Ответы на экз. вопросы по педиатрии. Лекции по педиатрии ипредставленный на слайде Учебник детских болезней

• Название: Лекции по педиатрии ипредставленный на слайде Учебник детских болезней
• Дата: 09.02.2022
• Размер: 2.17 Mb.
• Имя файла: Ответы на экз. вопросы по педиатрии.docx
• Тип: Лекции; #356732
• страница: 28 из 54

67. Острые лейкозы в детском возрасте. Современные взгляды на этиопатогенез. Клинические «маски» острого лейкоза в детском возрасте. Диагностика и принципы лечения.
Острые лейкозы (ОЛ) являются наиболее распространенной онкологической патологией у детей. В основе заболевания лежит образование клона злокачественных бластных клеток, имеющих одну общую клетку-предшественницу. Бласты инфильтрируют прежде всего костный мозг, угнетая нормальные гемопоэтические клетки, что приводит к их постепенному вытеснению. Для многих типов лейкозов характерна также бластная инфильтрация внутренних органов. Заболевают лейкозами лица преимущественно детского и молодого возраста.
Лейкозы встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детей. В детском возрасте наблюдаются те же формы лейкозов, что и у взрослых, за исключением хронического лимфолейкоза. При этом отмечается значительное преобладание острых лейкозов: на острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) приходится 76-82% случаев, на острый нелимфобластный – 17-21%, на хронические формы (хронический миелолейкоз) – 3% случаев. Наиболее высокая заболеваемость острыми лейкозами регистрируется в возрасте 2-4 года – так называемый «младенческий пик». В этот период мальчики болеют чаще, чем девочки. С 11-12 лет заболеваемость мальчиков и девочек имеет примерно равный уровень. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в лечении острых лейкозов. Пятилетняя выживаемость у детей с ОЛЛ составляет 70% и более.
Этиология. Лейкоз - это полиэтиологичное заболевание, так как не установлено ни одной безусловно вызывающей лейкоз причины. К факторам, которые могут повлиять на возникновение лейкоза при определенных условиях, относят:
Химические вещества (бензол, алкилирующие соединения, цитостатики и др.). Повышенный риск развития ОЛ имеют дети, чьи родители по работе связаны с химическими соединениями. Заболеваемость лейкозами среди больных, получавших интенсивную терапию по поводу лимфогранулематоза, в 290 раз выше, чем в популяции.
Ионизирующее облучение - заболеваемость лейкозами выше у детей и лиц молодого возраста, переживших бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки; у лиц, подвергшихся Rg-облучению (врачи-рентгенологи, пациенты после лучевой терапии).
Наследственные и генетические факторы – лейкоз чаще встречается при таких генетических заболеваниях как синдром Дауна (ОМЛ в 20 раз чаще, чем у здоровых), Блума, Клайнфельтера, Вискотта-Олдрича, анемия Фанкони. Большая вероятность развития лейкоза при этих заболеваниях связана с характерной для них нестабильностью хромосом. Поражение лейкозом обоих близнецов составляет 25%. Эмпирический риск развития лейкоза у сибсов, больных ОЛЛ в 4 раза превышает риск в популяции.
Вирусы - HTLV-I (от англ. human T-cell lymphotropic virus), вызывающие Т-клеточный лейкоз у взрослых, HTLV-II, выделенные у лиц с волосатоклеточным лейкозом и HTLV-III, вызывающий СПИД, который в свою очередь ассоциирован с лимфомами и лейкозами. Роли ретровирусов в развитии лейкозов в настоящее время уделяется особое внимание. Считается, что в геноме канцерогенных вирусов существуют специфические гены, непосредственно отвечающие за трансформацию нормальной гемопоэтической клетки в лейкозную (онкогены). В нормальных клетках человека есть гены, гомологичные вирусным онкогенам. Они названы проонкогенами, т.к. становятся потенциальными онкогенами после того, как произойдет их взаимодействие с вирусом. Активация проонкогенов может происходить и под воздействием других канцерогенов.
