КГМ(методичка). Методические рекомендации для студентов по теме Клиникогенеалогический метод
 Скачать 124 Kb.
|
|
Методические рекомендации для студентов по теме «Клинико-генеалогический метод». Цель занятия – научить практическому использованию клинико-генеалогического метода в диагностике, дифференциальной диагностике и профилактике наследственных и ненаследственных заболеваний. Студент должен знать: 1.методику сбора генеалогической информации; 2.принципы графического изображения родословной; 3.стандартные символы, используемые для графического изображения родословных; 4.критерии типов наследования 5.возможности практического применения клинико-генеалогического метода Студент должен уметь: 1.правильно собрать генеалогическую информацию; 2.графически изобразить родословную; 2.составить легенду родословной; 3.предположительно определить тип наследования признака или заболевания в конкретной родословной; 4.определить прогноз Основные понятия темы: 1.Генеалогический метод – метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. 2.Пробанд – лицо, с которого начинается сбор родословной. 3.Сибсы – дети одной родительской пары (братья и сестры). 4.Семья ядерная – супружеская пара и их дети. 5. Родственный брак – брак между родственниками различной степени родства. 6.Тип наследования – характер передачи признака или заболевания из поколения в поколение. 7.Пенетрантность – частота соответствия фенотипа генотипу или доля гетерозиготных носителей аутосомно-доминантной мутации, имеющих клинические признаки заболевания. 8.Экспрессивность - степень фенотипической выраженности (проявления) генетически детерминируемого признака. Информационный материал. Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам и в медицинской генетике называется клинико-генеалогическим, поскольку речь идет о наблюдении патологических признаков с помощью приемов клинического обследования. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем: 1) для установления наследственного характера признака; 2) при определении типа наследования и пенетрантности гена; 3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом; 4) при изучении интенсивности мутационного процесса; 5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов; 6) при медико-генетическом консультировании. При медико-генетическом консультировании клинико-генеалогический метод имеет особенно важное значение, являясь порой решающим или единственным методом для: 1) уточнения природы заболевания; 2) при постановке диагноза наследственного заболевания; 3) для дифференциальной диагностики наследственных болезней и заболеваний с наследственной предрасположенностью; 4) при оценке прогноза заболевания; 5) при расчете риска рождения аномального потомства; 6) для выбора адекватных методов дородовой диагностики. Эмпирические наблюдения родословных, в которых отмечалось наследование патологических признаков, известны уже давно. Например, в Талмуде нашло отражение понимание сцепленного с Х-хромосомой наследования гемофилии. В середине XVIII в. П. Мопертюи описал наследование доминантного признака полидактилии и правильно проанализировал расщепление признака в потомстве. В начале XIX в. Дж. Адамс на основе эмпирического анализа родословных описал доминантный и рецессивный типы наследования. В это же время несколько врачей подробно разобрались в наследовании гемофилии и цветовой слепоты. Эти и некоторые другие попытки применения анализа родословных можно рассматривать как предпосылки формирования генеалогического метода, которое закончилось в начале XX в. вскоре после рождения генетики как науки. С этого времени генеалогический метод широко использовали в генетике человека и медицинской генетике. Дальнейшее его усовершенствование шло по линии как составления родословных, так и (особенно) разработки методов статистического анализа данных. Метод находил все более широкое применение в клинической генетике и в генетике человека (изучение мутационного процесса, сцепление генов и др.). Практическое использование клинико-генеалогического метода. Использование клинико-генеалогического метода на практике складывается из 3-х последовательных этапов: 1) сбора генеалогической информации о семье; 2) графического изображения и составления легенды родословной; 3) генетического анализа полученных данных. 1. Составление родословной Сбор сведений о семье начинается с консультирующегося или с пробанда. Консультирующимся называется лицо, обратившееся к врачу или первым попавшее в поле зрения врача-генетика. Пробанд — это больной или носитель изучаемого признака. Во многих случаях консультирующийся и пробанд являются одним и тем же лицом. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья — сестры). Если сибсы имеют только одного общего родителя, они называются полусибсами. Различают единоутробных (общая мать) и единокровных (общий отец) сибсов. Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей, но иногда и более широкий круг кровных родственников, хотя в последнем случае лучше использовать термин “род”. Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам. Чисто технически она не может быть составлена по всем известным признакам. Да в этом и нет надобности. Врач всегда интересуется каким-то конкретным заболеванием или признаком, либо дополнительно несколькими признаками, сопутствующими основному. В подобных случаях из большого количества разнообразных признаков нужно остановиться на наиболее значимых и важных (желательно не более, чем четырех), так как, с одной стороны, безошибочно проследить передачу большего числа признаков затруднительно, а с другой стороны, эти ошибки могут негативно повлиять на объективность выводов и заключений, сделанных на основе родословной. В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. Она может отражать клинические признаки (наличие /отсутствие заболевания, отдельные симптомы) или генетический статус (гомозигота/гетерозигота, женщина-носительница и др.). Нужно стремиться к наиболее полному составлению родословных по восходящей, нисходящей и боковым направлениям. Эта задача не такая простая, как может показаться на первый взгляд. Во-первых, не все пациенты знают о болезнях родственников, во-вторых, нередко они скрывают семейные случаи из-за ложного стыда или, наоборот, “открывают” их у родственников супруга, стараясь “свалить вину” в возникновении болезни у ребенка на супруга. Необходимо собирать сведения, касающиеся не только конкретного заболевания или патологического признака в семье, но и информацию обо всех случаях заболеваний, встречающихся среди членов семьи. Важно получить информацию о спонтанных абортах, мертворождениях и ранней детской смертности. Они могут иметь прямое отношение к существу вопроса и сыграть важную роль при оценке прогноза. Всегда нужно получить хотя бы основные данные с обеих сторон (по отцовской и материнской линии), даже если речь идет об аутосомно-доминантном заболевании, унаследованном от одного из родителей. Чем больше число родственников и поколений вовлекается в родословную, тем она обширнее. Это может приводить к искажению получаемой информации, а затем - к неточности самой родословной и выводов, сделанных на основе ее анализа. Очень важно провести личный осмотр и дополнительное обследование родственников больного, где это необходимо. При сборе семейного анамнеза используют также и другие источники объективной медицинской и генеалогической информации (выписки из истории болезни, фотографии родственников, результаты дополнительных исследований, домовые книги, церковные записи и т. д.). Во многих случаях даже подробного опроса родственников (или о родственниках) бывает не достаточно для точного определения их статуса и необходимо провести более углубленное обследование - клиническое, параклиническое или лабораторно-генетическое, требующие дополнительных материальных и временных затрат. В связи с этим план такого обследования членов родословной нужно тщательно продумать с генетической точки зрения, исходя из принципа разумной достаточности – «меньше нельзя, а больше не нужно». Для анализа и наглядного представления собранной информации используют графическое изображение родословной. Для этого используют стандартные символы (рис. 1) и приемы. Однако в зависимости от задач, целей и особенностей родословной составитель может использовать собственные обозначения с обязательным их объяснением под рисунком. Для пояснения принципов обозначения и составления родословных приводятся два примера (рис.2 и 3). Как видно из рисунков 2 и 3, поколения обозначаются римскими цифрами сверху вниз. Обычно они ставятся слева от родословной. Последние поколение предков, по которым собрана информация, получает обозначение I поколения. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (весь ряд) слева направо последовательно. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения (от старших к младшим). Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр, например, II – 3, III – 5. В тех случаях, когда супруг не исследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, желательно не изображать его вообще. Все индивиды одного поколения должны располагаться строго в один ряд, поэтому предпочтительно рисовать родословную на разлинованной бумаге. “Подвешивание” символов между рядами поколений является грубой ошибкой. Графическое изображение родословной должно сопровождаться “легендой родословной”, которая является обязательным элементом описания родословной и включает: 1. описание состояния здоровья члена родословной, информация о котором важна для понимания характера наследования заболевания (признака) или особенностей его клинического проявления; 2. возраст начала и характер течения заболевания у пораженных; 3. причину смерти и возраст на момент смерти члена родословной; 4. описание методов диагностики и идентификации заболеваний, перечень источников медицинских и других сведений. Пример составления легенды родословной представлен на рис.4. При применении генеалогического метода, важно отмечать в родословной лично обследованных на наличие признака (к этому также можно приравнять получение сведений из объективного источника, например, истории болезни), и необследованных, сведения о которых получены из ответов пробанда или родственников, а также из анкет. Нужно стремиться к получению наиболее полного и объективного первичного материала, который является основой статистического и генетического анализа и, соответственно, залогом правильности и точности полученных в результате выводов. Генеалогический анализ родословной. Целью генеалогического анализа является установление генетических закономерностей. Первая задача при анализе родословной – установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, можно думать о его наследственной природе. Однако надо прежде всего исключить возможность фенокопии (заболевание протекает сходно с наследственным заболеванием, в то время как причиной его развития является средовой фактор). Например, если патогенный фактор действовал на женщину во время всех ее беременностей, то у нее может родиться несколько детей с одинаковыми врожденными аномалиями. С другой стороны, действие одних и тех же внешних факторов (профессиональных, бытовых и т.