Клетки зависимы и друг от друга, и от окружающей среды. Митотическая активность, степень дифференцировки, уровень и особенности метаболизма, а также другие физиологические параметры отдельных клеток не безразличны для их непосредственных
«соседей», а следовательно, и для всей популяции в целом. Общеизвестно, например, что заживление раны происходит вследствие временного ускорения размножения оставшихся клеток, обеспечивающего рост ткани и замещение вызванных травмой тканевых утрат, после чего темп клеточного деления нормализуется. В механизме испытываемых клетками стимулирующих или ингибирующих влияний принимают участие не только локальные факторы, но и регулирующие системы, поддерживающие состояние гомеостаза в организме.
Те же процессы играют важную роль в реализации тканевых и системных реакций на
12 облучение. Кроме того, на тканевую радиочувствительность оказывают большое влияние и другие факторы, например, степень кровоснабжения и величина облучаемого объема. Самый типичный пример радиационного поражения организма животных и человека — острая лучевая болезнь, возникающая после тотального однократного внешнего равномерного облучения. В этом случае одновременно и практически в одинаковой дозе подвергаются радиационному воздействию все системы, органы, ткани и клетки. Наилучшее понимание основных проявлений лучевого поражения организма может быть достигнуто сопоставлением их с поглощенной дозой в так называемых «критических органах». Под критическими органами понимают жизненно важные органы или системы, первыми выходящие из строя в исследуемом диапазоне доз излучения, что обусловливает гибель организма в определенные сроки после облучения. Таким образом, между величиной поглощенной дозы в организме и средней продолжительностью жизни существует строгая зависимость, определяемая различиями в радиочувствительности отдельных жизненно важных (критических) органов или систем. Детерминированные эффекты облучения. При рассмотрении радиочувствительности тканей, органов и организма были приведены крайние случаи клинического проявления — в виде летальных эффектов, когда наиболее четко выражена связь непосредственных лучевых реакций с выходом из строя тех или иных критических систем вследствие их клеточного истощения. В зависимости от их функциональной значимости это проявляется в виде острой лучевой болезни (при общем облучении), либо при поражении отдельных органов, например кожи или половых желез, в виде лучевых ожогов и стерильности. Подобные клинически значимые непосредственные лучевые реакции, связанные с клеточными утратами, объединяются термином детерминированные эффекты. Все они являются пороговыми, т.е. возникают только при достижении определенной дозы и уси- ливаются с ее увеличением. В отличие от таких клинически значимых непосредственных лучевых реакций, клеточные утраты в тех же системах обновления всегда происходят и при меньших дозах, однако, вследствие активной пролиферации, они весьма кратковременны, полностью обратимы, т. е. клинически не значимы. Учитывая их общую с детер- минированными эффектами природу, представляется логичным назвать их квазидетерминированиыми эффектами. Наряду с ранними, существуют и поздние детерминированные эффекты, характеризующиеся медленным нарастанием и длительным течением. Они являются следствием гибели функциональных клеток тканей с низкими уровнями пролиферации и спонтанной гибели клеток. Последствия гибели этих клеток во многих случаях усугубляются постепенным отмиранием пораженных эндотелиальных клеток капиллярной сети, питающей эти ткани. Чаще всего подобные поздние детерминированные эффекты наблюдаются после лучевой терапии опухолей, проводимой с использованием высоких очаговых доз излучения, в виде фиброзов, патологических переломов костей и различных нейропатий. Примером может служить наблюдение за женщинами, перенесшими послеоперационное облучение верхней части туловища и нижней части шеи после удаления опухоли молочной железы. При этом в зону воздействия попадало нервное плечевое сплетение, которое получило курсовую дозу фракционированного облучения около 80 Гр. Через несколько лет у больных начала развиваться нейропатия, сопровождающаяся параличом, частота которых возросла с 43% через пять лет после лечения до 100% через 30 лет). Кроме нейропатий и параличей, у части больных развивался фиброз подкожной клетчатки и некроз костей. В последние годы появились сообщения отдельных авторов [Престон Р., 2000—2002] о повышении общесоматической заболеваемости (патологии сердечно-сосудистой системы, кишечника и др.,) среди японской когорты пожизненного наблюдения, выявленные с помощью статистического анализа через 50 и более лет после облучения при дозах от 0,1 до
13 1 Зв. Сама по себе возможность развития такого рода детерминированных эффектов теоретически возможна, если учесть описанную выше «консервацию» лучевых поражений в слабо пролиферирующих и стационарных тканях, которые при таких низких уровнях облучения проявились только через десятки лет.
