Лекция №8 Остеоартрит. Лекция 8 клиникофармакологические подходы к выбору и применению лекарствен ных средств при остеоартрите остеоартрит
 Скачать 0.65 Mb.
|
|
Лекция №8 КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ И ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕН- НЫХ СРЕДСТВ ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ Остеоартрит представляет собой гетерогенную группу заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходами. В основе этих заболеваний лежит дегенеративно-дистрофическое поражение всех компонентов сустава − хряща и субхон- дральной кости (та часть кости, которая непосредственно прилегает к хрящу), синовиальной оболочки, свя- зок, капсулы и околосуставных мышц. В мире около 300 миллионов человек страдают от остеоартрита, а в России распространенность это- го заболевания составляет около 13 %. Выделяют первичный или идиопатический остеоартирит и вторичный остеоартирит. Первичный является классическим вариантом развития дегенеративно-дистрофических поражений, связанных с возрас- том, а вторичный остеоартирит возникает на фоне различных заболеваний − метаболические заболевания, эндокринные, врожденная патология, посттравматический остеоартирит. Клиническая картина Клиническая картина остеоартирита включает в первую очередь боль, нарушение функции пора- женного сустава, уменьшение объема движения и утреннюю скованность. Так как хрящ не иннервируется, то боль, которая возникает при остеоартрите по интенсивности легкая или умеренная. Она усиливается при физической нагрузке и проходит во время отдыха, однако при прогрессировании заболевания боль может беспокоить и в покое, а в том случае, если включается воспалительный процесс околосуставных мягких тка- ней, то боль может приобретать весьма интенсивный характер. Причины боли зависят от того, какие компо- ненты вовлечены в патологический процесс. Боль может быть связана с возникновением субхондральных переломов, с воспалением или растяжением капсулы сустава, с мышечным спазмом и нестабильностью сус- тава, с неравномерным распределением нагрузки на различные отделы сустава (в частности, для остеоарти- рита коленного сустава характерно усиление боли при подъеме по лестнице, при ходьбе по пересеченной местности). Важный симптом скованность суставов. Она обычно не превышает 30 минут и характерна для длительного течения заболевания. Она может быть не только утром после сна, но она может развиваться во второй половине дня после длительного отдыха в положении сидя или лежа. Она обусловлена уменьшением пространства полости сустава, снижением поверхности хряща, образованием остеофитов (костных разрас- таний), нарушением конгруэнтности суставных поверхностей. Ограничение активных и пассивных движений в пораженном суставе затрудняют повседневную ак- тивность пациента и снижают качество его жизни. Факторы риска Большую роль в возникновении и прогрессировании остеоартирита играют факторы риска. Выде- ляют модифицируемые факторы риска − это ожирение или избыточная масса тела, повышенная нагрузка на суставы, спортивная физическая нагрузка, но в то же время это и гиподинамия, а также профессиональные факторы, такие как вибрация. Кроме того, к модифицированным факторам можно отнести уменьшение ми- неральной плотности кости и недостаток витамина D. Немодифицируемые факторы − это возраст, так как это заболевание ассоциировано с возрастом, оно развивается к 50−65 годам и постепенно прогрессирует, женский пол, ряд генетических факторов, гормональный фон, предшествующие повреждение суставов и так далее. Патогенез остеоартрита Пусковым механизмом патогенеза остеоартрита является механическое повреждение или перегруз- ка суставов. Именно поэтому тучные люди страдают остеоартритом гораздо чаще, чем лица без избыточной массы тела. В результате возникают изменения в субхондральной кости, хряще и синовиальной оболочки сустава. Все эти три элемента играют ведущую роль в развитии поражения сустава. В первую очередь нарушения касаются суставного хряща. Уменьшается образование хондроцита- ми протеогликанов, уменьшается или нарушается дифференцировка и пролиферация хондроцитов, развива- ется фрагментация протеогликановых агрегатов, что приводит к истончению и разволокнению хряща. Од- новременно увеличивается продукция матричных металлопротеиназ, коллагеназ, агриканаз, интерлейкина 1β, простагландина Е 2 , лейкотриенов и уменьшается количество ингибиторов матричных металлопротеи- наз. В результате увеличивается разрушение и уменьшается синтез коллагена и протеогликанов, что приво- дит к уменьшению объема хряща. Повышенная нагрузка будет приводить к разволокнению суставного хря- ща, потому что