д.) на нескольких членов родословной, способно также вызывать у них сходные заболевания. Таким образом, если исключается действие сходных внешних факторов, а для представителей разных поколений оно исключается с большей вероятностью, то можно думать о наследственном характере заболевания.   Помощь клинико-генеалогического метода в диагностике наследственной патологии очевидна. Так, если в родословной обнаружена наследственная болезнь и анализ показывает возможность передачи ее пробанду, то это позволяет врачу даже при стертой клинической симптоматике у пробанда (что и явилось причиной подробного генеалогического обследования) поставить диагноз данной наследственной болезни. Нетрудно понять, что в большинстве случаев простые расчеты соотношения числа больных детей к здоровым дадут неправильное представление о типе наследования, потому что, например, при рецессивном заболевании в поле зрения врача не попадают семьи-носители, в которых родились только здоровые дети. Теоретически можно представить полное выявление супружеских пар, гетерозиготных по патологическому гену, в том числе имеющих здоровых детей. Практически же регистрация всегда начинается от больного потомка. В таком случае не выявленные семьи составляют, например, при одном ребенке и доминантном типе наследования 1/2, а при рецессивном — 3,4. Долю не выявленных гетерозиготных семей можно определить для любого количества детей при различных типах наследования. Следовательно, в расчеты соотношения больных и здоровых детей нужно вводить поправки на долю не выявленных семей. Определение типа наследования в конкретной родословной всегда является серьезной генетической задачей, хотя на первый взгляд она может показаться довольно легкой. Для решения генетических задач по анализу родословных врач должен иметь специальную подготовку. Именно поэтому, когда необходим углубленный клинико-генеалогический анализ, врач общей практики направляет семью в медико-генетическую консультацию к врачу-генетику. Вместе с тем врачу общей практики надо знать основные критерии разных типов наследования, которые приводятся ниже. Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования. Этот тип наследования характеризуется тем, что для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить наиболее характерные признаки аутосомно-доминантных форм наследственной патологии (рис.5). 1.Болезнь встречается в каждом поколении родословной («вертикальный» тип передачи). 2.Оба пола поражаются с одинаковой частотой. 3. Пораженный индивид независимо от пола, имеет вероятность 50% передать заболевание каждому своему ребенку. 4. Непораженные дети больных родителей не имеют риска передать заболевание своим детям. 5. Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (мутации de novo). 6. Гомозиготы могут рождаться от двух больных родителей. Болезнь у них протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот. Доминантно наследуемые состояния характеризуются широким межсемейным и внутрисемейным полиморфизмом клинических проявлений, Что проявляется в вариации сроков начала заболевания, набора и не только в разных семьях, но и среди членов одной семьи. Например, при нейрофиброматозе тип 1 у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других — лишь единичные кожные проявления. Особенностью ряда доминантных болезней является высокая вариабельность сроков начала болезни, различающихся даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Распределение больных по возрасту начала болезни описывается нормальным распределением со средним значением в 38—40 лет. В ряде случаев родословные не будут в полной мере соответствовать выше изложенным критериям. Это относится к спорадическим случаям, заболеваниям с неполной пенетрантностью и заболеваниям значительно снижающим фертильность (способность оставлять потомство) пораженных индивидов. Спорадическим называется единственный случай наследственного заболевания в семье, являющийся следствием вновь возникшей (de novo) мутации в зародышевых клетках одного из родителей. В спрадических случаях предположить тип наследования данного заболевания невозможно, т.к. оно может быть и аутосомно-доминантно наследуемым, и доминантным или рецессивным Х-сцепленным, однако, передаваться потомству заболевание будет согласно тому типу, к которому оно относится (рис. ). Понятие пенетрантности относится к заболеванию в целом и определяет частоту соответствия фенотипа определенному генотипу. Пенетрантность можно определить как частоту проявления гена у заведомых носителей данного гена. Пенетрантность может быть полной (или 100%-ной), если у всех носителей гена отмечаются его клинические (фенотипические) проявления. Если действие гена проявляется не у всех его носителей, говорят о неполной пенетрантности. В этом случае носитель “патологического” гена может быть клинически здоров. При неполной пенетрантности в родословной с аутосомно-доминанантным типом наследования патологии отмечается пропуск поколения т.