Основные эффекты облучения человека
Доза
Категории эффектов, примеры
Примечания
До 0,2 Гр
Квазидетерминированные эффекты: краткосрочная лимфо- и лейкопения
Клинически незначимы
> 0,2 - < 5 Гр для ранних и отсроченных эффектов, десятки Гр — для поздних
Детерминированные эффекты: а) ранние, вскоре после облуче- ния
— поражения кожи
— эрите- ма, ожог, язва б) отсроченные, спустя месяцы, годы
— стерильность, катаракта, нефро-, кардиосклероз в) поздние, спустя годы, при больших дозах
— фиброзы, нейро- патий, поражения костей
Клинически значимы, их степень зависит от дозы при местном и общем облучении
0,1 - 1 Гр
Поздние детерминированные эффекты при малых дозах: различ- ные функциональные нарушения сердечно-сосудистой, нервной и других систем, отмеченные через 50 лет среди японцев, переживших атомную бомбардировку
Радиационная природа подобных эффектов нуждается в подтверждении и изучении
Теоретически при любой дозе
Стохастические эффекты: а) злокачественные новообразо- вания
(ЗНО)
— рак и лейкозы, ре- гистрируются спустя годы, десятки лет; б) генетические
(наследствен- ные) эффекты в потомстве, обнару- живаются сразу после рождения
Практически риск ЗНО отмечен после 0,5 Гр, генетические эффекты у человека пока не зарегистрированы
< 0,1 Гр ( доза облучения плода)
Тератогенные эффекты: различные пороки развития и уродства, возникшие в результате облучения плода на разных стадиях закладки того или иного органа
Будучи пороговыми по дозе, относятся к детерминированным, а по вероятности проявления того или иного эффекта — к стохастическим
Лучевая болезнь.
Под лучевой болезнью человека понимают определенный комплекс проявлений поражающего действия ионизирующих излучений на организм. Многообразие этих проявлений зависит от следующих факторов: вид облучения — общее или местное, внешнее или от инкорпорированных радиоактивных веществ; временной фактор — однократное, повторное, пролонгированное, хроническое облучение; пространственный фактор — равно- мерное или неравномерное облучение; объем и локализация облученного сегмента тела и поверхности кожи.
До 6 августа 1945 г., когда впервые было использовано атомное оружие, по существу не было достоверных сведений о клинической картине острой лучевой болезни человека, вызванной кратковременным общим воздействием ионизирующей радиации. В дальнейшем источниками информации стали такие события, как последствия различных аварий
(подробно описаны десятки таких наблюдений), а также последствия, возникшие в результате применения общего облучения в лечебных целях, в частности, при терапии лейкозов.
Характерная черта ОЛБ — волнообразность клинического течения, в чем можно усмотреть своеобразную последовательность проявления поражения отдельных систем организма.
В течении ОЛБ различают три периода: период формирования, период восстановления и период исходов и последствий.
Период формирования ОЛБ можно четко разделить на четыре фазы: 1) общей первичной реакции;
2) кажущегося клинического благополучия (скрытая, или латентная, фаза);
3) выраженных клинических проявлений (фаза разгара болезни); 4) раннего восстановления.
Развернутый симптомокомплекс ОЛБ человека возникает при облучении в сроки от секунд до
3 суток в дозах, превышающих
1
Гр i
. При меньших дозах отмечают преходящие реакции со стороны отдельных систем различной степени выраженности или клинические проявления вообще отсутствуют.
