Патофизиология пищеварения. Методическая разработка для студентов 3 курса лечебного факультета к лабораторному занятию по теме

Название	Методическая разработка для студентов 3 курса лечебного факультета к лабораторному занятию по теме
Дата	23.09.2021
Размер	468.86 Kb.
Формат файла
Имя файла	Патофизиология пищеварения.docx
Тип	Методическая разработка #235757
страница	1 из 5

1 2 3 4 5

Кафедра патофизиологии ВГМУ

Методическая разработка для студентов 3 курса

лечебного факультета к лабораторному занятию по теме:
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПИЩЕВАРЕНИЯ
НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ ПИЩЕВОДА
Пищевод представляет собой полый мышечный орган, основной функцией которого является обеспечение продвижения пищевого комка из глотки в желудок. Это достигается за счет перистальтических сокращений мышц пищевода и координированных процессов сокращений и расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Нарушения моторной функции пищевода приводят как к увеличению давления в его просвете, так и к снижению внутрипищеводного давления.

Увеличение внутрипищеводного давления наблюдается при ахалазии пищевода; диффузном спазме мышц пищевода; «гипертонусе» нижнего пищеводного сфинктера, при системной склеродермии, сахарном диабете, интоксикациях алкоголем и его суррогатами, а также при психических расстройствах (истерии). Стриктуры пищевода, представляющие собой анатомическое сужение его просвета в результате разрастания соединительной ткани после повреждения его стенок (кислотами, щелочами, прижигающими ядами и пр.) также характеризуются увеличением внутрипищеводного давления проксимальнее места его сужения.

Ахалазия пищевода (греч. «а» - отсутствие, «халазис» - расслабление) – заболевание, основной причиной которого является дегенерация нервных ганглиев в стенке пищевода. В механизмах развития этого заболевания определенная роль принадлежит наследственному дефициту конституциональной NO-синтазы в окончаниях нервов, иннервирующих мускулатуру тела пищевода. В этих нервных окончаниях также снижено содержание вазоинтестинального пептида, который в физиологических условиях стимулирует активность NO-синтазы. Недостаточное образование оксида азота приводит к увеличению содержания ионизированного Ca²⁺ в мышечных клетках пищевода, и поэтому они сокращаются. Аахлазия пищевода также развивается в результате Валлеровской дегенерации аксоплазмы вагуса. Устранение или уменьшение степени влияния на мускулатуру пищевода «ингибиторных нервов» способствует нарушению расслабления нижнего пищеводного сфинктера и увеличению давления в просвете пищевода. Поэтому пищевой комок, попавший в пищевод, встречает препятствие при его продвижении в дистальном направлении. Возникает дисфагия – расстройство глотания, причем наиболее затруднено прохождение по пищеводу твердой пищи. Переполнение пищевода съеденной пищей может вызывать боль и приводить к регургитации (срыгиванию). Возникает расширение участка тела пищевода проксимальнее НПС. Ферментативное расщепление пищи уже в просвете пищевода сопровождается накоплением в нем молочной кислоты и изжогой.

Патогенетическим методом лечения ахалазии пищевода является применение нитратов и антагонистов кальциевых каналов, снижающих тонус НПС. Расслабления НПС также можно достичь путем введения в стенку пищевода ботулинического токсина.

Снижение тонуса НПС является основным звеном патогенеза гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

В физиологических условиях заброса кислого желудочного содержимого в пищевод не происходит, так как:

