Лекция 11 Гормоны
 Скачать 77.5 Kb.
|
|
Лекция 11 Гормоны Учение о гормонах выделено в самостоятельную науку – эндокринологию, которая, в частности, занимается изучением химического строения и молекулярных механизмов действия веществ, выступающих в роли интеграторов и регуляторов процессов метаболизма в живых организмах. Такие вещества называются гормонами. Гормоны – это жизненно необходимые соединения, синтезирующиеся в клетках желез внутренней секреции и активно влияющие на все виды метаболических процессов в живых организмах. Термин гормон (от греч. hormao – возбуждаю, привожу в движение) был введен в 1905 г. У. Бэйлиссом и Э. Старлингом при описании действия секретина – вещества, синтезируемого двенадцатиперстной кишкой и стимулирующего выделение сока внутренней среды поджелудочной железой. Для нормального функционирования многоклеточного организма необходима связь между отдельными клетками, тканями и органами. Организм очень чутко реагирует на все сигналы и изменения внешней и внутренней среды за счет последовательного протекания цепи разнообразных химических реакций. Такая последовательность строго регулируется нервной и эндокринной системами. Причем гормоны в этой регуляции занимают промежуточное место между центральной нервной системой (ЦНС) и действием ферментов. Можно выделить три уровня регуляции метаболизма, обеспечивающих тонкое согласование всех биохимических процессов в организме. Иерархия регуляторных систем Системы регуляции обмена веществ и функций организма образуют три иерархических уровня. Первый уровень – центральная нервная система (ЦНС). Нервные клетки получают сигналы, поступающие из внешней и внутренней среды, преобразуют их в форму нервного импульса и предают через синапсы, используя химические сигналы – медиаторы. Медиаторы вызывают изменение метаболизма в эффекторных клетках. Второй уровень – эндокринная система. Включает железы внутренней секреции: гипоталамус, гипофиз, периферические эндокринные железы (а также отдельные клетки), синтезирующие гормоны и высвобождающие их в кровь при действии соответствующего стимула. Третий уровень – внутриклеточный. Его составляют изменения метаболизма в приделах клетки или отдельного метаболического пути в результате: - изменения активности ферментов путём активации или ингибирования; - изменения количества ферментов по механизму индукции или репрессии синтеза белков или изменения скорости их разрушения; - изменения скорости транспорта веществ через мембраны клеток. Интегрирующими регуляторами, связующими различные регуляторные механизмы и метаболизм в разных клетках и органах являются гормоны. Гормоны – это биологически активные вещества, синтезируемые клетками желез внутренней секреции и регулирующие обмен веществ и развитие организма в целом. Установлено, что гормоны оказывают специфическое действие тремя способами: 1) воздействуют на скорость биосинтеза ферментов или других белков; 2) изменяют скорость ферментативных реакций; 3) влияют на проницаемость клеточных мембран по отношению к различным соединениям. Гормоны синтезируются и секретируются клетками желез внутренней секреции (эндокринными железами), которые имеются у всех позвоночных животных, а также у высокоразвитых беспозвоночных – головоногих моллюсков, ракообразных, насекомых. Клетки эндокринных желез окружены сетью кровеносных и лимфатических капилляров. Поэтому секретируемые клетками эндокринных желез гормоны поступают в кровь (или гемолимфу) и быстро оказывают свое высокоспецифичное действие на определенные органы и ткани. Это отличает эндокринные железы от экзокринных желез, выделяющих свои секреты через выводные протоки. Каждый из гормонов влияет на метаболические процессы в сложном взаимодействии с другими гормонами; в целом гормональная система совместно с нервной системой обеспечивает жизнедеятельность организма как единого целого в условиях окружающей среды. Биологические свойства гормонов Особенности специфики биохимического действия гормонов на органы и ткани организма можно выразить следующими положениями: 1. Дистанционность действия – гормоны, как правило, регулируют обмен и функции клеток на значительном расстоянии. 2. Строгая специфичность действия – даже очень близкие по химической структуре аналоги гормонов не дают нужного биологического эффекта (принцип структурной комплементарности). 3. Высокая биологическая активность – гормоны действуют при ничтожно малых концентрациях в жидкостях организма (10-6–10-12 моль/л). 