14 В диапазоне доз 1—6 Гр различают три степени тяжести ОЛБ: ОЛБ I (легкой) степени ( 1 — 2 Гр); ОЛБ II (средней) степени (2 —4Гр); ОЛБ III (тяжелой) степени ( 4 — 6 Гр). Первичная реакция организма. Возникает в зависимости от дозы в первые минуты — часы и проявляется во всех случаях при дозах облучения, превышающих 2 Гр. Появляются тошнота, рвота, усиливающиеся после приема жидкости, исчезает аппетит. Иногда ощущается сухость и горечь во рту. Пострадавшие испытывают чувство тяжести в голове, головную боль, общую слабость, иногда сонливость. Продолжительность фазы 1—3 дня. Наибольшее диагностическое, а в некоторых случаях и прогностическое значение имеет время появления тошноты и рвоты, а также наличие и продолжительность диспептического синдрома, увеличение и отечность слюнных желез, гиперемия кожи. У лиц, наиболее тяжело пострадавших, первичная реакция возникает через 0,5—3 ч и продолжается в течение 3—4 дней. Неблагоприятными в прогностическом отношении признаками первичной реакции, предопределяющими очень тяжелое течение болезни (а следовательно, свидетельствующими о суммарной дозе излучения > 10 Гр), являются: развитие шокоподобного состояния с падением артериального давления, кратковременная потеря сознания, субфебрильная температура, понос. Клинические проявления первой фазы ОЛБ являются не только следствием прямого повреждения радиочувствительных систем (лимфопения, задержка клеточного деления, уменьшение числа или исчезновение молодых форм кроветворных клеток, а возможно, и аминоацидурия), но свидетельствуют и о наличии преходящих, вторичных ранних сдвигов в нервно-регуляторных и гуморальных взаимо- отношениях. Радиационные синдромы. Еще в 40-х годах прошлого столетия исследованиями Б. Раевского и Г. Квастлера было обнаружено, что в определенных диапазонах, несмотря на увеличение дозы, средние сроки гибели мышей не меняются. Начальный участок охватывает период от нескольких недель до нескольких дней и соответствует дозам до 10 Гр. Далее следует плато, где средняя продолжительность жизни не изменяется, несмотря на увеличение дозы от 10 до 100 Гр. На третьем участке показано, что при последующем увеличении дозы средняя продолжительность жизни снова резко укорачивается от нескольких дней до нескольких часов. Рассмотренные участки кривой отражают три основные радиационные синдрома — костномозговой (кроветворный), желудочно-кишечный и церебральный, развивающиеся вследствие поражения и выхода из строя соответствующих критических систем организма — кроветворной, кишечника и ЦНС. Такого рода ступенчатый характер отмирания, связанный с выходом из строя критических систем, обнаружен для млекопитающих разных видов. Существование такой же закономерности показано И.Б. Бычковской (1970) для земноводных (лягушек), насекомых (амбарных долгоносиков, бокоплавов, дрозофил) и червей. Таким образом, ступенчатая зависимость времени наступления гибели самых разнообразных объектов от дозы, отражающая многосистемность в реакции на облучение, — общебиологическая за- кономерность. Разрыв между дозами, начинающими вызывать определенные формы гибели, указывает на разницу в радиочувствительности отдельных систем по критерию поражения, не совместимого с жизнью. Если экранировать небольшой сегмент активного костного мозга (у мышей можно и выведенную наружу селезенку) или пересадить смертельно облученным животным костный мозг интактных доноров, то можно полностью предотвратить или снизить процент гибели при дозах до 10 Гр. Это свидетельствует, что гибель животных в этом диапазоне доз излучения преимущественно вызвана поражением систем кроветворения. 15 О кишечном механизме смерти в следующем диапазоне доз свидетельствует гибель мышей в одни и те же сроки (3—5 сут), с одинаковой картиной поражения независимо от того, подвергались ли они общему или локальному облучению (при одинаковых дозах) выведенного наружу кишечника. Наконец, при локальном облучении головы в дозах, превышающих 150 Гр, гибель наблюдается в первые сутки или часы (в зависимости от дозы) и сопровождается судорогами, что указывает на поражение ЦНС. При дозах 1000 Гр и более смерть наступает мгновенно («смерть под лучом») вследствие денатурационной дезактивации клеток — «молекулярная гибель». Таким образом, взрослый организм постоянно находится в состоянии строго сбалансированного клеточного самообновления, происходящего непрерывно в ряде его жизненно важных систем. Ежеминутно в каждой из них отмирают десятки и сотни тысяч «отслуживших» клеток, заменяясь новыми, заведомо готовыми «пожертвовать» собой через строго определенный срок — и так до конца жизни организма. Такое устойчивое равновесие в системах клеточного самообновления, являющееся необходимым условием надежности поддержания жизнеспособности организма, получило название клеточного гомеостаза. Кроветворная система и кишечник — типичные примеры радиочувствительных тканей со свойственной им активностью физиологической пролиферации, а ЦНС — яркий пример непролиферирующих высокодифференцированных радиорезистентных систем. Кожа и ее производные. Это активно обновляющиеся, а потому весьма радиочувствительные клеточные системы. Стволовые клетки эпидермиса хорошо восстанавливают сублетальные повреждения ( D q для этих клеток 5 Гр, в то время как для кроветворных клеток 0,5 Гр). Принято считать, что максимально переносимая кожей доза рентгеновского излучения при однократном внешнем воздействии составляет 10 Гр. При больших дозах возникают дерматиты, а затем и язвенные поражения. Семенники. Высокая радиочувствительность мужских половых желез известна очень давно. Еще в 1903 г. Г. Альберс-Шонберг показал возможность радиационной стерилизации яичек кроликов и морских свинок, а И. Бергонье и Л. Трибондо, изучая радиационные повреждения семенников, смогли сформулировать упоминавшуюся выше зависимость радиочувствительности клеток от интенсивности деления и степени дифференцировки. 