его прочность будет значительно снижена. Такой хрящ не может полноценно выполнять свою функцию и это приводит к затруднению движений в пораженном суставе. С другой стороны, затрагивается субхондральная кость, в которой происходит изменение функции остеобластов и остеоцитов, что приводит к повышенной костной резорбции, особенно на первых этапах, а в дальнейшем, наоборот, приводит к увеличению костеобразования. С одной стороны, увеличине костной резорбции приведет к развитию субхондральных переломов, а увеличение костеобразования приведет к формированию остеофитов (костных разрастаний). В результате будет происходить нарушение архитекто- ники субхондральной кости, будут стимулироваться ноцицепторы в субхондральной кости и возникать боль. Более того, повреждение субхондральных сосудов будет приводить к костному венозному стазу, что будет увеличивать боль, в первую очередь, в покое. Вовлечение синовиальной оболочки в этот процесс будет сопровождаться активацией макрофагов, моноцитов и синовиацитов с резким увеличением продукции провоспалительных факторов, таких как фак- тор некроза опухоли альфа, интерлейкин 1, 6, 10, 12 и 23. Этот процесс активируется под влиянием дегради- рованных хрящевых фрагментов, а также лептина и нейропептидаз. В результате уменьшается образование и вязкость синовиальной жидкости, образуются микрокристаллы. В результате, учитывая, что смазывающие свойства синовиальной жидкости изменены и ее стало меньше, может возникать прямой контакт между сус- тавными поверхностями при движении. И так как имеется поврежденный хрящ, который легко разволокня- ется, и имеются остеофиты, давление на которые может увеличивать боль, таким образом, стимулируются ноцицепторы в субхондральной кости, и происходит увеличение боли. Если выраженная активность макро- фагов, моноцитов и синовиацитов будет развиваться при этой патологии, то мы увидим характерные при- знаки воспаления сустава. В результате получаем, с одной стороны, боль в покое, а с другой стороны − боль при физической нагрузке и ограничение объема движений в суставе из-за боли. В результате этих процессов не только ини- циируется, но и прогрессирует остеоартрит. Принципы лечения остеоартрита Целью лечения и вторичной профилактики остеоартирита является снижение выраженности симптомов, замедление разрушения хряща и субхондральной кости, что позволяет уменьшить боль и улуч- шить функцию сустава, повысить мобильность пациента и качество его жизни. 1. Обеспечить пациента информацией о заболевании и способах самопомощи, обучить больного выполнению специфических физических упражнений, которые поддерживают функцию суставов. Это не- сложные упражнения, которые укрепляют мышцы коленного сустава. Например, когда пациент поднимает по очереди одну из ног в положении на спине. Это способствует укреплению мышц коленного сустава. Либо эти упражнения направлены на увеличение объема движений пораженного сустава, например, упражнения типа велосипед. Либо это упражнения, которые улучшают аэробные процессы в мышцах, например, ходьба по ровной поверхности Самое главное − это избегать длительного положения с упором на колени, например, положение на корточках или подъем по лестнице. 2. Сподвигнуть пациента к изменению образа жизни. Например, снижение массы тела и выполнение мероприятий. Снижение массы тела рекомендовано пациентам с индексом массы тела более 25, для чего используют программы по снижению веса – диеты, физические нагрузки. Снижение массы тела в комбина- ции с регулярными физическими упражнениями уменьшает боль и улучшает функции суставов, которые поражены остеоартириту. Это замедляет прогрессирование заболевания, особенно у женщин и пожилых пациентов. Эффект может сохраняться длительно, а приверженность к новому образу жизни будет тем больше, чем сильнее будет уменьшаться боль у пациента и улучшаться функция пораженных суставов. 3. Предотвартить дальнейшее разрушение суставного хряща. 4. Уменьшить боль. 5. Обеспечить профилактику побочных эффектов фармакотерапии и обострения сопутствующих за- болеваний. 