Патогенез.
По современным представлениям, лейкозные клетки являются потомством одной мутировавшей кроветворной клетки (клоновое происхождение). Первичный лейкозный клон обладает преимуществом в росте, угнетает и постепенно вытесняет нормальный. Когда лейкозная популяция достигает определенной массы, по закону обратной связи происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и продукции нормальных клеток крови. Это связано с тем, что стволовые клетки вступают в дифференцировку только после снижения коммитированных (зависимых) клеток до определенного уровня, а большинство бластов обладает свойствами коммитированных клеток. Лейкозный клон характеризуется высокой предрасположенностью к повторным мутациям за счет нестабильности клеточного генома, поэтому в дальнейшем появляются новые субклоны, опухоль становится поликлоновой и приобретает черты злокачественной.
Результаты детального изучения генотипа бластных клеток больных острым лейкозом указывают, что во многих случаях в этих клетках имеются хромосомные перестройки.
Сформулированы законы опухолевой прогрессии (А.И.Воробьев, 1985), которые характеризуют этапы развития лейкоза. Основными из них являются:
угнетение нормальных ростков кроветворения
закономерная смена зрелых дифференцированных клеток бластами, которые составляют субстрат опухоли
утрата ферментной специфичности (клетки становятся морфологически и цитохимически недифференцируемы по принадлежности к определенному ряду кроветворения)
изменение морфологии клеток (от круглой к неправильной с увеличением площади ядра и цитоплазмы)
способность лейкозных клеток расти вне органов гемопоэза (кожа, почки, головной мозг и мозговые оболочки), эти пролифераты представляют собой различные субклоны
уход опухоли из-под контроля лечения (ранее эффективного).
Классификация
Лейкозы делят на острые и хронические. Согласно современной схеме кроветворения (приложение №1) острые лейкозы объединяет общий признак: субстрат опухоли составляют бластные клетки. Это либо клетки-предшественники 2 и 3 класса с недифференцированной формой бластов, либо клетки 4 класса - морфологически распознаваемые бласты, начинающие отдельные ряды кроветворения.
Формы острого лейкоза: лимфобластный, плазмобластный, миелобластный, миеломонобластный, эритромиелоз, промиелоцитарный, недифференцируемый лейкоз.
Клинические стадии острого лейкоза:
начальная (ставится чаще ретроспективно); определяются вялость, снижение аппетита, утомляемость, бледность, субфебрилитет
развернутая - симптомы связаны с выраженным угнетением нормальных ростков кроветворения и пролиферативным синдромом
ремиссия - исчезновение в результате лечения клинических симптомов, нормализация анализа крови, в костном мозге количество бластов менее 5%, в ликворе бластных клеток нет
рецидив - появление клинических симптомов и/или гематологических изменений: алейкемический (костномозговой) - изменения только в костном мозге (бластов более 5%), лейкемический (бласты и в периферической крови), местный (внекостномозговой) - при нормальном анализе крови и костном мозге поражение мозга, яичек, печени, легких.
терминальная - характеризует некурабельный этап опухолевой прогрессии и терапевтические возможности современной медицины. Непосредственными причинами смерти в большинстве случаев являются сепсис, кровоизлияние в мозг, массивное кровотечение.
Клиническая картина ОЛЛ складывается из ряда синдромов.
Интоксикационный - вялость, утомляемость, снижение аппетита, тошнота и рвота, потливость, повышение температуры (за счет выделения опухолевыми клетками пирогенов). Гипертермия при лейкозе временно купируется применением нестероидных противовоспалительных препаратов, нормализуется при программном лечении лейкоза; эффекта от эмпирического применения антибиотиков нет, т.к. нет очага инфекции.
Костно-суставной - оссалгии из-за расширения площади кроветворения (плоские кости), вследствие остеопороза, кортикальной деструкции, периостальных наслоений (трубчатые кости, позвонки).
Анемический – в результате подавления нормального гемопоэза и кровотечений - бледность, слабость, утомляемость, систолический шум на верхушке сердца; в анализе крови – нормохромная анемия.
Геморрагический - в результате вторичной тромбоцитопении - петехии, экхимозы на коже и слизистых, кровотечения из слизистых оболочек (тип кровоточивости микроциркуляторный).
Лейкопенический - снижение иммунитета, частые заболевания, присоединение инфекции, особенно там, где имеется богатая микробная флора - чаще возникают гингивиты, ангины, характерен некротический компонент; тяжелое течение инфекционно-воспалительных процессов.
Пролиферативный - увеличение печени, селезенки, лимфоузлов - они обычно плотные, безболезненные (происходит расселение бластных клеток по эмбриональным очагам кроветворения). Лимфоузлы чаще увеличиваются во всех группах, возможно изолированное появление конгломератов, чаще в области шеи. Лейкемическими инфильтратами могут поражаться и другие органы (сердце, почки, легкие). Лейкемиды на коже при ОЛЛ у детей бывают редко.
Особо выделяют нейролейкоз – наличие лейкозной инфильтрации в оболочках головного и спинного мозга, в нервных стволах, ганглиях вегетативной нервной системы. Нейролейкоз является следствием метастазирования бластных клеток в начальной стадии болезни. Метастазирование может происходить двумя путями: контактным (с костей черепа и позвоночника на твердую мозговую оболочку и дуральные воронки черепных и спинальных нервов) и более вероятно диапедезным (из сосудов мягкой оболочки в цереброспинальную жидкость и в вещество мозга). Менингеальная форма проявляется головными болями, тошнотой, рвотой, гиперестезией кожных покровов, положительными менингеальными симптомами. Энцефалитическая - нарушением сознания, судорогами, очаговыми симптомами поражения головного мозга. При менингоэнцефалитической сочетаются симптомы двух предыдущих форм. Признаками диэнцефального синдрома могут быть гипертермия, сонливость, булимия, полидипсия. Реже у детей поражение нервной системы бывает в виде миелитической формы, эпидурита, плексита, полирадикулоневрита. Данные люмбальной пункции при нейролейкозе - повышение давления ликвора, увеличение содержания белка, плеоцитоз, снижение уровня глюкозы, наличие бластных клеток, положительная реакция Панди. Изменения в ликворе могут быть выявлены и при отсутствии клинической картины поражения ЦНС.
Диагноз ОЛЛ обязательно должен подтверждаться лабораторно. Для картины периферической крови характерно наличие бластных клеток, уменьшение количества созревающих и зрелых форм, между бластами и зрелыми клетками возникает разрыв (лейкемическое окно – hiatus leucemicus). Иногда бласты не выходят в периферическую кровь (алейкемический вариант), при этом часто увеличено количество лимфоцитов. Количество лейкоцитов очень вариабельно от глубокой лейкопении до выраженного гиперлейкоцитоза. Последний при остром лейкозе всегда связан с высоким бластозом. Характерны гемоглобинопения, эритропения, тромбоцитопения, увеличение СОЭ.
Миелограмма является решающим методом в постановке диагноза. Бластная метаплазия костного мозга сочетается с угнетением нормальных ростков кроветворения. Диагностическим считается количество бластных клеток в костном мозге более 5%. Однако при количестве их от 5 до 30% рекомендуют не начинать лечения, а сделать повторную стернальную пункцию через 3-4 недели. Это связано с тем, что у детей, особенно раннего возраста, бывает трудно определить ту грань, когда можно говорить о лейкозе с уверенностью. В связи с легкостью возврата к эмбриональному кроветворению у детей с сепсисом, гемолитической болезнью новорожденных, другой тяжелой патологией в периферической крови и костном мозге определяется повышенное количество бластов (лейкемоидная реакция бластного типа). Лечение цитостатиками и глюкокортикоидами может назначаться только при установленном диагнозе лейкоза.
