект. В поисках природы этого явления датский исследователь профессор в 19 веке определил, что вещество, вызывающее жар имеет следующие свойства термоустойчивость, растворимость вводе, нерастворимость в спирте и не является живым организмом. Сегодня это вещество мы называем ЭНДОТОКСИН. В работах Hort и Penfold 19 веки г, были исследованы причины пирогенности дистиллированой воды и доказано, что бактериальное загрязнение действительно являлось причиной возникновения жара. Стало ясно что в грамотрицательных бактериях содержатся высокомолекулярные эндотоксинные комплексы, которые вызывают токсичную, пирогенную и иммунологическую реакцию . Первыми молекулу эндотоксина выделили Westphal и Lude- ritz (Max Planck Institute) и установли что, это безпротеино- вый липополисахарид ПИРОГЕННОСТЬ (ОФС 42-0061-07) Испытание на пирогенность инъекционных растворов и субстанций, из которых они изготавливаются, основано на измерении ____________________ дои после инъекции. Испытуемое лекарственное средство вводят в _____________________, . Объем инъецируемого раствора должен составлять не менее _______ мл и не более мл на 1,0 кг массы тела животного. Испытание лекарственного средства проводят на группе из кроликов с исходной температурой ______ град. C. Измерения температуры после внутривенного введения испытуемого лекарственного средства проводят с интервалом не более _____ мин. на протяжении __________ часов. При других путях парентерального введения - на протяжении ________ часов. Учет результатов На каждом этапе используют ________ кроликов. Максимальное число этапов не должно превышать ________. По окончании каждого из этапов определяют максимальное изменение температуры (дельта t) тела у кролика по сравнению с исходным значением. Для трех кроликов определяют сумму _________. Значения ___________, полученные на разных этапах испытания, последовательно суммируют, аре- зультаты сравнивают с _______________________________________________ _______________________________________________________________ ____________________________________________________________________ Испытание на пироген- ность Определение содержания бактериальных эндотоксинов проводят с помощью реактива, представляющего собой _______________________________________ (ЛАЛ-реактив) или ___________________________(ТАЛ-реактив). В результате реакции с эндотоксином происходит ______________________________ ______________________________________________________________________________, что служит индикатором _____________________________. Проводимый таким образом анализ называется ___________________. Этот метод может быть использован в двух вариантах "Метод А. _________________", Метод В. _________________". ЛАЛ-тест ПОЭТАПНО СТР БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ (ОФС 42-0062-07) Механизм образования тромба. В ЛАЛ реактиве присутствуют ПРОФЕРМЕНТ и КОАГУЛЯНТ. В присутствии эндотоксина активируется фермент и коагулянт превращается в белок, образующий гель. Этап 1.___________________ _________________________ Этап 2.___________________ _________________________ Этап 3.___________________ _________________________ Этап 4.___________________ _________________________ Этап 5.___________________ _________________________ Этап 6.___________________ _________________________ Этап 7.___________________ |