6. Повысить качество жизни пациента. При необходимости, для защиты суставов и облегчения боли, могут рекомендоваться различные ор- топедические приспособления типа коленных ортезов, клиновидных стелек и так далее. Лечение остеоартирита Фармакотерапия является неотъемлемой частью лечения заболевания. Она предполагает использо- вание симптоматических средств, которые могут быть быстрого действия и замедленного действия («сиса- доа», хондропротекторы). К симптоматическим средствам быстрого действия относят анальгетики. В первую очередь не опиоидные и некоторые опиоидные. Кроме того, к симптоматическим средствам относят НПВС и препара- ты разных групп. Они предназначены для уменьшения боли и сопутствующего воспаления. Для воздействия на метаболизм хряща, для восстановления баланса между анаболическими и ката- болические процессами используют симптоматические средства замедленного действия. Они стимули- руют хондроцитами синтез матрикса суставного хряща – глюкозаминогликаны, протеогликаны, коллаген. Сюда относят препараты глюкозамина, хондроитина, гиалуроновой кислоты, неомыляемых соединений аво- кадо и сои, гликозаминогликан-пептидный комплекс, который получают из хрящевой ткани крупного рога- того скота, экстракт из мелких морских рыб. Все эти препараты не способны восстановить хрящи, они спо- собны улучшить свойства хряща, затормозить его разрушение, но они не способны вернуть хрящ к исход- ному состоянию, снова нарастить его или снова увеличить толщину. При слабых или умеренных болях при остеоартрите без признаков воспаления препаратом выбора является парацетамол для уменьшения боли. Он используется по требованию до 3 грамм в сутки. При лег- кой и умеренной боли анальгетическая активность парацетамола и НПВС аналогична, но парацетамол го- раздо более безопасен, в том числе при длительных курсах лечения, в частности до 2-ух лет. В том случае, если есть признаки воспаления или же эффективность парацетамола недостаточная, можно добавить к нему топические формы НПВС. Оптимальными формами являются пластыри, гели, кре- мы и мази. Топическое применение НПВС дает хороший анальгетический эффект при прекрасной перено- симости. Тем не менее, длительность применения таких средств не должна превышать 2-ух недель. Считает- ся, что за это время те препараты, которые мы добавим (симптом-модифицирующие препараты замедленно- го действия), уже подействуют и боль начнет уменьшаться. Иногда вместо НПВС с парацетомолом можно использовать топические средства на основе экстракта красного перца или капсаицина. Они взаимодейст- вуют с ванилоидными рецепторами первого типа, снижают чувствительность ноцицептивных С-волокон и позволяют добиться уменьшения боли. В том случае, если боль средняя или сильная, то по анальгетической активности парацетамол уступа- ет НПВС, поэтому при неэффективности парацетамола, а также при наличии признаков воспаления в сус- таве, рекомендуется начинать лечение сразу с перорального применения НПВП в минимальных эффектив- ных дозах. Курс лечения должен быть максимально коротким, так как эффективность этих препаратов при более длительном лечении снижается, но возрастает риск системных побочных эффектов и увеличивается негативное влияние препаратов на суставной хрящ. Здесь есть определенный парадокс. Препараты, сни- мающие воспаление и уменьшающие боль, в то же время оказывают отрицательное влияние на суставной хрящ, они уменьшают образование простагландинов, в том числе тех, которые участвуют восстановлении хряща. Выбор системного НПВП будет зависеть от рисков, которые есть у пациента. Если у пациента отсут- ствуют риски (нет ни гастроинтестинального, ни кардиоваскулярного риска), можем порекомендовать несе- лективные НПВП, то есть практически любые, и добавить ингибитор протонной помпы (рабепрозол или эзомепразол). Если у пациента используем селективный ингибитор циклооксигеназы 2-го типа (целекок- сиб), то у пациента без дополнительных рисков нет необходимости добавлять ингибиторы протонной пом- пы. Для пациентов, у которых есть повышенный гастроинтестинальный риск (риск НПВП гастроппатии или же риск кровотечения, энтеропатии), тогда берем препарат с минимальным гастроэнтестинальным риском − целекоксиб, и добавляем обязательно ингибиторы протонной помпы (рабепрозол или эзомепразол). Для пациентов, у которых повышенный кардиоваскулярный риск, выберем препараты с минимальным кардиова- скулярных риском – напроксен. Нужно избегать высоких доз ибупрофена при приеме ацетилсалициловой кислоты. У пациентов с повышенным почечным риском выбор будет зависеть от скорости клубочковой фильтрации. Если она более 30 миллилитров в минуту, то НПВП могут использоваться, в частности целе- коксиб или мелоксикам. Если же скорость клубочковой фильтрации менее 30 миллилитров в минуту, то от применения системных НПВП придется отказаться. Если пациенты плохо переносят системный НПВП, то- гда придётся остаться на топических формах. В том случае, если использовали системный НПВП, но не получили удовлетворительного ответа, тогда допустим кратковременный прием трамадола − это третий шаг фармакотерапии. Сродство трамадола к мю-опиоидным рецепторам примерно в 6 тыс. раз меньше, чем у морфина, поэтому его наркогенный по- тенциал низок и вследствие этого он редко вызывает не только