желудок натощак не содержит остатков пищи.
НПС, имеющий длину 3-4 см и создающий давление 10-30 мм рт. ст., является анатомическим барьером для проникновения желудочного содержимого в пищевод. Однако НПС кратковременно (не более 20 сек.) расслабляется не более 20-30 раз в 1 час. Это физиологическое явление, связанное с актом глотания или возникающее после приема пищи, представляет собой гастроэзофагеальный рефлюкс. Наличие этого механизма облегчает проникновение пищи в желудок и способствует выходу из него воздуха, случайно попавшего с пищей.
Правая ножка диафрагмы плотно охватывает нижний сегмент пищевода и механическим путем предотвращает снижение тонуса НПС при увеличении внутрибрюшного давления.
Координированные перистальтические волны сокращений мускулатуры пищевода, а также выделение слюны, имеющей щелочную реакцию, «нейтрализуют» небольшие количества желудочного содержимого, попавшего в пищевод.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезньхарактеризуется частыми (более 50 раз в течение часа) эпизодами расслабления НПС, попаданием кислого содержимого желудка в пищевод и повреждением вследствие этого слизистой оболочки пищевода. Причины, приводящие к возникновению ГЭРБ, многочисленные:

Растяжение кардиального отдела желудка
Значительное увеличение внутрибрюшного давления
Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы
Анатомические нарушения строения НПС
Угнетение нормальной перистальтической активности пищевода
Гипосаливация, снижение рН слюны
Активация блуждающего нерва
Функциональные причины: употребление кофе, алкоголя; прием некоторых лекарственных препаратов (антагонистов кальциевых каналов, нитратов, -адреноблокаторов); увеличение содержания прогестерона в крови или прием синтетических гестагенов; повышение образования вазоинтестинального пептида, оксида азота и гистидинизолейцина, расслабляющих НПС.

Если в физиологических условиях рН в пищеводе имеет «щелочные» значения, при ГЭРБ рН в просвете пищевода может снижаться до 4 и менее. В этих условиях возникает повреждение слизистой оболочки пищевода и развивается воспаление – эзофагит. В начальных стадиях заболевания слизистая оболочка пищевода гиперемирована, далее могут появиться линейные эрозии. При прогрессировании заболевания или отсутствии лечения эрозии становятся циркулярными, и, в конце концов, развивается т.н. «пищевод Барретта». Это осложнение ГЭРБ может быть результатом заброса в пищевод не только кислого желудочного содержимого, но при наличии дуоденогастрального рефлюкса – попадания в пищевод желчи. При этом нормальный пищеводный эпителий постепенно замещается на эпителий кишечного типа, т.е. происходит метаплазия пищеводного эпителия, и возрастает риск развития аденокарциномы пищевода.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА,

АССОЦИИРОВАННЫЕ С HELICOBACTERPYLORI

HelicobacterPylori является причиной многих заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, среди которых – различные виды гастрита, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, аденокарцинома желудка и MALT-лимфома (Mucosa Associated Lymphoid Tissue), то есть лимфома, происходящая из лимфоидных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, доказана роль HelicobacterPylori в патогенезе коронарита, бронхиальной астмы и хронического бронхита, болезней кожи и суставов, железодефицитной анемии. Патогенное действие этого микроорганизма также оказывает влияние на развитие ожирения, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и сахарного диабета.

HelicobacterPylori представляет собой грам-отрицательную, микроаэрофильную бациллу, заселяющую слизистую оболочку преимущественно органов желудочно-кишечного тракта. Хеликобактерная инфекция распространена повсеместно, причем в развивающихся странах HelicobacterPylori инфицировано около 80% населения, а в экономически развитых странах этот процент составляет от 20 до 50. Путь заражения HelicobacterPylori – оральный (этот микроорганизм в высоких концентрациях может находиться в слюне, содержимом желудка, фекалиях). Чаще всего инфицирование HelicobacterPylori происходит еще в детском возрасте.

Патогенность HelicobacterPylori определяется его способностью вырабатывать особые вещества, позволяющие ему существовать в условиях низких значений рН желудочного сока; использовать и активно поглощать питательные вещества; нарушать функциональные свойства и целостность желудочного эпителия, а также длительно персистировать в желудке, подавляя иммунный ответ.