Для уточнения формы лейкоза проводят морфологическое и цитохимическое исследование клеток костного мозга. При ОЛЛ бласты имеют высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, ободок цитоплазмы узкий, базофильный, лишен зернистости, ядро имеет нежную сеть хроматина, 1-2 крупные нуклеолы. Цитохимической особенностью бластов при ОЛЛ являются отрицательные реакции на пероксидазу, фосфолипиды, эстеразу (или следы неспецифической эстеразы), а гликоген (ШИК-реакция) распределяется в цитоплазме вокруг ядра глыбками в виде ожерелья (по меньшей мере 10% бластных клеток). При остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) в цитоплазме бластных клеток нежная азурофильная зернистость, ядро круглое, с ровными краями, ядерно-цитоплазматическое соотношение невысокое. В ядре отмечают зернистое расположение хроматина, 3-5 ядрышек, цитоплазма нередко содержит тельца Ауэра в виде трубчатых структур, ориентированных линейно. Типичны положительные реакции на пероксидазу, липиды (с суданом черным), кислую фосфатазу, ШИК-реакция в виде слабого диффузного окрашивания цитоплазмы. Количество клеток, дающих положительную реакцию на пероксидазу или липиды всегда больше 5%. В зависимости от вида лифобластного (Т-, В- и т.д.) и миелобластного (М1-М7) лейкоза результат цитохимических реакций может варьировать.
По результатам иммунного типирования бластных клеток выделяют типичную форму, Т-клеточный, В-клеточный лейкоз, "нуль"-форму. От формы лейкоза зависит прогноз заболевания и его терапия. Типичная форма (прогностически наиболее благоприятная) составляет у детей около 70% (при ней бласты не имеют Т- или В-маркеров, но реагируют с антисывороткой, направленной против них).
Морфологически выделяют 3 типа бластных клеток при ОЛЛ по франко-американо-британской классификации (ФАБ): L1 - клетки с малыми размерами, гомогенным ядерным хроматином, правильной формой ядра, в котором не видны или малы нуклеолы, количество цитоплазмы скудное, базофилия ее слабая или умеренная, вакуолизация цитоплазмы вариабельная. Эта форма ОЛЛ встречается более, чем у половины детей и всего у 5-10% взрослых. L2 и L3 формы отличаются большими размерами клеток, хроматином, формой ядра, наличием нуклеол, базофилией и вакуолизацией цитоплазмы.
Лечение ОЛЛ направлено на эрадикацию опухолевых клеток, для чего используется полихимиотерапия. Обоснование жесткой тактики лечения, при котором развивается лекарственная аплазия костного мозга, состоит в том, что чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам более высокая, чем здоровых клеток. Оставшиеся их "островки" в костном мозге дают рост нормальным ветвям кроветворения. Применяемая с 1990 года в России программа BFM (Берлин-Франкфурт-Мюнстер) является наиболее агрессивной, но позволяет добиться выздоровления у 70% больных и более. Современная программа MB (Москва-Берлин) дает аналогичные результаты. За выздоровление большинство авторов принимают полную клинико-гематологическую ремиссию в течение 5 лет, однако отмечены единичные рецидивы и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.
Разработка программ цитостатической терапии согласуется с фазами клеточного цикла. Клетки проходят митотическую фазу (М), постмитотическую (G1), синтетическую (S), премитотическую (G2). С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы: нециклоспецифические (действуют в любой фазе клеточного цикла) и циклоспецифические. Большее цитостатическое действие достигается сочетанием препаратов различной циклоспецифичности (рисунок №1).
К основным противолейкозным препаратам относятся:
Антиметаболиты (циклоспецифичны, нарушают синтез в основном предшественников нуклеиновых кислот в лейкозных клетках): метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, нарушает синтез пуриновых оснований, при введении одинаковой дозы внутриклеточная концентрация метотрексата в 3 раза выше в лимфобластах, чем в миелобластах; 6-меркаптопурин - антагонист пурина, ингибирует синтез пуринов, цитозар - ингибирует синтез ДНК и через 24 часа 90% бластов синхронизируются в S-фазе.
