Лекции по медицинской химии. Лекции по медицинской химии

• Название: Лекции по медицинской химии
• Дата: 03.10.2022
• Размер: 400.78 Kb.
• Имя файла: Лекции по медицинской химии.docx
• Тип: Лекции; #712003
• страница: 2 из 20

2 Поиск и конструирование соединений лидеров

Поиск и конструирование соединений лидеров

Первая стадия поиска состоит в идентификации и синтезе новых ФАВ, называемых соединениями лидерами. Это структурный прототип будущего лекарства, т.е. соединение, обладающее определенной функциональной активностью, на базе которого и будет создаваться лекарство. Соединение лидер может быть найдено случайно, например, нитроглицерин (сердечно-сосудистый препарат).

Обычно начальный поиск связан с систематическим тестированием (скринингом) различных веществ на активность. Скрининг бывает двух видов:

1. 
   Исследование в одном биологическом тесте достаточно большого количества соединений.
   
2. 
   Изучение нескольких соединений с оригинальной структурой на многих биологических тестах.
   

Это дорогостоящие и сложные тесты.

Hit compound – попадание в точку, нахождение соединения, проявляющего высокую физиологическую активность («hit» - горячий).

Затем проводят тестирование круга соединений с похожей структурой, из которых потом и выбирается соединение лидер.

Таким образом, из народных средств было найдено противораковое средство - таксол.

Чаще всего соединение лидер ищут путем тотального скрининга – through-put screening.

С развитием компьютеров был разработан тотальный (сплошной) скрининг, который представляет собой одновременный автоматизированный и миниатюризированный анализ in vitro («in vitro» - вне организма, «in vivo» - внутри организма) нескольких сотен и даже тысяч соединений минимум в 50 биологических тестах.

Метод сплошного скрининга используется для тестов с замещением лигандов, меченых радиоактивными атомами и ингибированием ферментов.

Развитие методов сплошного скрининга вызвало к жизни новое направление в органическом синтезе – синтез комбинаторных библиотек. Это смесь большого числа соединений, полученных однотипным методом с использованием серии аналогичных реагентов и имеющих регулируемый состав.

Эта смесь подвергается тотальному скринингу, после чего проводится идентификация тех структур, которые проявляют биологическую активность. Очевидно, что генерируемые структуры достаточно похожи на свой прототип (так называемые терапевтические копии).

Этот подход имеет специфические аспекты, обуславливающие его применение. Например, если соединением лидером служит известное лекарство, имеющее достаточно выраженный побочный эффект, то разрабатываться будет это не основное свойство.

3 Рациональное конструирование соединений лидеров

Рациональное конструирование соединений лидеров

Целенаправленное конструирование эффективно в том случае, когда известны структуры как рецепторов, так и лигандов. Во-первых, этом случае применяется компьютерное совмещение полости рецептора или фермента и гипотетических молекул (компьютерное моделирование или docking) целью достижения как максимального совмещения размеров молекулы с размером полости рецептора, так и максимального взаимного связывания за счет учета водородных связей, электростатического притяжения, липофильных взаимодействий. Важным моментом докинга может являться поиск подходящего трехмерного молекулярного фрагмента в соответствующей структурной базе данных. Во-вторых, если субстратом рецептора или фермента является пептидная молекула, то можно по аналогии сконструировать не пептидную молекулу, которая выступила бы в качестве ингибитора данного фермента.

4 Оптимизация соединения лидера

Оптимизация соединения лидера

Оптимизация состоит в создании синтетической модификации структуры соединения лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности, улучшения селективности действия. Подходы, используемые на этой стадии создания лекарственных препаратов, включают изменения структуры молекулы, приводящие к лучшему соответствию между молекулой и ее мишенью в организме, например, ферментом или рецептором. Основным методом, применяемым на этом этапе разработки, служит компьютерное моделирование QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship – количественное соотношение структура-активность).

QSAR – это математический аппарат, позволяющий проводить корреляцию структур химических соединений с их биологической активностью. QSAR предполагает идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физических или химических свойств физиологически активных веществ в виде дескрипторов с целью выявления факта влияния каждого из них на биологическую активность. Если такая зависимость имеет место, то возможно составление уравнений, позволяющих просчитать заранее биологическую активность новых аналогов, что в свою очередь позволяет сократить количество аналогов, которые должны быть синтезированы. Обнаружение аналога, не попадающего под корреляцию, означает, что для проявления молекулой биологической активности важны какие-то другие ее характеристики. В таком случае этот аналог может стать новым соединением лидером для последующей разработки, поэтому QSAR применяется для поиска соединений лидеров в случае, когда известна только структура мишени, а структура рецептора неизвестна.

Основными дескрипторами, наиболее часто применяемыми в QSAR, являются:

1. 
   Липофильность (способность растворятся в жирах). Это необходимо в первую очередь для оценки способности лекарства  преодолевать клеточные мембраны.
   
2. 
   Электронные эффекты, влияющие на ионизацию или полярность соединения.
   
3. 
   Стерические особенности, играющие важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения в активном центре определенного фермента или рецептора.
   
4. 
   Фрагментные дескрипторы, оценивающие вклад различных частей молекулы в общие свойства. В благоприятных случаях этом может привести к формулировке гипотезы о фармакоформной группе, определяющей проявление определенной функциональной активности данным веществом.
   

Фармакофор – это чисто структурная концепция, не являющаяся реальной молекулой или реальной ассоциацией функциональных групп. Это понятие включает пространственное расположение связывающих групп необходимых для обеспечения оптимальных взаимодействий с рецептором и произведения биологического ответа.

В благоприятных случаях, разрабатывая количественную модель QSAR можно добиться резкого ограничения круга синтезируемых соединений в поисках лекарственных препаратов.