обстипацию (запоры), но и наркотическую зависимость. Трамадол в этом случае может использоваться в виде монотерапии или в комбинации с пара- цетамолом. Такая комбинация может быть использована для купирования сильной боли в течение 5-7 дней. Только в том случае, если это боль не поддается терапии НПВП. В том случае, если боль не уменьшается, есть признаки воспаления, например, синовит, есть выпад в полость сустава, сустав увеличился в объеме, стал красным, в этом случае могут быть использованы глю- кокортикоиды. Только в том случае, если все вышеперечисленные мероприятия оказались неэффективны, используются глюкокортикоиды для внутрисуставного введения − это метилпреднизолон, триамцинолон. Их эффект сохраняется до 1 месяца после введения, но не рекомендуется выполнять более 1-2 инъекций в год в один и тот же сустав. В тазобедренный сустав глюкокортикоиды не вводятся, так как они могут вы- звать стойкий спазм артерий, питающих головку сустава и вызвать асептический некроз с развитием пере- лома шейки бедра. Симптоматические средства замедленного действия − это препараты, которые являются обяза- тельным компонентом фармакотерапии. Эти препараты относятся группе сисадоа. Для этих препаратов ха- рактерно постепенное развитие клинического эффекта, которое проявляется в уменьшении боли и потреб- ности в анальгетиках и НПВП. Имеют длительное последействие, их эффект после прекращения сохраняет- ся до 2-4 месяцев, что позволяет использовать их не в постоянном, а в курсовом режиме. К этим препаратам относятся глюкозамин − это естественный представитель глюкозаминогликанов и протеогликанов суставного матрикса. Он представляет собой субстрат для синтеза цепей глюкозаминог- ликанов, агриканов и других компонентов хряща. Сульфидные эфиры боковых цепей в составе протеогли- канов поддерживают эластичность хряща и способствуют удержанию воды матриксом хряща. Эффект при использовании препарата развивается постепенно, достигая максимума к 4-ой недели, приблизительно уже со 2-ой недели пациент может почувствовать улучшение. Поэтому при выраженных проявлениях заболева- ния можно использовать инициальную терапию (начальную терапию) с парентеральным введением глюко- замина, а затем, как только будет достигнут определенный эффект, перейти на пероральный прием. Хонд- роитин тоже является одним из компонентов соединительной ткани и представляет собой сульфатирован- ный мукополисахарид, состоящий из ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Благодаря своим фи- зико-химическим свойствам он способствует сохранению эластичности суставного хряща, а также увеличи- вает количество и вязкость продуцируемой синовиальной жидкости, одновременно уменьшается разруше- ние субхондральной кости и хряща. Однако если на глюкозамине клинический эффект развивается, начиная со 2-ой недели и к 4-ой недели достигает максимума, то при применении хондроитина клинический эффект развивается через 4 недели, достигая максимума примерно к 6-ой неделе. Препаратаы хондроитина и глюко- замина имеют самую большую доказательную базу и рекомендуется для уменьшения боли, улучшения функции суставов при остеоартрите, в частности коленных суставов, легкой и средней степени тяжести. Длительное применение от 2-ух лет может замедлять сужение суставной щели коленных суставов, то есть скорость разрушения хряща может немножко замедляться. Эффект при использовании этих препаратов раз- вивается постепенно и возможно комбинированное использование глюкозамина и хондроитина в виде фик- сированных комбинаций. Несмотря на то, что нет абсолютно четких доказательств, что комбинация более эффективна, чем монотерапия, тем не менее, эмпирически считается, что такие комбинации являются фар- макологически обоснованными. Хондроитин обычно назначается в дозе 1200 мг в сутки, глюкозамин − 1500 мг сутки, курсами до 12 недель с повторами 2-3 раза в год. Для этих препаратов характерны хорошая пере- носимость и редкое развитие побочных эффектов. Глюкозаминогликан-пептидный комплекс получают из хрящевой ткани крупного рогатого скота, а экстракт из мелких морских рыб получают из четырех видов морских рыб. Эти препараты являются биоматериалами. Основные компоненты препаратов включают хондроитин, глюкозамин, гиалуроновую кислоту и аминокислоты, но концентрации их в этих препаратах намного меньше, чем в монопрепаратах. Кроме того если в глюкозаминогликан-пептидом комплексе содержится больше хондроитина, глюкозамина и гиалуроновой кислоты, то в экстракте из мелких морских рыб значительно больше содержится аминокис- лот. Основное фармакологическое действие препаратов связывают с увеличением синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, а