Алкилирующие соединения (нециклоспецифичны) - подавляют синтез ДНК и РНК: циклофосфан (группа азотиприта) - действует цитостатически и цитолитически на клетки в любой фазе митотического цикла.
Алкалоиды (винкристин) - нециклоспецифичен, действует на все фазы, в основном на период митоза.
Ферменты (L-аспарагиназа) - разлагает аспарагин, который не может синтезировать лейкозная клетка, блокирует вступление клеток в период синтеза ДНК.
Антибиотики (рубомицин, даунорубицин) - нециклоспецифичны, подавляют синтез нуклеиновых кислот.
Гормоны (предизолон, дексаметазон) - ингибируют синтез РНК и ДНК в клетке, действуют цитолитически только на лейкозные клетки и не вызывают разрушения нормальных лимфоцитов.
Противолейкозная терапия нередко осложняется побочным действием цитостатиков. Например, рубомицин оказывает токсическое действие на миокард, что проявляется тахикардией, удлинением электрической систолы. На фоне введения метотрексата чаще отмечается токсическое поражение гепатоцитов, поражение слизистых оболочек. L-аспарагиназа может вызвать аллергические реакции вплоть до анафилактического шока. Винкристин нейротоксичен (могут развиться невриты, параличи).
При проведении химиотерапии необходимо учитывать, что условно выделяется стратегия и тактика лечения ОЛЛ.
Стратегия лечения ОЛЛ:
Индукция ремиссии
Консолидация ремиссии
Лечение ЦНС
Поддерживающая терапия
Тактика лечения ОЛЛ:
Максимально переносимые дозы препаратов
Минимальное промежуточное время между введением отдельных доз
Интенсивное лечение побочного действия препаратов
По программе BFM для лечения активной фазы ОЛЛ используется три протокола с указанными ранее препаратами (приложение №2). Индукция ремиссии направлена на быстрое разрушение лейкозных клеток, устойчивые клоны не должны успевать развиваться. Ремиссия должна быть достигнута на 33 день лечения, затем проводится ее закрепление (консолидация). При стернальной пункции на 15 день снижение количества бластов в костном мозге в 2 раза и более свидетельствует о хорошей реакции на терапию. Особенностью промежуточного протокола является параллельное введение высокодозированного метотрексата внутривенно и эндолюмбально.
Лечение поражения ЦНС, т.е. профилактика нейролейкемии начинается сразу же после постановки диагноза. Спинномозговые пункции с введением цитостатиков проводятся каждые 2 недели, в конце 3-го протокола назначается дистанционная гамма-терапия в дозе 12-24 Гр (в зависимости от группы риска).
Поддерживающая терапия направлена на уничтожение оставшейся массы лейкозных клеток, проводится в течение 2 лет с использованием 6-меркаптопурина и метотрексата.
Разработка отечественными специалистами протокола Москва-Берлин была связана со сложностями проведения в России программы BFM (тяжесть побочных явлений требовала проведения высококачественной и дорогостоящей сопроводительной терапии, не всегда доступной на практике). Основной идеей данной программы химиотерапии являлось представление о ключевой роли нейролейкемии в происхождении рецидивов и, следовательно, неудач в лечении ОЛЛ у детей. В связи с этим преднизолон был заменен на дексаметазон, введены режим длительного применения аспарагиназы и локальная химиопрофилактика нейролейкемии тремя препаратами в течение 1 -го года терапии.
Отличиями программы MB-91 от BFM-90 явились:
отказ от применения высокодозной интенсивной химиотерапии
уменьшение потребности в сопроводительной терапии и трансфузиях компонентов крови
отказ от краниального облучения у большей части пациентов
преимущественное лечение пациентов в амбулаторных условиях
Сопроводительная (вспомогательная) терапия ОЛ: проведение симптоматической терапии обусловлено наличием прогрессирующего злокачественного лейкозного процесса, проведением цитостатической терапии с тяжелым токсическим действием, глубоким нарушением нормального гемопоэза.
