4. Эстрогены (1). Лекция Тема Эстрогены. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры
 Скачать 1.14 Mb.
|
Лекция 4. Тема 3.9. Эстрогены. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры.Содержание лекцииСодержание лекции Лекарственные средства – эстрон, эстрадиол, эстрадиола дипропионат, этинилэстрадиол. Синэстрол, диэтилстильбэстрол. Подлинность, показатели качества, методы анализа, применение, хранение Эстрогены вырабатываются в фолликулах и оказывают специфическое действие на женский организм. К природным гормонам относятся эстрон (фолликулин) и эстра-диол. Эстрогенные гормоны являются производными углеводорода эстрана: С = 18 А – ароматическое кольцо У С10 отсутствует ангулярная –СН3 группа. Лекарственные вещества Эстрон Oestronum эстратриен-1,3,5-ол-3-он-17 Эстрадиола дипропионатЭстрадиола дипропионат Oestradioli dipropionas эстратриен-1,3,5-диола-3,17β-дипропионат Этинилэстрадиол Aethinyloestradiolum 17α-этинилэстратриен-1,3,5-диол-3,17β Описание. Растворимость. Белые, слегка желтоватого цвета мелкокристал-лические порошки, не растворимые в воде, растворимые в спирте и расти-тельных маслах. Получение Получают эстрогены из мочи бере-менных женщин и из мочи жеребых кобыл. Эстрогенные вещества встреча-ются и в растительном мире, например в кокосовом орехе, цветках ивы, в касто-ровом масле. В настоящее время для медицинских целей эстрогены получают из мочи жеребцов в виде эфиров кислот, которые затем гидролизуют и экстрагируют органическими растворителями. Физические свойства 1. Эстрогены являются оптически активными соединениями (правовращаю-щими), поэтому определяют удельное вращение в диоксане - [α] 20D (+). 2. Вещества характеризуются специфи-ческими ИК-спектрами и УФ-спектрами. 3. В анализе используется ТСХ. Химические свойства. Подлинность Химические свойства эстрогенов обусловлены стероидным циклом, фенольным гидроксилом, сложно-эфирной группой. Общие реакции 1) На стероидный цикл: а) реакция Либермана-Бурхарда: вещество растворяют в уксусном ангидриде и смесь вливают в Н2SО4 к.; слой уксусного ангидрида приобретает зеленовато-желтое окрашивание. б) реакция с Н2SО4 к. и последующим добавлением Н2О:
На фенольный гидроксилНа фенольный гидроксил а) реакция бромирования: эстрон б) образование азокрасителя (реакция электрофильного замещения): в) реакция нитрования:в) реакция нитрования: г) с солями тяжелых металлов, например FeCl3 → сине-фиолетовое окрашивание. д) образование эфиров с кислотами и их ангидридами: этинилэстрадиол дибензоат этинилэстрадиола Реакции отличияРеакции отличия Эстрон с щелочным раствором м-динитро-бензола: Эстрадиола дипропионат – реакции на сложно-эфирную группу: а) Гидроксамовая проба. б) Кислотный гидролиз: С2Н5СООН + С2Н5ОН → С2Н5-С-ОС2Н5 + -Н2О О запах этилпропионата Этинилэстрадиол – реакция на этинильный радикал: + AgNO3 → + НNO3 ДоброкачественностьДоброкачественность Во всех лекарственных веществах определяют посторонние стероиды (полупродукты и побочные продукты синтеза) методом ТСХ со свидетелями. Этинилэстрадиол – дополнительно определяют эстрон (добавляют спирто-вый раствор м-динитробензола в присут-ствии спиртового раствора KOH), срав-нивают с эталоном. Количественное определение ФЭК. СПФ (цветные реакции на стероидный цикл и на фенольный -ОН). Флуориметрия (реакции на стероидный цикл). Броматометрия. Йодометрия. Йодхлор-метрия (на фенольный -ОН). Метод ацетилирования (-ОН фенольный). Частные методы: Эстрадиола дипропионат – по сложно-эфирной группе, ацидиметрия, вариант гидролиза: Этинилэстрадиол – возможно опреде-ление по этинильному радикалу алка-лиметрическим методом (косвенное определение): Применение и хранениеПрименение и хранение Хранят в хорошо укупоренной таре, в банках темного стекла в сухом защищенном от света месте (так как это сложные эфиры). Применяют при патологических состояниях, связанных с недостаточной функцией яичников. Эстрогены быстро разрушаются печенью и чаще приме-няются в виде инъекций. Эстрон приме-няют в/м 0,05% или 0,1% растворы в масле. Эстрадиола дипропионат – про-лонгированное лекарственное средство, назначают в/м 0,1% раствор в масле. Этинилэстрадиол применяют внутрь в виде таблеток по 0,01 и 0,05 мг. Синтетические аналоги эстрогенов нестероидной структуры Это ароматические соединения, в част-ности производные дифенилэтана или стильбена. Они не разрушаются в ЖКТ, быстро всасываются и могут применяться внутрь. Лекарственные вещества Синэстрол SynoestrolumСинэстрол Synoestrolum мезо-3,4-ди-(n-оксифенил)-гексан ДиэтилстильбэстролДиэтилстильбэстрол Diaethylstilboestrolum транс-3,4-ди-(n-оксифенил)-гексен-3 Описание. Растворимость. Белые кристаллические порошки без запаха, не растворимы в воде, растворимы в спирте, эфире, жирных маслах. Все лекарственные вещества растворяются в NaOH за счет фенольной –OH группы. Связь структуры с фармакологическим действием Это должны быть производные дифенил-этана или стильбена. Должны быть ароматические кольца и –ОН фенольные, которые могут образо-вать водородные связи с белками орга-низма. Большое значение имеет межатомные расстояния между функциональными группами. Например: в эстрадиоле между –OH группами у C3 и С17 должно быть примерно 1,1 нм (мезо-форма синэстрола или транс-форма диэтилстильбэстрола соответствуют этому требованию). Химические свойства. Подлинность Общие реакции 1. Реакции на фенольный гидроксил. а) Бромирование: диэтилстильбэстрол + 6 белый (Тпл.) б) образование сложных эфиров:б) образование сложных эфиров: диацетатов с (CH3CO)2O, дибензоатов с С6Н5С=О; определяют Тпл. осадков. Сl диацетат синэстрола в) образование азокрасителя:в) образование азокрасителя: г) С солями тяжелых металлов, например: + FeCl3 зеленое окрашивание желтое. д) С реактивом Марки и последующим добавлением хлороформа: синэстрол – вишнево-красное окрашивание хлоро-формного слоя, диэтилстильбэстрол – оранжевое окрашивание. Частные реакции Диэтилстльбэстрол (двойная связь) - обесцвечивание раствора KMnO4 . Количественное определение Общие методы количественного ана-лиза обусловлены наличием Ar-OH: Метод ацетилирования: + (CH3CO)2O + пиридин, t0 диацетат (химизм см. выше) (CH3CO)2O + H2O 2 CH3COOH CH3COOH + NaOH СH3COONa + H2O Э=М/2 параллельно ставят контрольный опыт Йодометрия. Йодхлорметрия.Йодометрия. Йодхлорметрия. Броматометрия. 3. ФЭК (реакция азосочетания). 4. СПФ по стандартному образцу. Частные методы Диэтилстильбэстрол – перманганато-метрия (по двойной связи). Применение. ХранениеПрименение. Хранение Хранят в хорошо укупоренной таре, защищают от действия света и кислорода воздуха. Применяют для лечения злокачест-венных новообразований (рак молочной железы). Показания к применению пре-паратов как у эстрогенов, но в отличие от них можно применять перорально. Синэстрол – таблетки по 0,001 г или в/м 0,1% и 2% растворы в масле. Диэтилстильбэстрол – таблетки 0,001 г или в/м растворы 3% в масле. |