также с подавлением активности гиалуронидазы. Клинические эффекты разви- ваются после курсового лечения и также включают уменьшение боли и скованности в суставах. Глюкозами- ногликан-пептидный комплекс вводится курсами только внутримышечно, экстракт из мелких морских рыб допускает как внутримышечное введение порядка 20 инъекций, так и внутрисуставное введение в количест- ве 5-6 инъекций. Неомыляемые соединения авокадо и сои при остеоартрите коленных и тазобедренных суставов снижают активность провоспалительных цитокинов и повышают синтез протеогликанов и коллагена, сни- жают потерю объема субхондральной кости. Клинические эффекты проявляются уменьшением боли и сни- жением потребностей в НПВП, однако нужно отметить, что доказательная база по этим соединениям гораз- до ниже, чем у препаратов хондроитина и глюкозамина. Гиалуроновая кислота входит в состав протеогликана и вместе с коллагеном является основным биополимером суставного хряща. Она секретируется синовиальной оболочкой в полость сустава и опреде- ляет вязко-эластические свойства синовиальной жидкости, обеспечивая защиту хряща от механических воз- действий. Экзогенная гиалуроновая кислота при введении в сустав за счет восстановления свойств синови- альной жидкости обеспечивает его подвижность, а также стимулирует синтез собственной внутрисуставной гиалуроновой кислоты. То есть фактически мы говорим здесь о биохимическом протезировании, то есть мы вводим протез синовиальной жидкости, которая будет работать в суставе. Препараты гиалуроновой кислоты применяют только для внутрисуставного введения при остеоартрите легкой и средней степени тяжести, причем наиболее эффективно уменьшают боль и восстанавливают функции коленных суставов высокомо- лекулярные препараты. Их эффект сохраняется от 2 до 12 месяцев, при этом клиническая эффективность препаратов гиалуроновой кислоты сопоставима с внутрисуставным введением глюкокортикоидов на сроке до 1 месяца и превосходит их на более поздних сроках. При полной потере суставной щели, а также при тя- жёлом остеоартрите положительное влияние гиалуроновой кислоты маловероятно. Как альтернатива НПВП при их недостаточной эффективности у пациентов в возрасте до 65 лет с остеоартиритом коленных или бедренных суставов, может быть использован ингибитор интерлейкина-1 – диацереин. Этот препарат не только подавляет синтез и активность интерлейкинa-1, но также уменьшает активность интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей альфа, которые участвуют в повреждении хрящевой ткани. Уменьшение боли под влиянием диацереина развивается через 2-4 недели и сохраняется в течение нескольких месяцев после завершения лечения. Ограничивает применение препарата высокий риск развития диареи и возможное влияние на печень. У пациентов с остеоартритом тазобедренных и коленных суставов с выраженными болями, не под- дающимися консервативному лечению, при наличии серьезного нарушения функции суставов, проводится эндопротезирование суставов. Для лечения остеоартрита разработана специальная пошаговая терапия заболеваний, и она предпо- лагает целый ряд мероприятий по уменьшению боли с помощью симптоматических средств быстрого или замедленного действия. У всех пациентов с выявленным остеоартритом проводится длительная терапия препаратами глюкозамина и хондроитина , именно с них следует начинать фармакотерапию. По требованию может быть добавлен парацетамол в дозе до 3 грамм в сутки. Потом оценивается, насколько эффективна была терапия. Если у больного имеется выраженная боль, или есть признаки воспаления суставов, или это пациент группы риска старше 65-ти лет с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений, сердечно- сосудистыми заболеваниями, заболеваниями почек, тогда к медленно действующим препаратам и парацета- молу, добавляется топический НПВП относительно коротким курсом. Если симптомы начали уменьшаться, тогда постепенно стараемся отменить НПВП и затем уменьшить потребление парацетамола. Если же сим- птомы сохраняются или выражены, возможен курсовой прием системных НПВП. Выбор будет зависеть от того, какие риски есть у пациента и их альтернативой является диацериен. Если симптомы уходят, то мы стараемся ограничить длительность применения НПВП. Для того, чтобы остаться на терапии системным препаратом с дополнением парацетамола. Если же симптомы сохраняются, тогда добавляем внутрисустав- ное введение гиалуроновой кислоты. Если есть признаки воспаления, добавляем внутрисуставное введение в коленные суставы глюкокортикоидов.Наконец, если это тоже недостаточно эффективно, то коротким кур- сом для снятия боли используем дополнительное применение трамадола. |