Вспомогательная терапия включает трансфузионную заместительную терапию, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапию, профилактику и лечение инфекционных и других осложнений.
Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение переливаниями недостающих компонентов крови. При прогрессирующем снижении содержания гемоглобина показаны переливания эритроцитарной массы, при глубокой тромбоцитопении и развитии геморрагического синдрома – трансфузии концентрата тромбоцитов.
Одним из эффективных путей выведения больного из состояния глубокой миелодепрессии вследствие мощной цитостатической терапии и облучения является пересадка костного мозга от здорового донора, совместимого с реципиентом по антигенам системы HLA. Костный мозг вводится внутривенно после полного уничтожения своих кроветворных клеток, иначе происходит вытеснение трансплантата. Для широкого проведения трансплантации необходим большой донорский банк, кроме того, показано, что пересадка костного мозга не всегда эффективна.
При лечении больных лейкозами особое значение имеет соблюдение правил деонтологии. Учитывая жесткость современных схем лечения, родители и ребенок должны быть к ним подготовлены. Родителям следует сообщать диагноз только в том случае, если врач в нем уже уверен. Разъясняются как тяжесть современных схем терапии и вероятность ее осложнений, так и увеличившиеся возможности для выздоровления. Необходимо информированное согласие родителей, а после 15 лет и самого больного, на проведение программной терапии.
Особенности нелимфобластных лейкозов:
При миелобластных лейкозах не так выражен "младенческий" пик. ОМЛ характеризуются прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией, значительным увеличением паренхиматозных органов. Нередко развивается нейролейкоз, опухолевое поражение легких. Дети с ОМЛ погибают чаще, чем при ОЛЛ. Ремиссия достигается реже, чем при ОЛЛ и продолжительность ее меньше.
Особенностью промиелоцитарного лейкоза является более частое развитие ДВС-синдрома с соответствующими геморрагическими проявлениями. Не выражено увеличение печени, селезенки, лимфоузлов. Течение считалось злокачественным до внедрения в практику терапии препаратами полностью трансретиноевой кислоты (ATRA), которые вызывают не эрадикацию опухолевых клеток, а дозревание их в гранулоциты и последующий апоптоз, благодаря чему у 70% больных и более достигается полная клиническая ремиссия и выздоровление.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЗ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) наряду с хроническим миеломоноцитарным лейкозом относится к миелопролиферативному синдрому – группе опухолевых гематологических заболеваний, характеризующихся пролиферацией всех ростков кроветворения костного мозга (исключающих лимфопоэз) и возникающих вследствие поражения ранней клетки-предшественницы миелопоэза. При этом пролиферация может касаться одного, двух или трех ростков кроветворения. ХМЛ – опухоль кроветворной ткани, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, основной морфологический субстрат которой составляют дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты.
Выделяют несколько вариантов ХМЛ: типичный (взрослый) с филадельфийской хромосомой (Ph'-хромосомой), ювенильный вариант, ХМЛ безPh'-хромосомы, семейный вариант.
«Взрослый» вариант с филадельфийской хромосомой – у детей встречается чаще, чем ювенильный, в основном у детей школьного возраста, исключительно редко до 2 лет. Выделяют 2 стадии болезни: развернутую доброкачественную (моноклоновую), хроническую и терминальную злокачественную (поликлоновую, бластную, ускоренную). По другой классификации стадий 4: начальная, развернутая, переходный период (острая фаза), бластный криз (терминальная).
В начальной стадии явных клинических симптомов нет, иногда определяется гепатоспленомегалия. В анализе крови – умеренный лейкоцитоз (менее 20 х 109/л) со сдвигом влево до метамиелоцитов и миелоцитов, миелограмма – в норме. Патогномоничный признак – обнаружение единичных клеток, содержащих Ph'-хромосому (22 хромосома с укороченным длинным плечом).