4. Относительно небольшой период полужизни (обычно менее часа) – в результате этого эффективное действие гормонов, направленное на поддержание определенного состояния организма, возможно лишь при непрерывном синтезе и секреции их в течение всего требуемого времени. Номенклатура гормонов Химическая природа почти всех известных гормонов выяснена в деталях (включая первичную структуру белковых и пептидных гормонов), однако до настоящего времени не разработаны общие принципы их номенклатуры. Химические наименования многих гормонов точно отражают их химическую структуру и очень громоздкие. Поэтому чаще применяются тривиальные названия гормонов. Принятая номенклатура указывает на источник гормона (например, инсулин – от лат. insula – островок) или отражает его функцию (например, пролактин, вазопрессин). Для некоторых гормонов гипофиза (например, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), а также для всех гипоталамических гормонов разработаны новые рабочие названия. Классификация гормонов Аналогичное положение существует и в отношении классификации гормонов. Гормоны классифицируют в зависимости от места их природного синтеза, в соответствии с которым различают гормоны гипоталамуса, гипофиза, щитовидной железы, надпочечников, поджелудочной железы, половых желез, зобной железы и др. Однако подобная анатомическая классификация недостаточно совершенна, поскольку некоторые гормоны или синтезируются не в тех железах внутренней секреции, из которых они секретируются в кровь (например, гормоны задней доли гипофиза, вазопрессин и окситоцин синтезируются в гипоталамусе, откуда переносятся в заднюю долю гипофиза), или синтезируются и в других железах (например, частичный синтез половых гормонов осуществляется в коре надпочечников, синтез простагландинов происходит не только в предстательной железе, но и в других органах) и т.д. С учетом этих обстоятельств были предприняты попытки создания современной классификации гормонов, основанной на их химической природе. В соответствии с этой классификацией различают три группы истинных гормонов: 1) пептидные и белковые гормоны; 2) гормоны – производные аминокислот; 3) гормоны стероидной природы. Пептидные и белковые гормоны включают от 3 до 250 и более аминокислотных остатков. Это гормоны гипоталамуса и гипофиза (тиролиберин, соматолиберин, соматостатин, гормон роста, кортикотропин, тиреотропин и др.), а также гормоны поджелудочной железы (инсулин, глюкагон). Гормоны – производные аминокислот в основном представлены производными аминокислоты тирозина. Это низкомолекулярные соединения адреналин и норадреналин, синтезирующиеся в мозговом веществе надпочечников, и гормоны щитовидной железы (тироксин и его производные). Гормоны 1-й и 2-й групп хорошо растворимы в воде. Гормоны стероидной природы представлены жирорастворимыми гормонами коркового вещества надпочечников (кортикостероиды), половыми гормонами (эстрогены и андрогены), а также гормональной формой витамина D. Классификация гормонов по биологическим функциям
Эта классификация условна, поскольку одни и те же гормоны могут выполнять разные функции. Например, адреналин участвует в регуляции обмена жиров и углеводов, регулирует частоту сердечных сокращений, артериальное давление, стимулирует глюконеогенез, но вызывает задержку хлористого натрия. Механизм действия гормонов Как уже отмечалось выше, гормоны служат химическими посредниками, переносящими соответствующую информацию (сигнал) от ЦНС к строго определенным и высокоспецифичным клеткам-мишеням соответствующих органов или тканей. Узнающими центрами клеток-мишеней, с которыми связывается гормон, являются высокоспецифичные рецепторы. Роль таких рецепторов, как правило, выполняют гликопротеины, специфичность которых обусловлена природой углеводного компонента. Рецепторы большинства гормонов (белковых и производных аминокислот) находятся в плазматической мембране клеток. Рассмотрим основные биохимические события, обеспечивающие перенос сигналов от ЦНС к органам и тканям. Под влиянием раздражителей в ЦНС возникают сигналы – нервные импульсы, которые затем поступают в гипоталамус или через спинной мозг в мозговое вещество надпочечников. В гипоталамусе синтезируются первые гормоны «дистанционного» действия, так называемые нейрогормоны или рилизинг-факторы (от англ. release – освобождать). Затем нейрогормоны достигают гипофиза, где регулируют (усиливают или тормозят) выделение тропных гормонов, которые, в свою очередь, контролируют процессы синтеза гормонов периферическими железами. Мозговое вещество надпочечников под действием сигналов из ЦНС выделяет адреналин и ряд других гормональных