Геном HelicobacterPyloriкодирует образование около 1500 белков. Важнейшие протеины, обеспечивающие патогенность этого микроорганизма, следующие:

адгезины. Посредством этих протеинов HelicobacterPyloriприкрепляется к поверхности эпителиоцитов желудка. Одним из наиболее хорошо охарактеризованных белков этого семейства является Bab A – белок наружной мембраны бактериии, связывающийся с фукозилированным антигеном групп крови человека Льюис В.
уреаза. Этот фермент катализирует реакцию гидролиза мочевины до углекислого газа и ионов аммония. В результате HelicobacterPyloriвыживает в кислой среде.
Белок CagA. Он является продуктом нескольких генов, называемых «островком cag A». Некоторые штаммы HelicobacterPyloriв своем геноме не имеют «островка cag А». Наличие же этого «островка» и продукция соответствующего белка ассоциируются с высоким риском развития пептической язвы и рака желудка. Сag A – секреторный белок, который HelicobacterPylori«впрыскивает» в клетки слизистой оболочки желудка. В этих клетках Сag A фосфорилирует тирозиновую фосфатазу, а также запускает каскад киназных реакций. Итогом этих событий может быть нарушение механизмов пролиферации и апоптоза клеток слизистой оболочки желудка, образование этими клетками провоспалительных цитокинов и метаплазия желудочного эпителия.
Секреторный экзотоксин VacA (вакуолизирующий цитотоксин). Он выполняет следующие функции:
1. Образует поры в мембране эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка. Фактически, эти поры представляют собой потенциал-зависимые анионно-селективные каналы, через которые высвобождаются бикарбонаты и органические анионы.
2. Нарушает целостность плотных контактов между соседними эпителиоцитами желудка. Этот механизм способствует увеличению доступности нутриентов для HelicobacterPylori.
3. Подавляет механизмы иммунного ответа, направленного на эрадикацию HelicobacterPylori. Этот цитотоксин нарушает образование фагосом; подавляет представление антигенов HelicobacterPyloriТ-лимфоцитам; блокирует пролиферацию Т-лимфоцитов и угнетает функции Т-хелперов 1-го типа.
4. Вызывает прямое повреждение клеток слизистой оболочки желудка. Он повреждает структуру цитоскелета эпителиоцитов и вызывает образование множественных вакуолей в их цитоплазме. Кроме того, Vac A вызывает апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, увеличивая проницаемость мембраны митохондрий и способствуя выходу из них цитохрома с. Последний активирует каспазу-3. Vac A также нарушает процессы пролиферации и миграции клеток слизистой оболочки желудка.
5. Увеличивает проницаемость сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка.

Механизмы нарушения иммунного ответа

при хеликобактерной инфекции

В процессе своей эволюции HelicobacterPyloriприобрел свойство «ускользать» от механизмов иммунной защиты. Так, он заселяет слизистую оболочку, то есть находится в просвете желудка. Липополисахарид клеточной стенки HelicobacterPyloriне способен вызывать формирование полноценного иммунного ответа вследствие особого строения липида А. Наличие большого количества метильных групп в составе ДНК HelicobacterPyloriделает ее недоступной для распознавания Toll-like рецепторами (TLR9). Более того, протеин Vac A подавляет дифференцировку Т-хелперов, нарушает их функции, а также препятствует фагоцитозу бацилл макрофагами. Для этого микроорганизма также характерна мимикрия: на поверхности бактерий экспрессируются фукозилированные антигены Льюис, что затрудняет распознавание HelicobacterPyloriиммунокомпетентными клетками. И наконец, встречаются особые вариации антигенной структуры HelicobacterPylori(помимо Cag A, существует и Сag Y).
Патогенез воспаления, вызванного HelicobacterPylori

При попадании в желудок HelicobacterPyloriвзаимодействует с молекулами МНС-II на поверхности эпителиоцитов. При этом запускаются процессы апоптоза клеток слизистой оболочки желудка. Cag A изменяет функциональные свойства эпителиоцитов желудка, в них активируются факторы транскрипции NF-kB и AP-1, в результате чего эти клетки начинают секретировать ИЛ-8; пептид, активирующий нейтрофилы и онкоген-, ассоциированный с ростом (GRO-). Хемокины связываются с протеогликанами внеклеточного матрикса и привлекают в очаг воспаления полиморфноядерные нейтрофилы. Экстравазации и хемотаксису нейтрофилов также способствуют уреаза и Vac A. Активированные нейтрофилы продуцируют активные формы кислорода и азота в высоких концентрациях, что приводит к повреждению эпителиоцитов желудка в результате «окислительного» и «нитрозирующего» стресса. Эти процессы развиваются в течение нескольких дней или недель после инфицирования HelicobacterPylori(острое воспаление).