Диагноз ставится в развернутую стадию. Начальными симптомами этой стадии являются недомогание, ухудшение аппетита, потливость. Далее присоединяется выраженная спленомегалия с изменением формы живота, иногда боли в левом подреберье (растяжение капсулы селезенки). Печень увеличена меньше. Может быть незначительная аденопатия, единичные геморрагии.
Анализ крови: возможна умеренная нормохромная анемия; как правило, развивается тромбоцитоз (до 1000 х 109/л и более); лейкоцитоз от 20-30 до 200-300 х 109/л и более. В формуле белой крови определяется сдвиг влево до миелоцитов и промиелоцитов, единичные миелобласты; эозинофильно-базофильная ассоциация (при этом базофилов обычно больше, чем эозинофилов). Лейкемическое окно отсутствует. Иногда изменения в анализе крови являются случайной находкой.
В миелограмме содержание мегакариоцитов и миелокариоцитов в норме или повышено. Характерно увеличение соотношения миелоидных клеток к эритроидным. Оно может достигать 10 и выше. Определяются все элементы гранулоцитарного ряда, при этом содержание промиелоцитов и бластов не превышает 10%, количество базофилов и эозинофилов увеличено. Более 90% клеток содержат Ph'-хромосому, которая определяется в делящихся клетках миелоидного, эритроидного и мегакариоцитарного ряда, моноцитарно-макрофагальных элементах, В-лимфоцитах. Наличие маркерной хромосомы в этих клетках позволяет считать, что все они происходят из полипотентной стволовой клетки.
В период бластного криза развивается клиника острого лейкоза (бледность, интоксикация, геморрагический синдром, боли в костях, гепатоспленомегалия, возможен нейролейкоз). В анализе крови - анемия, лейкоцитоз (миелоциты, промиелоциты, бласты, базофилы), тромбоцитопения или тромбоцитоз. Криз может быть миелоидным, лимфоидным или смешанным. Критериями криза являются:
гипертермия более 5 дней без связи с инфекцией,
количество бластов и промиелоцитов в анализе крови более 30%,
уровень гемоглобина менее 105 г/л,
количество тромбоцитов менее 100 х 109/л,
количество лейкоцитов более 30 х 109/л.
Лечение ХМЛ включает химиотерапию (основными препаратами являются миелосан, миелобромол, гидроксимочевина), введение интерферона, лейкаферез, спленэктомию, пересадку костного мозга.
Развитие бластного криза является терминальной фазой клинического течения ХМЛ. Больные получают режимы полихимиотерапии, применяемые для лечения острого лейкоза. За последние 30 лет прогноз у больных с бластным кризом практически не изменился, медиана выживаемости составляет в среднем 3-6 месяцев.
В первой половине 20 века основной метод терапии ХМЛ базировался на ионизирующем излучении, во второй половине – на ограниченном количестве цитостатических препаратов (в основном, бусульфон и гидроксимочевина). В дальнейшем быстрое развитие аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) приостановило развитие других направлений лечения. Появление α-интерферона в середине 80-х годов вытеснило традиционную химиотерапию и привело к ограничению показаний к проведению ТКМ.
Более чем 10-летний опыт комбинированной терапии препаратами α-интерферона позволил выявить его преимущество перед химиотерапией и возможность получения и длительного сохранения ремиссии. Комбинированные режимы терапии α-интерфероном в сочетании с цитостатиками увеличили выживаемость больных ХМЛ.
Внедрение в клиническую практику препарата Гливек (иматиниб мезилат, STI571) открыло новую эру в лечении Ph+ХМЛ. За несколько лет лечения Гливеком накоплен опыт, который свидетельствует о высокой эффективности препарата, значительно превосходящей все существовавшие ранее методы лечения.