е. ситуация, когда фенотипически поколения “проскальзывают”, т.е. индивиды, имеющие пораженного предка, имеют и пораженных потомков (рис. ). Вместе с тем следует отметить, что детальное исследование фенотипа позволяет выявить симптомы наследственного заболевания, не имеющих важного клинического значения, но являющихся проявлениями конкретного аномального гена, например, ямочки на слизистой нижней губы при синдроме Ван–дер Вуда. С другой стороны совершенствование лабораторных и инструментальных методов исследования позволяет обнаружить у здоровых носителей других проявлений функционирования генов на клиническом, биохимическом и молекулярном уровнях. В целом, исходя из современных представлений о функционировании генов, можно утверждать, что если в генотипе человека присутствует мутантный ген, то можно обнаружить и его фенотипические эффекты. Все это говорит об условности понятия пенетрантности. Тем не менее, при анализе семейной ситуации явление пенетрантности может быть весьма полезным инструментом для заключения о наследственном характере патологии в семье. Понятие пенетрантности заболевания отражает частоту соответствия фенотипа генотипу или долю гетерозигоных носителей аутосомно-доминантной мутации, имеющих клинические признаки заболевания. При полной пенетранности гена заболевания патологический генотип всегда проявляется в виде патологических симптомов, в то время как при неполной пенетрантности симптомы заболевания полностью отсутствуют. Индивид здоров, но имеет риск передать заболевание потомству. На сегодняшний день описано около 3000 аутосомно-доминантных признаков человека. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие моногенные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: семейная гиперхолестеринемия, синдром Марфана, нейрофиброматоз 1 типа (болезнь Реклингхаузена), синдром Элерса-Данло, миотоническая дистрофия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез, хорея Гентингтона и другие. Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевания с данным типом наследования проявляются только у гомозигот. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями (рис. ). Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерно следующее. 1.Родители больного ребенка, как правило, здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического аллеля. 2. Повторный риск рождения больного ребенка в таком браке составляет 25%. 3.Оба пола поражаются одинаково. 4.Пораженые индивиды чаще встречаются в пределах одного поколения ("горизонтальное" распределение больных). 5. Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками. 6. Если больны оба супруга, то все дети будут больными. 7. В браке больного со здоровым рождаются нормальные дети (если здоровый не гетерозиготен). 8. В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей, что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование). Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, встречаются наиболее часто (рис. ). Сегрегация потомства соответствует менделеевскому соотношению 1 (здоровый) : 2 (гетерозиготы) : 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного типа наследования болезни, но этому способствуют два обстоятельства: 1) рождение ребенка в кровнородственном браке и 2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект. Браки, когда оба родителя гомозиготны, очень редки (рис. ). Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. В тех семьях, в которых у больных родителей (например, альбиносов) рождались здоровые дети, такое несоответствие объясняется мутациями в разных генах, и такие дети являются двойными гетерозиготами, их называют компаунд-гетерозиготами. В браке пораженного индивида и гетерозиготного носителя того же мутантного аллеля риск для будущих детей составит 50% как при аутосомно-доминантном типе наследования, а не 25% как должно быть при типичном аутосомно-рецессивном наследовании, поэтому этот вариант аутосомно-рецессивного наследования носит название псевдодоминирование (рис. ). На сегодняшний день известно более 1600 аутосомно-рецессивных заболеваний. По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство наследственных заболеваний обмена веществ (ферментопатий). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются: муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, галактоземия, гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона —Коновалова), многие формы нарушения слуха или зрения, мукополисахаридозы, гликогенозы. Наследование, сцепленное с Х хромосомой. Гены, локализованные в половых хромосомах, по-разному распределяются у мужчин и женщин. В клинической генетике практическое значение имеют Х-сцепленные заболевания, то есть такие, когда патологический ген расположен на Х хромосоме. Распределение Х-сцепленного признака зависит от распределения Х хромосомы, несущей аномальный ген. Учитывая то, что у женщин имеется две Х хромосомы, а у мужчин одна, женщина, унаследовав патологический аллель, будет гетерозиготой, а мужчина – гемизиготой. Этим определяются основные различия в частоте и тяжести поражения различных полов при Х-сцепленном наследовании, как доминантном, так и рецессивном. Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Основные характеристики родословных при этом типе наследования следующие (рис. ).