16 РЕЗЮМЕ • Радиочувствительность клеток варьирует по стадиям цикла. Наиболее высока радиочувствительность клеток — во время митоза. Радиорезистентность клеток увеличивается по мере прохождения ими периода G1 у части клеток достигает максимума в S-периоде и снижается в фазе G 2 • Радиобиология располагает методами усиления лучевого поражения с помощью агентов химической и физической природы, которые рассматриваются как радиосенсибилизаторы, и методами ослабления лучевого поражения с помощью радио- протекторов. • Количественным критерием степени изменения радиочувствительности объекта является ФИД — фактор изменения дозы, определяемый по соотношению доз излучения, необходимых для получения одинакового эффекта при облучении объекта в «контрольных» условиях и при применении радиомодифицирующего агента. • Одним из наиболее значимых для различных разделов радиобиологии модификаторов радиочувствительности является кислород. Зависимость радиочувствительности от концентрации кислорода в окружающей среде в момент облучения носит название кислородного эффекта. • Сенсибилизирующий эффект кислорода является следствием его высокого сродства к электрону (окислительной активности), благодаря которому он легко присоединяется к макромолекулам ДНК в местах разрывов межатомных связей, вызванных ионизацией. Присоединение кислорода снижает эффективность работы систем репарации ДНК. • При действии редкоионизирующих излучений ФИД аноксии достигает 3 в области больших доз и составляет 2,0—2,5 при облучении клеток в дозах до 2 Гр. • Радиомодифицирующий эффект кислорода зависит от ЛПЭ излучений. Эффект максимален при действии редкоионизирующих излучений (ЛПЭ в диапазоне 1—2 кэВ/мкм) и снижается до 1 при ЛПЭ « 150 кэВ/мкм. • Развивающиеся в ближайшие сроки после облучения в определенных (пороговых) дозах клинически значимые лучевые реакции, связанные с клеточным опустошением активно пролиферирующих систем самообновления, объединяются термином «детерминированные эффекты».Временные, легко восполнимые клеточные утраты при меньших дозах, не вызывающие клинически значимых реакций организма, относятся к квазидетерминированным эффектам. Лучевые поражения, развивающиеся в отдаленные сроки после облучения вследствие отмирания функциональных клеток слабо пролиферирующих тканей, таких как сосуды, кости и нервы, относятся к поздним детерминированным эффектам. • Костный мозг и кишечник — типичные примеры активно пролиферирующих радиочувствительных систем клеточного обновления, а ЦНС, напротив, — наименее делящихся (стационарных) радиорезистентных органов. • Тканевая радиочувствительность — понятие относительное. В радиорезистентных стационарных или слабо пролиферирующих органах и тканях под влиянием облучения возникают (и сохраняются, консервируются) скрытые типичные радиационные повреждения, в частности, хромосомные аберрации, которые могут быть выявлены в условиях активации клеточного деления, например, в процессе посттравматической регенерации. • Под лучевой болезнью человека понимают определенный комплекс клинических проявлений, развивающихся в организме в результате воздействия ионизирующих излучений.Разнообразие форм лучевой болезни определяется видом ионизирующего излучения, поглощенной дозой и ее распределением в облучаемом объеме и во времени, т.е. условиями облучения.
17
• Условия облучения характеризуются пространственными и временными факторами распределения дозы. К первым относятся следующие параметры: общее или местное, внешнее или внутреннее (от инкорпорированных радионуклидов), равномерное или неравномерное облучение. Ко вторым — кратность и интенсивность радиационного воздействия: однократное (острое), многократное (фракционированное) или хроническое облучение при разной мощности дозы.
• Соответственно перечисленным условиям облучения формируются и классифицируются острая (ОЛБ) или хроническая (ХЛБ) лучевая болезнь при общем относительно равномерном облучении и различные лучевые повреждения при не- равномерном или местном облучении.
• При дозах до 10 Гр общего острого облучения развивается типичная картина ОЛБ, характеризующаяся строгой периодичностью клинического течения. Различают три периода в течении ОЛБ — период формирования, период восстановления и период исходов и последствий.
• Степень тяжести
ОЛБ определяется поглощенной дозой.
Развернутый симптомокомплекс ОЛБ возникает при дозах, превышающих 1 Гр. При меньших дозах клинические проявления отсутствуют или отмечаются преходящие реакции со стороны отдельных систем. При 1—2 Гр возникает ОЛБ I (легкой) степени, при 2—4 Гр — II
(средней) степени, при 4—6 Гр — III (тяжелой) степени. При дозах, превышающих 6 Гр, развивается IV (крайне тяжелая) степень ОЛБ.
• ХЛБ развивается в результате продолжительного облучения в малых дозах при интенсивности 0,1—0,5 сГр/сут после суммарной дозы 0,7—1 Гр.
|
Скачать 296.31 Kb.