Механизм действия гливека заключается в ингибировании фермента, синтезирующего белок в лейкемических клетках при ХМЛ. Подавление нормального кроветворения гливеком минимально.
Средняя длительность жизни при этом варианте ХМЛ 3 года (на Гливеке – 7 и более лет).
Взрослый вариант без Ph'-хромосомы у детей встречается редко, составляет 10% от всех случаев ХМЛ. Его отличиями от описанного варианта являются отсутствие лимфоаденопатии, меньшая выраженность гепатоспленомегалии, не описаны случаи нейролейкоза. Изменения в гемограмме более выражены, бластный криз возникает в более ранние сроки, длительность жизни меньше.
Ювенильный вариант – по частоте занимает второе место после взрослого варианта ХМЛ, наблюдается в любом возрасте, преимущественно до 2 лет. От взрослого варианта отличается ранним развитием анемии, тромбоцитопении, кровоточивостью, торпидностью течения. В эритроцитах резко повышено содержание фетального гемоглобина. Характерно отсутствие Ph'-хромосомы. Выделяют 2 периода: развернутой картины, ремиссии. Обычно заболевание проявляется остро – повышается температура, при этом интеркуррентные заболевания могут отсутствовать. Появляются недомогание, слабость, тошнота, бледность. Развивается геморрагический синдром, печень и селезенка увеличены.
В анализе крови - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз до 300 х 109/л. Содержание ретикулоцитов нормальное или повышенное. В формуле крови содержатся все переходные формы нейтрофильного ряда, преобладают зрелые клетки. Характерным признаком является моноцитоз, иногда до 30-50%, при этом определяются промоноциты и монобласты.
В миелограмме количество миелокариоцитов в норме или повышено, количество мегакариоцитов снижено, количество бластных клеток в норме или незначительно повышено (до 10%), реже выявляется бластная инфильтрация. Бласты анаплазированы, цитохимически это миелобласты или монобласты.
В лечении используется моно- или полиохимиотерапия (как при ОЛ). Полная ремиссия достигается редко (30%), большинство детей умирают в первые 2 года после установления диагноза. Прогностически неблагоприятные факторы – возраст более 2 лет, выраженная тромбоцитопения, значительное увеличение числа бластов, наличие хромосомных изменений.
Семейный вариантХМЛ описан в 2 семьях, где были больны по 2 сиблинга. Картина ювенильного ХМЛ развилась у них в возрасте около 1 года.
Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) чаще встречается у пожилых людей и рассматривается некоторыми как предлейкозный синдром. У детей ХММЛ встречается редко, обычно младше 5,5 лет. Клинически отмечают рецидивирующие бактериальные инфекции (пневмония, отит). В начале заболевания периферические лимфоузлы, печень, селезенка нормальных размеров, реже - незначительно увеличены.
В анализе крови определяется умеренная анемия, лейкоцитоз, моноцитоз (30-50%) с появлением промоноцитов и монобластов, в небольшом проценте миелобласты. В миелограмме повышено содержание клеток моноцитарного ряда, определяются монобласты. Содержание элементов нейтрофильного ростка увеличено, но число миелобластов значительно не превышает норму. В отличие от вариантов ХМЛ содержание фетального гемоглобина в норме, Ph'-хромосома отсутствует.
Течение заболевания хроническое. У взрослых даже при отсутствии терапии в течение нескольких лет может сохраняться удовлетворительное состояние больных с относительной стабильностью гематологических показателей. В период бластной трансформации отмечается прогрессирующее увеличение селезенки и печени, лимфоаденопатия. Бластная трансформация протекает по типу ОМЛ, при этом терапия, как правило, неэффективна. В хроническую стадию лечение обычно не проводят, но при наличии значительного лейкоцитоза и спленомегалии иногда назначают 6-меркаптопурин. Показана родственная или аллогенная ТКМ. При бластной трансформации рекомендуется терапия, проводимая при нелимфобластных формах ОЛ.