Хроническая фаза воспаления после инфицирования HelicobacterPyloriможет длиться недели, месяцы и годы. В этот период в очаге воспаления присутствует большое количество лимфоцитов. Для их экстравазации требуется повышенное образование молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Макрофаги, присутствующие в очаге воспаления, секретируют ИЛ-8 и ИЛ-12, под влиянием которых активируются Th0 и образуются преимущественно Th1. Th1 синтезируют -интерферон, который способствует увеличению экспрессии молекул второго класса главного комплекса гистосовместимости и лигандов В7-1 и В7-2 на поверхности эпителиальных клеток желудка, в результате чего они могут поражаться аутореактивными Т-лимфоцитами. Увеличивается выраженность экспрессии Fas-лиганда, и запускается апоптоз клеток слизистой оболочки желудка. Действие цитотоксина Vac A, разрушение гликопротеинов желудочной слизи фосфолипазой А2, а также усиление процессов гибели эпителиоцитов в результате апоптоза приводят к потере защитного барьера слизистой оболочки желудка. Усиление активации макрофагов и повышенное образование ими провоспалительных цитокинов способствует дальнейшей инвазии HelicobacterPylori, так как при этом усугубляются процессы разрушения защитного слоя слизи. Это облегчает перенос бактериальных антигенов к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка и способствует дальнейшему привлечению клеток крови к очагу воспаления. Провоспалительные цитокины, образующиеся этими клетками, могут изменять характер желудочной секреции либо в сторону ее усиления, либо, наоборот, подавления.
Характер и механизмы нарушения секреторной функции желудка при хеликобактерной инфекции

Увеличение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка наблюдается в том случае, если Helicobacter Pylori вызывает преимущественно антральный гастрит. В этом случае резко возрастает образование клетками крови провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и -интерферона. Эти цитокины способствуют повышению секреции гастрина G-клетками. В то же время, Helicobacter Pylori подавляет активность D-клеток желудка и угнетает образование ими соматостатина. В физиологических условиях соматостатин ингибирует активность G-клеток. Поэтому при инфицировании Helicobacter Pylori возникает гипергастринемия. Гастрин стимулирует энтерохромаффинные клетки желудка, продуцирующие гистамин. Гистамин, взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами 2-го типа на поверхности париетальных клеток желудка, способствует повышению образования ими соляной кислоты. Так как при поражении Helicobacter Pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка париетальные клетки практически не страдают, они способны отвечать увеличением секреции HCl в ответ на действие гистамина. Длительная гиперхлоргидрия желудочного сока не только способствует преобладающему влиянию факторов «желудочной агрессии» и создает условия для развития язвенной болезни, но и приводит к метаплазии желудочного эпителия по кишечному типу.

Уменьшение секреции соляной кислоты имеет место при поражении Helicobacter Pylori слизистой оболочки тела желудка или всего желудка. Механизм снижения секреторной функции желудка в этом случае следующий: (1) Helicobacter Pylori способен угнетать образование гистамина энтерохромаффинными клетками, в результате чего утрачивается влияние одного из самых мощных стимуляторов желудочной секреции – гистамина на функцию париетальных клеток желудка; (2) Helicobacter Pylori может непосредственно нарушать активность париетальных клеток; (3) при хеликобактерной инфекции часто образуются аутоантитела к Н⁺/К⁺ - АТФазе париетальных клеток желудка, что в еще большей степени подавляет секреторную функцию желудка. Уменьшение секреции HCl, в свою очередь, стимулирует продукцию гастрина, однако его влияние на механизмы секреции соляной кислоты не реализуется, и повышенные концентрации гастрина способствуют пролиферации эпителиоцитов желудка. В этих условиях существенно нарушается их клеточный цикл, уменьшается количество желез в слизистой оболочке желудка, возникают ее атрофические изменения, что в последующем может привести к развитию аденокарциномы желудка.
Почему при длительной персистенции в желудке Helicobacter Pylori развивается аденокарцинома желудка?

