Патофизиология пищеварения. Методическая разработка для студентов 3 курса лечебного факультета к лабораторному занятию по теме
 Скачать 468.86 Kb.
|
Острый панкреатитВ физиологических условиях клетки поджелудочной железы, продуцирующие пищеварительные ферменты, защищены от самопереваривания благодаря наличию уникальных механизмов. Во-первых, эти ферменты вырабатываются в виде неактивных форм. Во-вторых, субклеточные компартменты, содержащие зимогенные гранулы, анатомически разделены. В-третьих, проферменты в секреторных гранулах упакованы в комплексе с ингибиторами протеаз и окружены белком паракристаллином. И, наконец, в-четвертых, в зимогенных гранулах присутствуют низкие концентрации ионизированного кальция, а рН внутренней среды гранул смещено в кислую сторону, что препятствует преждевременной активации проферментов в клетках поджелудочной железы. При несостоятельности этих механизмов создаются условия для внутриклеточной активации проферментов и самопереваривания (аутодигестии) клеток поджелудочной железы, т.е. для развития острого панкреатита. Причины, вызывающие острый панкреатит, бывают экзогенные и эндогенные. К экзогенным причинам относятся: прием больших доз алкоголя, особенно при наличии сопутствующей желчнокаменной болезни (ЖКБ); вирусы (эпидемического паротита, Коксаки и др.); травмы, хирургические вмешательства, инвазивные диагностические исследования; прием некоторых лекарственных препаратов (диуретиков тиазидового ряда, этакриновой кислоты, фуросемида; азатиоприна, вальпроевой кислоты, эстроген-содержащих препаратов, тетрациклина, сульфаниламидов, пентамидина и др.); укус скорпиона. Острый панкреатит может быть вызван эндогенными причинами: обструкцией общего желчного протока конкрементами при ЖКБ, а также рефлюксом желчи в панкреатические протоки; отеком или спазмом сфинктера Одди; гиперкальциемией, например, при гиперфункции паращитовидных желез; пенетрацией в поджелудочную железу пептической язвы. Дислипопротеинемии I, IV, V типов, заболевания соединительной ткани и почечная недостаточность также часто осложняются развитием острого панкреатита. Иногда точную причину острого панкреатита установить не удается, и в этом случае говорят об идиопатическом остром панкреатите. Патогенез острого панкреатита можно представить в виде схемы: действие патогена развитие универсальных механизмов повреждения экзокринных клеток поджелудочной железы («окислительный» и «нитрозилирующий» стресс, уменьшение образования АТФ, увеличение содержания внутриклеточного ионизированного кальция) повреждения структуры внутриклеточных микротрубочек и микрофиламентов нарушение выделения зимогенных гранул в панкреатические протоки ”панкреастаз” смешивание содержимого гранул лизосом и зимогенных гранул внутриклеточная активация трипсиногена и превращение его в трипсин запуск каскада активации остальных проферментов и других биологически активных веществ. Трипсин способен активировать панкреатическую липазу, которая разрушает мембраны клеток поджелудочной железы и вызывает их жировой некроз. Активация фосфолипазы А2 (ФЛ А2) под влиянием трипсина приводит к расщеплению лецитина клеточных мембран до лизолецитина, лизолецитина, обладающего мембранотоксическим действием и усугубляющим выраженность повреждения клеток поджелудочной железы. Трипсин также способствует превращению панкреатической проэластазы в активную эластазу. Последняя нарушает целостность кровеносных сосудов поджелудочной железы и увеличивает их проницаемость, способствуя тем самым усилению отека поджелудочной железы. Кроме того, под влиянием трипсина из калликреиногена образуются большие количества калликреина и брадикинина. Эти медиаторы воспаления способны активировать эндотелиоцитарную конституциональную NO-синтазу кровеносных сосудов не только поджелудочной железы, но и всего организма. Увеличение образования оксида азота в кровеносных сосудах ведет к снижению их тонуса, увеличению их проницаемости, отеку поджелудочной железы и артериальной гипотензии. Брадикинин, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, вызывает боль, которая при остром панкреатите может быть нестерпимой; некоторые пациенты характеризуют ее как «чувство вбитого кола в подреберье». Трипсин также способствует превращению протромбина в тромбин, что, совместно с активацией тромбоцитов провоспалительными цитокинами и другими медиаторами воспаления приводит к развитию ДВС-синдрома. Попадание содержимого секреторных гранул в интерстиций поджелудочной железы хемоаттрактантное действие компонентов гранул привлечение в очаг воспаления клеток лейкоцитарного ряда активация нейтрофилов и макрофагов выделение в интерстициальное пространство АФК и АФА, а также протеаз – катепсинов B, D, G, коллагеназы и эластазы; образование макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-6, ИЛ-8 амплификация локального воспаления развитие системного воспалительного ответа.  Рис. Патогенез острого панкреатита Существуют некоторые особенности механизмов возникновения острого панкреатита при действии различных патогенов. Так, одна из наиболее частых причин острого панкреатита – употребление чрезмерных количеств алкоголя. В этом случае развитию панкреатита способствуют: стимуляция этанолом внешнесекреторной функции поджелудочной железы; спазм или острый отек сфинктера Одди под действием этанола, приводящие к увеличению давления в протоках поджелудочной железы; повышение активности окислительного пути деградации этанола в поджелудочной железе и гибель части ее паренхиматозных клеток в результате «окислительного» стресса. При ЖКБ могут наблюдаться спазм или отек сфинктера Одди, либо заброс желчи и содержимого 12-перстной кишки в протоки поджелудочной железы. При этом внутриклеточной активации проферментов предшествует активация фосфолипазы А2. Морфологически острый панкреатит может проявляться острым отеком поджелудочной железы, геморрагическим воспалением, панкреонекрозом и гнойным воспалением. Достаточно часто при остром панкреатите пациенты погибают из-за развития системных осложнений. ТаблицаПатогенез системных осложнений острого панкреатита