веществ. Таким образом, гипоталамус и мозговое вещество надпочечников находятся под прямым контролем ЦНС, в то время как другие эндокринные железы связаны с ЦНС лишь косвенно – через гормоны гипоталамуса и гипофиза. В результате такой передачи эндокринные железы организма синтезируют специфические гормоны, которые и оказывают регулирующее воздействие на различные органы и ткани организма. Типы взаимодействий между железами внутренней секреции Между железами внутренней секреции складываются сложные взаимодействия, среди которых можно выделить следующие основные типы: 1. Взаимодействия по принципу положительной прямой или отрицательной обратной связи. Например, тиреотропный гормон, вырабатываемый в гипофизе, стимулирует образование гормонов щитовидной железы (положительная прямая связь), однако повышение концентрации гормонов щитовидной железы выше нормы тормозит образование тиреотропного гормона гипофиза (отрицательная обратная связь). 2. Синергизм и антагонизм гормональных влияний. Как адреналин, синтезируемый надпочечниками, так и глюкагон, выделяемый поджелудочной желелезой, вызывают увеличение содержания глюкозы в крови за счет распада гликогена в печени (синергизм). Среди группы женских половых гормонов прогестерон – ослабляет, а эстрогены усиливают сократительные функции мускулатуры матки (антагонизм). В настоящее время известно несколько механизмов действия гормонов, основными из них являются следующие: 1) мембранный; 2) мембранно-внутриклеточный (косвенный); 3) цитозольный (прямой). Кратко рассмотрим особенности каждого из перечисленных механизмов действия гормонов. Мембранный механизм редко встречается в изолированном виде и заключается в том, что гормон за счет межмолекулярных взаимодействий с рецепторной белковой частью мембраны клетки и последующих ее конформационных перестроек изменяет (как правило, увеличивает) проницаемость мембраны для некоторых биочастиц (глюкозы, аминокислот, неорганических ионов и др.). В этом случае гормон выступает в качестве аллостерического эффектора транспортных систем клеточной мембраны. Затем поступившие в клетку вещества оказывают влияние на протекающие в ней биохимические процессы, наример, ионы изменяют электрический потенциал клеток. Мембранно-внутриклеточный механизм действия характерен для пептидных гормонов и адреналина, которые не способны проникать в клетку и влияют на внутриклеточные процессы через химического посредника, роль которого в большинстве случаев выполняют циклические нуклеотиды – циклический 3',5'-АМФ (цАМФ), циклический 3',5'-ГМФ (цГМФ) и ионы Са2+. Циклические нуклеотиды синтезируются гуанилатциклазой и кальций-зависимой аденилатциклазой, которые встроены в мембрану и состоят из трех взаимосвязанных фрагментов (рис. ): наружного узнающего мембранного рецептора R, обладающего стереохимическим сродством к данному гормону; промежуточного N-белка, имеющего участок связывания и расщепления ГДФ; каталитической части С, представленной собственно аденилатциклазой, в активном центре которой может протекать следующая реакция: АТФ = цАТФ + Н4Р2О7 При взаимодействии гормона с рецептором изменяется конформация сопряженного N-белка и происходит замещение ГДФ, находящегося на неактивном белке, на ГТФ. Комплекс ГТФ–N-белок активирует аденилатциклазу и запускает синтез цАМФ из АТФ. Аденилатциклаза поддерживается в активном состоянии до тех пор, пока существует комплекс гормон-рецептор. Благодаря этому происходит многократное усиление сигнала: на одну молекулу гормона внутри клетки синтезируется 10–100 молекул цАМФ. Сходный механизм реализуется и через цГМФ. Влияние циклических нуклеотидов на биохимические процессы прекращается под действием специальных ферментов – фосфодиэстераз, разрушающих как сами циклические нуклеотиды, так и соединения, образующиеся в результате их действия – фосфопротеины. Нециклические формы АМФ и ГМФ инактивируют данные процессы. Цитозольный механизм действия характерен для гормонов, являющихся липофильными веществами, которые способны проникать внутрь клеток через липидный слой мембраны (стероидные гормоны, тироксин). Эти гормоны, проникая внутрь клетки, образуют молекулярные комплексы с белковыми цитоплазматическими рецепторами. Затем в составе комплексов со специальными транспортными белками гормон транспортируется в клеточное ядро, где вызывает изменение активности генов, регулируя процессы транскрипции или трансляции Таким образом, в то время как пептидные гормоны влияют на постсинтетические события, стероидные гормоны оказывают воздействие на геном клетки. |