2. Больной мужчина передает мутантный аллель всем своим дочерям, и не передает сыновьям, поскольку последние получают от отца Y хромосому.
детей независимо от пола. 4. Женщины в случае болезни страдают менее тяжело (они гетерозиготы), чем мужчины (они гемизиготами). Болезнь более вариабельна по клиническим проявлениям у гетерозиготных женщин. Крайней степенью выраженности неравномерности поражения полов при этом типе наследования является существование заболеваний, которыми болеют только индивиды женского пола, в то время как индивиды мужского пола, унаследовавшие патологический аллель гибнут еще внутриутробно. Подобные редкие заболевания относят к Х-сцепленным доминантным заболеваниям с летальным эффектом у плодов мужского пола (например, синдром недержания пигмента Блоха-Сульцбергера, фокальная кожная гипоплазия) (рис. ). По Х-сцепленному доминантному типу наследуется витамин D резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия), рото-лице-пальцевой синдром и другие. Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Х-сцепленное рецессивное заболевание (или признак) всегда проявляется у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин - только в случаях гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко). Родословные с Х-сцепленным рецессивным типом наследования характеризуют следующие основные черты: 1. Заболевание встречается в основном у лиц мужского пола. 2.Все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями. 3.В потомстве женщин – носителей 50% дочерей будут носителями, 50% дочерей - здоровы, 50% сыновей будут больны, 50% сыновей – здоровы. 4. Заболевание никогда не передается от отца к сыну. 5. У женщин-носителей иногда выявляются субклинические признаки патологии. 6. В браке женщины - носительницы с больным мужчиной 50% дочерей будут больны, 50% дочерей будут носителями; 50% сыновей также будут больны, а 50% сыновей – здоровые (при заболеваниях не снижающих репродуктивную способность больных мужчин). Выраженные клинические симптомы Х-сцепленных рецессивных заболеваний у гетерозиготных женщин могут иногда наблюдаться в случае сочетания у них этого моногенного дефекта с хромосомной патологией, в частности с синдромом Шерешевского –Тернера, когда у женщины отсутствует одна из двух Х хромосом, а также при случайной инактивации Х хромосомы, несущей нормальный аллель в большинстве клеток организма. В зависимости от репродуктивного статуса больных мужчин при заболеваниях с Х-сцепенным типом наследования соотношение спорадических и унаследованных случаев будет различным. При заболеваниях нарушающих репродукцию (как например, мышечная дистрофия Дюшенна) доля унаследованных случаев составляет примерно 2/3, в то время как при заболеваниях не нарущающих репродуктивную функцию больных мужчин (как например, гемофилия А) доля унаследованных случаев будет выше. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой, гемофилия А и В, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа), эктодемальная гипоплазия и другие. Y-сцепленный, или голандрический тип наследования. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматиновые участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать в Y-хромосоме около 20 генов, в том числе детерминирующие развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующие интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. На примере этого признака можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи (рис. ). Признак передается от отца всем сыновьям и только сыновьям. Патологические мутации, обусловливающие нарушение формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей. Неменделевское наследование. В практическом медико-генетическом консультировании нередко встречаются ситуации, когда случай моногенной патологии нельзя обьяснить в рамках классических менделевских форм наследования. По современным оценкам не более половины всех случаев моногенной патологии соответствует четким критериям законов Менделя. Феномены неменделевской наследственности основаны на явлениях эпигенетической изменчивости, которая в отличие от мутационной изменчивости, представляет собой наследуемые обратимые изменения генотипа, не сопровождающиеся изменениями генетического материала. Рассмотрим три основных феномена неменделевской наследственности, имеющих особое практическое значение медико-генетическом консультировании: митохондриальная наследственность, болезни, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов и феномен геномного импринтинга. Митохондриальная или цитоплазматическая наследственность. Митохондриальный геном представлен в виде кольцевой молекулы ДНК, содержащей 16 569 тыс. пар оснований. Митохондриальная ДНК секвенирована в 1981 году и на ей определены все имеющиеся гены: 13 генов, кодирующие белки, 2 - рибосомные РНК и 22 гена, ответственных за синтез тРНК. В настоящее время описано около 30 различных заболеваний, при которых обнаружены мутации митохондриальной ДНК. Гены митохондрий кодируют различные ферменты дыхательной цепи в клетках. Таким образом, они принимают участие в энергетических процессах, где выполняют довольно универсальные функции и экспрессируются во многих тканях, особенно в нервной и мышечной системе, чем и обусловливается многообразие клинических проявлений митохондриальных наследственных болезней: миопатия, судороги, офтальмоплегия, нарушение сердечного ритма, а так же поражение печени и почек. Митохондрии наследуются ребенком от матери с цитоплазмой ооцитов. В каждой яйцеклетке содержится около 25 000 митохондрий, тогда как в зрелых спермиях присутствуют только 4 митохондрии в области жгутика, которые не проникают в яйцеклетку при оплодотворении. Исходя из этого, митохондриальный тип наследования формально будут характеризовать два основные признака (рис. ). 1. Заболевание передается только от матери всем детям независимо от пола ребенка.
все дети будут здоровыми и передача заболевания прекращается. Однако анализ родословных семей с митохондриальной патологией показывает, что распределение больных и здоровых индивидов не в полной мере соответствует выше изложенным критериям. Причины этого несоответствия кроются в некоторых особенностях структкрно-функциональной организации самого митохондриального генома. Во-первых, мт-ДНК не имеет защитных гистонов и эффективной ДНК_репарационной системы, в мт-генах отсутствуют интроны – все это определяет в 10 раз более высокую скорость ее мутирования. Во-вторых, в мт-геноме отсутствует комбинативная изменчивость, т.к. мт-ДНК принадлежит только одному из родителей и следовательно, рекомбинативные события, характерные для ядерной ДНК в мейозе, отсутсвуют, а нуклеотидные последовательности меняются из поколения в поколение только за счет мутаций. Наибольшее влияние на отклонение от критериев митохондриального наследования и клиническую вариабельность проявлений митоходриальных заболеваний оказывает третья особенность мт-генома – явление «гетероплазмии-гомоплазмии». Внутри одной клетки могут существовать одновременно нормальные и мутантные мт-ДНК. Это явление носит название гетероплазмии мт-ДНК. Присутствие в клетке только нормальных или только мутантных мт-ДНК называется гомоплазмией. При делении гетероплазматических клеток мт-ДНК случайным образом распределяется между дочерними клетками. В результате многих клеточных делений соотношение мутантных и нормальных мт-ДНК может меняться либо в сторону только мутантной, либо только нормальной. Этот процесс, известный как репликативная сегрегация, может происходить при репликации как соматических клеток, так при пролиферации ооцитов, приводя к изменению пропорций мутантной мт-ДНК в тканях гетероплазматического индивида или среди детей гетероплазматической матери. Однако, тот факт, что в большинстве случаев уровень гетероплазмии в ооцитах не отражает уровня гетероплазмии у потомков, а так же предположение о преобладании случайного дрейфа генов в механизме ее передачи, определяет достаточно благоприятный прогноз для потомков гетероплазматической матери. Явление «гетероплазмии-гомоплазмии» мт-ДНК оказывает существенное влияние на проявляемость, разнообразие и тяжесть симптоматики мт-болезней и их динамику. Для митохондриальных болезней характена пороговая экспрессия фенотипа. По мере возрастания доли мутантной ДНК митохондриальная АТФ-образующая способность уменьшается и, в итоге, производство энергии становиться недостаточным для поддержания клеточной и тканевой функции (биоэнергетический порог) и развиваются симптомы заболевания. В аспекте анализа родословных это будет выражаться в том, что отнюдь не все дети пораженной матери будут больны в принципе и на момент обследования семьи в частности. Потомки могут быть здоровы, иметь риск заболеть в течение жизни и могут быть больны в разной степени тяжести. Известны случаи спонтанного улучшения состояния больных, вплоть до полного выздоровления. Характер и тяжесть клинических симптомов на прямую зависят от процентного соотношения мутантной и нормальной мт-ДНК в клетках организма. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, синдроме MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат ацидоз, судороги), наружная офтальмоплегия Кернса-Сейра, дилатационная кардиопатия и других заболеваниях. Болезни, связанные с экспансией тринуклеотидных повторов. В основе развития этого нового класса наследственных болезней лежит единый механизм – динамическая мутация, представляющая собой увеличение (экспансию) числа копий тринуклеотидных повторов в последовательных поколениях родословной, приводящая к возникновению заболевания при привышении порогового числа этих повторов. Пороговое число отличается для разных локусов. Данный класс болезней характеризуют общие черты: 1.имеется прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины и обратная корреляция между числом повторов и возрастом манифестации заболевания; 2.для болезней экспансии характерно явление генетической антиципации – возрастание тяжести течения заболевания в последующих поколениях, что связано с увеличением числа повторов у потомков. Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 году был открыт этот новый класс мутаций – экспансии тринуклеотидных повторов – синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой (фрагильной) Х-хромосомой (FRAX-синдром), или синдром Мартина-Белл. Заболевание широко распространено в популяции (1:2000-1:5000 всех живорожденных) и является самой частой формой умственной отсталости после болезни Дауна. На примере генетики данного заболевания мы видим значительное отклонение от менделевских закономерностей наследования гена, локализованного в Х-хромосоме, которое долгое время ошибочно относили к Х-сцепленному рецессивному типу передачи. В 1 экзоне гена FMR-1 (fragile mental retardation), длиной 80 Кб и состоящего из 17 экзонов, была обнаружена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов CGG. В норме у здоровых лиц число этих повторов составляет 6-50. Возрастание числа повторов от 50 до 200 считается премутацией и фенотипически не проявляется (мужчины-трансмиттеры). Увеличение (экспансия) С повторов свыше 200 (до 1000 и более) происходит в мейозе у женщин-дочерей мужчин-трансмиттеров, обуславливает переход гена в мутантное состояние и приводит к рождению больных детей как мужского, так и женского пола. Таким образом, мы видим (нетипичное для Х-сцепленного рецессивного типа наследования) пораженных женщин, которые являются внучками мужчин-трансмиттеров или сестрами пораженных мужчин. Здоровые женщины, гетерозиготные носительницы мутации, являются дочерьми мужчин-трансмиттеров (рис. ). Однако локализация гена в Х хромосоме все же определяет различия в поражении полов: мальчики болеют тяжелее и в 2-3 раза чаще, чем девочки. Сейчас выделена уже целая группа заболеваний, этиологией которых является экспансия тринуклеотидных повторов, как например, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, атаксия Фридрейха и другие. Феномен геномного импринтинга. Под геномным импринтингом понимают эпигенетический механизм регуляции экспрессии гомологичных генов в процессе развития организма в зависимости от родительского происхождения гена, хромосомы или генома. Обычно у организмов имеется биаллельная экспрессия генов, и лишь в импринтированных участках генома, экспрессируется только один материнский или отцовский аллель. Основой геномного импринтинга являются специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, а именно избирательное метилирование цитозиновых остатков ДНК, выключающее транскрипцию генов. Сейчас в геноме человека известно не менее 30 импринтированных генов, однако предполагается, что их может быть от 100 до 200. Моногенные заболевания, вызванные мутациями в импринтированных локусах, могут отличаются от менделевских закономерностей по характеру наследования (как например, при мутации центра импринтинга при синдромах Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана), но особенно они отличаются по своим клиническим проявлениям, зависящим от пола родителя, передавшего мутацию. Так, пациенты с болезнью Гиршпрунга как правило наследуют мутацию от матери, проявления доминантной мутации при нейрофиброматозе тип 2 и миотонической дистрофии более тяжелые при унаследовании заболевания от матери, а при хорее Гентингтона наоборот заболевание возникает раньше и протекает тяжелее при передаче от отца. Особенности родословных при заболеваниях с наследственной предрасположенностью или мультифакториальной патологии. В структуре патологии человека наряду с наследственными заболеваниями строго детерминированными генетическими причинами (моногенные и хромосомные болезни) и заболеваниями, вызванными только внешнесредовыми факторами (травмы, ожоги) основную долю (более 90%) составляют заболевания, развивающиеся при взаимодействии генетических и средовых факторов. Эта многочисленная группа широко распрастраненных в популяции заболеваний называется болезнями с наследственной предрасположенностью или мультифакториальной патологией. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с определенным генотипом (сочетание «предраспологающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов внешней среды. Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь моногенную или полигенную природу. Генетической основой моногенных форм наследственной предрасположенности являются мутации единичных генов, которые, как правило, наследуются по аутосомно-рецессивному (например, недостаточность лактазы) или Х-сцепленному рецессивному типу (например, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы). Однако строго соответствующего законам Менделя распределения пораженных потомков в поколениях наблюдаться не будет. Это обусловлено тем, что для проявления данного патологического признака носитель мутации должен обязательно вступить в контакт со специфическим провоцирующим внешним фактором. В отсутствии подобного контакта мутантный ген остается «мочащим» и не проявляется в виде патологического признака. Этиологической основой полигенных заболеванием с наследственной предрасположенностью является взаимодействие комбинации аллелей нескольких генов с комплексом внешнесредовых факторов. Соотношение влияния генетических и средовых факторовразлично не только для данной болезни, но и для каждого конкретного больного. Для родословных,отягощенных болезнями с полигенной наследственной предрасположенностью характерны следующие черты: 1.распределение больных и здоровых индивидов в родословной не подчиняется законам Менделя; 2.семейное накопление, т.е. в отдельных семьях они будут встречаться чаще, чем в целом в популяции и в родословной будет более одного пораженного; 3.риск для не пораженных родственников зависит от тяжести течения заболевания у пробанда и его пола - чем тяжелее поражен пробанд, тем выше риск заболевания для его родственников; риск для родственников так же выше, если пробанд принадлежит к реже поражаемому данным заболеванием полу; 4.чем больше число пораженных родственников, тем больше риск заболеть для непораженных кровных родственников; 5. для кровных родственников риск определяется степенью родства с пробандом – чем выше степень родства, тем риск больше. Родословная семьи с сахарным диабетом и бронхиальной астмой приведена на рис. . Значение клинико-генеалогического метода в клинической практике. Использование клинико-генеалогического метода является обязательной и неотъемлимой частью медико-генетического консультирования. На основе этого метода осуществляется не только диагностика и дифдиагностика наследственной и врожденной патологии, но также определяется прогноз здоровья, прогноз потомства пораженных индивидов и их родственников, определяется тактика профилактики наследственной и врожденной патологии в данной семье (включая пренатальную диагностику), отбираются индивиды для диспансерного наблюдения. Область применения генеалогического метода в клинической практике не ограничивается только наследственной патологией. При наличии в семье заболевания с наследственной предрасположенностью его применение позволяет определять прогноз для не пораженных родственников, с последующим определением среди них наиболее подверженных и проведением эффективных мер профилактики этих заболеваний еще на доклинической стадии, что является одной из важнейших задач современной медицины. Самоподготовка к занятию. Цели: изучить теоретические основы менделевских закономерностей наследования; усвоить требования к графическому изображению родословных. План самоподготовки. 1.Прочитать страницы 84-95 учебника «Клиническая генетика». 2.Изобразить перечень стандартных символов родословной с пояснениями. Литература. 1.Бочков Н.П. Клиническая генетика. – М.: ГЕОТАР- МЕД, 2001. 2.Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Справочник. – 2-е изд. М.:Практика, 1996. 3.Иллариошкин |