HelicobacterPyloriявляется канцерогеном I типа (т.е. облигатным канцерогеном). Последовательность событий при развитии аденокарцинома желудка в результате хронической хеликобактерной инфекции можно представить следующим образом:

Незаселенная слизистая оболочка желудкаинфицирование HelicobacterPyloriразвитие поверхностного гастритаразвитие атрофического гастритаметаплазия желудочного эпителия по кишечному типудисплазия эпителия слизистой оболочки желудка аденокарцинома желудка.

Риск развития аденокарциномы желудка особенно велик в том случае, если произошло инфицирование штаммами HelicobacterPylori, содержащими в своем геноме «островок cag A». Еще одно важное условие для развития аденокарциномы – снижение кислотообразующей функции желудка и развитие пангастрита. «Cag A-положительные» штаммы HelicobacterPyloriстимулируют образование в эпителиоцитах желудка ИЛ-8, который привлекает в очаг воспаления нейтрофилы и макрофаги. Они синтезируют ИЛ-1 и ФНО-, которые способствуют снижению образования HCl париетальными клетками желудка. Причем, эти изменения наиболее выражены у индивидуумов с высоким уровнем экспрессии аллеля гена, ответственного за синтез ИЛ-1. Повышение образования провоспалительных цитокинов увеличивает риск возникновения хронического атрофического гастрита, относящегося к предраковым заболеваниям желудка. Наличие «островка cag A» в геноме HelicobacterPyloriассоциируется также со стимуляцией пролиферации эпителиоцитов желудка и нарушением апоптоза этих клеток. Кроме того, HelicobacterPyloriобразует токсины, вызывающие прямое повреждение ДНК. Это повреждение усугубляется при действии высоких концентраций активных форм кислорода и азота. В условиях гипохлоргидрии желудочного сока существенно уменьшается содержание важнейшего антиоксиданта – аскорбиновой кислоты, поэтому «продолжительность жизни» АФК и АФА значительно возрастает. При длительной персистенции в желудке HelicobacterPyloriрезко уменьшается и содержание в клетках слизистой оболочки желудка липофильных антиоксидантов - -каротина и -токоферола, препятствующих накоплению потенциально опасных нитрозаминов. На этой стадии у 30-50% пациентов в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка обнаруживают различные мутации гена р53. Далее, с течением времени, в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка накапливаются мутации других генов, участвующих в канцерогенезе. Происходит метаплазия желудочного эпителия по кишечному типу, далее возникает его дисплазия и многократно увеличивается риск развития аденокарциномы желудка.
Механизмы развития MALT-лимфомы желудка

при длительной хеликобактерной инфекции

Риск развития MALT-лимфомы желудка особенно велик при неатрофическом гастрите, вызванном HelicobacterPylori. Его антигены распознаются антиген-представляющими клетками. Далее, эти клетки представляют соответствующую информацию Т-лимфоцитам, несущим кластеры CD4. CD4-клетки продуцируют цитокины, которые вызывают пролиферацию В-клеток. В геноме В-лимфоцитов в условиях длительной хеликобактерной инфекции могут появляться мутации, и клоны мутированных В-клеток пролиферируют и синтезируют большие количества Ig A, G, M. В-клетки могут дифференцироваться и в зрелые плазматические клетки. Доказательством достоверной связи развития MALT-лимфомы желудка с инфицированием и длительной персистенцией в желудке HelicobacterPyloriявляется факт регрессирования этой опухоли у 75% пациентов после назначения им «антихеликобактерной» терапии.

1 2 3 4 5