Хронический панкреатитХронический панкреатит – это хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся ее необратимыми морфологическими изменениями (атрофией клеток внешнесекреторного аппарата, развитием фиброза паренхимы и кальцификацией протоков) с нарушением ее функций. К возникновению хронического панкреатита приводят следующие причины: Злоупотребление алкоголем. Этот фактор лежит в основе развития не менее 60% всех случаев хронического панкреатита. Механизмы: во-первых, этанол способствует увеличению секреции белков ацинарными клетками и уменьшению выделения воды и бикарбонатов эпителиальными клетками протоков поджелудочной железы. Это приводит к повышению вязкости панкреатического сока и образованию белковых преципитатов в протоках поджелудочной железы. Важнейшими компонентами этих преципитатов являются протеины GP2 и литостатин S1. В физиологических условиях литостатин продуцируется ацинарными клетками, и его роль заключается в замедлении образования кристаллов карбоната кальция в панкреатических протоках. При хроническом алкоголизме продукция нормального литостатина снижается, а образование патологического литостатина S1 – увеличивается. Он практически нерастворим при нейтральных значениях рН панкреатического сока и тем самым способствует камнеобразованию в протоках поджелудочной железы. Во-вторых, длительное злоупотребление алкоголем вызывает развитие «окислительного» стресса в клетках поджелудочной железы. В этих условиях, особенно при неполноценном питании и недостаточном поступлении в организм естественных антиоксидантов, часть клеток поджелудочной железы погибает в результате некроза. Их гибели способствует и накопление в клеточных мембранах этиловых эфиров свободных жирных кислот. Образование последних увеличивается при активации «неокислительного» пути метаболизма этанола в поджелудочной железе. В-третьих, повреждение клеток поджелудочной железы приводит к увеличению локального образования факторов роста (особенно трансформирующего фактора роста-), цитокинов и хемокинов, стимулирующих пролиферацию клеток мезенхимального происхождения. В очаге воспаления возрастает синтез белков внеклеточного матрикса – коллагена, фибронектина и протеогликанов. Развивается фиброз паренхимы поджелудочной железы. В 30% случаев причину развития установить не удается. В этом случае говорят об идиопатическом хроническом панкреатите. Возможно, в основе его патогенеза лежат мутации определенных генов. Хронический панкреатит часто может быть наследственным (тип наследования – аутосомно-доминантный, с пенетрантностью около 80%). Нередко у таких пациентов обнаруживаются мутации генов, расположенных в 7-й хромосоме. Эти гены кодируют образование трипсиногена с катионными свойствами. При мутациях этих генов активированный трипсин становится резистентным к действию ингибиторов протеаз, и поэтому он способствует аутолизу клеток поджелудочной железы. Установлено также, что хронический панкреатит чаще развивается у индивидуумов, имеющих в своем геноме патологический ген, кодирующий образование одного из ингибиторов сериновой протеазы. Хронический панкреатит является и частой находкой у пациентов, страдающих муковисцидозом. У них имеют место мутации гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Ген CFTR ответственен за синтез белка, регулирующего транспорт ионов хлора через каналы клеточных мембран. Описано несколько сотен мутаций гена CFTR, которые клинически проявляются частыми инфекционными заболеваниями, различными нарушениями функций легких, хроническим панкреатитом, а также сочетанием этих признаков, и др. Обструкция панкреатических протоков. Эта причина вызывает около 10% всех случаев хронического панкреатита. Обструкция протоков поджелудочной железы может быть врожденной (врожденные аномалии панкреатических протоков) и приобретенной (при попадании конкрементов из желчного пузыря и желчевыводящих протоков, травмах, опухолях панкреатических протоков и др.). Рост давления внутри протоков поджелудочной железы приводит к повреждению ее клеток и фиброзу. Метаболические факторы. Хронический панкреатит часто развивается при дислипопротеинемиях, особенно I и V типов, гиперкальциемии, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов и действии токсических веществ. Аутоиммунный хронический панкреатит. Аутоиммунное воспаление поджелудочной железы может быть первичным и вторичным, возникающим на фоне имеющихся аутоиммунных заболеваний (первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, синдрома Шегрена и др.). Характер нарушений в организме при хроническом панкреатите определяется количеством погибших экзокринных (реже – эндокринных) клеток поджелудочной железы и выраженностью фиброза ее паренхимы. Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы приводит к развитию синдрома мальабсорбции с его клиническими проявлениями (см. соответствующий раздел). Фиброз паренхимы поджелудочной железы и развитие ее псевдокист являются важнейшей причиной синдрома хронической абдоминальной боли. Редко наблюдается гибель 80 и более процентов -клеток островков Лангерганса, что приводит к развитию сахарного диабета. Методическая разработка составлена доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой |