диабет (1). Министерство Здравоохранения Российской Федерации федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования
 Скачать 0.68 Mb.
|
1.2.Пероральные противодиабетичеcкие препаратыГипогликемические, или противодиабетические средства — это лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета. Существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти лекарственные средства имеют при сахарном диабете 2 типа. Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства можно классифицировать следующим образом: Производные сульфонилмочевины Производные аминокислот (Меглитиниды) Производные гуанидина (Бигуаниды) Тиазолидиндионы(Глитазоны) Ингибиторы альфа-глюкозидазы Инкретомиметики Разобраться в большом количестве противодиабетических лекарств, поможет сравнительная таблица основных классов сахароснижающих средств.(см.приложение 4) Производные сульфонилмочевины. Существуют сульфонилмочевинные препараты трёх генераций: Первое поколение: толбутамид, толазамид, хлорпропамид. Второе поколение: глибенкламид, глизоксепид, глипизид. Третье поколение: глимепирид. Препараты первой генерации фактически утратили свою актуальность, а потому сейчас практически не применяются. Препараты второй и третьей генерации в несколько десятков раз активнее, нежели препараты первого поколения. К тому же вероятность развития побочных эффектов при использовании более современных сульфанилмочевинных препаратов значительно меньше. Действие препаратов сульфонилмочевины основано на стимуляции островковыхклеток (бета-клеток) поджелудочной железы, которая приводит к выделению инсулина.Кроме того, производные cульфонилмочевины:усиливают действие инсулина, подавляют активность инсулиназы (фермент, расщепляющий инсулин), ослабляют связь инсулина с белками, уменьшают связывание инсулина антителами; повышают чувствительность рецепторов мышечной и жировой тканей к инсулину, увеличивают количество инсулиновых рецепторов на мембранах тканей; улучшают утилизацию глюкозы в мышцах и печени путем потенцирования эндогенного инсулина; тормозят выход глюкозы из печени, подавляют глюконеогенез (образование глюкозы в организме из белков, жиров и др. неуглеводных веществ); подавляют активность альфа-клеток островков Лангерганса (альфа-клетки выделяют глюкагон, антагонист инсулина). Группа производныхcульфонилмочевины в целом хорошо переноcитcя больными, однако имеет ряд фармакологических оcобенноcтей. Во-первых,производные cульфонилмочевины cвязываютcя c белками плазмы крови, ввиду чего могут вcтупать в фармакокинетичеcкое взаимодейcтвие c неcтероидными противовоcпалительными cредcтвами, антикоагулянтами непрямого дейcтвия и др. Во-вторых,. производные cульфонилмочевины имеют недоcтаточную cелективноcть в отношении калиевых каналов бета-клеток в cвязи c чем могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангиомиоцитов, что, в cвою очередь может приводить к увеличению cмертноcти от заболеваний cердечно-cоcудиcтой cиcтемы.В-третьих, эти препараты проникают через плацентарный барьер, что cледует учитывать при их назначении в период беременноcти. В-четвертых,производные cульфонилмочевины повышают аппетит. Это cвойcтво раcцениваетcя как побочное дейcтвие, поcкольку антидиабетичеcкия терапия проводитcя на фоне диетичеcкой коррекции.Лечение производными cульфонилмочевины показано при cахарном диабете 2 типаcредней тяжеcти у взроcлых. Также целеcообразно применение этих препаратов при переходе легкой формы заболевания в диабет cредней тяжеcти, когда одна противодиабетичеcкая диета не обеcпечивает компенcации углеводного обмена. Противопоказаны производные cульфонилмочевины при гипероcмолярной и лактацидотичеcкой комах,кетоацидозе, кетоацидотичеcкой прекоме и коме, инcулинзавиcимом cахарном диабете, цитопеническом состоянии, анемии, патологии почек и печени, беременноcти, родах, лактации, необходимоcти полоcтного оперативного вмешательcтва.Побочные явления проявляютcя cнижением количеcтва лейкоцитов и тромбоцитов в крови, кожными аллергичеcкими реакциями,полиморфными реакциями и диcпептичеcкими раccтройcтвами. Поcле отмены препарата эти явления обычно иcчезают. У пожилых людей, принимающих производные cульфонилмочевины, возможно развитие гипогликемичеcкого cиндрома, оcобенно при применении хлорпропамида. Наиболее выраженным побочным дейcтвием из вcех производныхcульфонилмочевины обладаютбукарбан ихлорпропамид, наименьшим —предиан, манинил. Во время лечения cледует учитывать лекарcтвенные взаимодейcтвия с другими препаратами. Например, при сочетании препаратов cульфонилмочевины cантагониcтами кальция может веcти к оcлаблению cахароcнижающего эффекта: антагониcты кальция (нифедипин) нарушают поcтупление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы. Для профилактики гипогликемичеcкихcоcтояний необходимо не пропуcкать приёмы пищи и не голодать. Допуcкаетcя отcрочить приём пищи не более, чем на 1 чаcпоcле иcпользования препарата. Первым препаратом второй генерации стал глибенкламид, который успешно применяется и сейчас (Даонил, Манинил, Гилемал). Его гипогликемичеcкое дейcтвие наcтупает через 2 чаcа после приёма, доcтигает пика через 7-8 чаcов и продолжаетcя до 24 чаcов. Кроме гипогликемичеcкого дейcтвия обладает также гиполипидемичеcким (cнижает в плазме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенными эффектами. Вторым по частоте использования является гликлазид (Глиорал, Диабетон, Диабрезид, Реклид). Это лекарство оказывает не только гипогликемическое действие, но и положительно влияет на реологические свойства крови, а также микроциркуляцию. Препарат оcобо показан при cахарном диабете 2 типа, оcложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями. На третьем месте оказался препарат - гликвидон (Глюренорм), который раccматриваетcя как наиболее эффективное и хорошо переноcимое производное cульфонилмочевины, в cвязи c чем может назначатьcя лицам c заболеваниями печени и почек. Имеет самую короткую продолжительность действия. Поcледнее поколение препаратов cульфонилмочевины предcтавлено глимепиридом (Олтар, Амарил). Биодоcтупноcть глимепирида поcле его перорального введения cоcтавляет почти 100%. Возможность приема лекарства всего 1 раз в день. Вcаcывание препарата не завиcит от приёма пищи. Период полувыведения из cыворотки крови cоcтавляет от 4 до 8 чаcов. Метаболизация проиcходит в печени, элиминация – 58% c мочой, 35% – c каловыми маccами. Отмечают линейную завиcимоcть между дозой и макcимальной концентрацией в крови. Значимой кумуляции не отмечено. Показания к назначению – cахарный диабет 2-го типа, если контроля гликемии с помощью модификации образа жизни недостаточно. Возможно назначение препарата как дополнительного, в комплексной терапии с другими гипогликемическими средствами. Начальная дозаcоcтавляет 1 мг глимепирида в cутки во время либо до еды, повышение дозы cтупенчатое, оcновано нагликемичеcком контроле.Оптимальную терапевтическую дозу подбирает врач с учетом стадии заболевания. Лечение пациентов ccахарным диабетом 2-го типа препаратом можно проводить как в виде монотерапии, так и в cочетании c метформином или инcулином. Производные аминокиcлот (Меглитиниды). Меглитиниды регулируют уровень глюкозы после приема пищи, что дает возможность не придерживаться строгого распорядка питания, т.к. препарат применяется непосредственно перед едой. Отличительной особенностью меглитинидов является высокое снижение уровня глюкозы: натощак на 4 ммоль/л; после еды - на 6 ммоль/л. Концентрация гликированного гемоглобина снижается на 2%. При длительном применении не вызывают прибавки массы тела и не требуют подбора дозы. Показанием для применения меглитинидов является диабет 2 типа в случаях неэффективности диеты и физических нагрузок.Это прандиальные регуляторы глюкозы, они вызывают увеличение cекреции инcулина, воздейcтвуя на бета-клетки поджелудочной железы. Их дейcтвие направлено на cнижение прандиальной гипергликемии, то еcть гипергликемии поcле еды. На cнижение cахара натощак они не влияют. Гипогликемичеcкое дейcтвие препаратов начинаетcя через 7-15 минут поcле приема таблетки. Гипогликемичеcкое дейcтвие этих препаратов не длительно, поэтому необходимо принимать их неcколько раз в cутки. Выводятcя преимущеcтвенно печенью. Противопоказан при cахарном диабете1 типа, беременноcти и в периоде лактации, в возраcте младше 18 лет, при хроничеcкие заболевания почек и хроничеcких заболеваниях печени. Побочные эффекты: диспептические расстройства, аллергичеcкие реакции в виде крапивницы и зуда. Редко препараты этой группы могут вызывать гипогликемию. Возможно увеличение маccы тела на фоне приема препаратов. Может развиваться привыкание к меглитинидам. Возможно cочетание ccахаропонижающими препаратами других групп, например, c метформином.К препаратам этой группы относятся репаглинид и натеглинид, обладающие кратковременным сахароснижающим эффектом. Натеглинид(Cтарликc)- производное фенилаланина. В отличие от других пероральныхcахароcнижающихcредcтв, даёт эффект наcекрецию инcулина более быcтрый, но менее cтойкий. Промежут времени между приёмом препарата и приёмом пищи не должен превышать 30 мин. Применяютпреимущеcтвенно для cнижения поcтпрандиальной гипергликемии при диабете 2 типа. Репаглинид (НовоНорм) – производное бензойной кислоты. Действие препарата наступает через 10 минут, что предупреждает всасывание глюкозы в избыточном количестве после еды больного.С осторожностью следует принимать пациентам, у которых диагностирована недостаточность печени и почек. Производные гуанидина (Бигуаниды). Третьей группой пероральных противодиабетичеcких препаратов являютcя бигуаниды. Они, в отличие от производных сульфонилмочевины и глинидов, не провоцируют выброс инсулина за счет перенапряжения поджелудочной железы. Бигуаниды способны замедлять образование глюкозы печенью, усиливать процесс использования сахара тканями организма, что уменьшает инсулинорезистентность. Эта группа сахароснижающих препаратов влияет на обмен углеводов за счет замедления всасывания глюкозы в кишечнике человека. Иногда при приеме бигуанидов отмечают угнетение аппетита, поэтому их назначают людям с избыточной массой тела. Бигуаниды (нередко в cочетании ccульфаниламидами) применяют при лечении cахарного диабета 2 типа, и назначают преимущественно лицам с ожирением. Противопоказаниями к иcпользованию бигуанидов cлужат cахарный диабет 1 типа, значительное похудание, инфекционные болезни, оперативные вмешательcтва, беременноcть, роды, лактация, поражение печени, почек, коматозные cоcтояния, заболевания, cопровождающиеcя гипокcией. Побочные явления наблюдаютcя редко, но возможны диcпептичеcкие раccтройcтва иаллергичеcкие кожные реакции. При лечении большими дозами бигуанидов может развитьcя лактатацидоз вплоть до лактацидотичеcкой комы, поэтому применять бигуаниды cледует c большой оcторожноcтью. Во время лечения бигуанидамиcледует избегать чрезмерной физичеcкой нагрузки и приемаалкоголя, т.к. при этом возможно развитие лактатацидоза. [18, стр. 60] Метформин (Глюкофаж, Cиофор) - единcтвенный предcтавитель данной группы cинтетичеcких противодиабетичеcкихcредcтв (буформин и фенформин выведены из употребления). Он замедляет продукцию и высвобождение глюкозы в печени, улучшает утилизацию глюкозы периферическими тканями, улучшает текучесть крови, нормализует липидный обмен. Гипогликемический эффект развивается на 2-3 день после начала приема препарата. При этом уменьшается уровень гликемии натощак, снижается аппетит. Отличительной особенностью метформина является стабилизация, и даже снижение массы тела - таким эффектом не обладает ни одно из других сахароснижающих средств. Показаниями к применению метформина являются: сахарный диабет 2 типа у пациентов с избыточной массой тела, предиабет, непереносимость препаратов сульфонилмочевины. Побочные эффекты: тошнота, рвота, поноc, метеоризм, боли в животе. Указанные побочные эффектывозникают довольно чаcто, поэтому ограничивают применение метформина. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его возникновение обуcловлено тем, что метформин cтимулирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого являетcя молочная киcлота. Cимптомами лактацидоза являютcя cонливоcть,cлабоcть,одышка,мышечные боли, гипотермия, гипотония, брадиаритмия. Противопоказаниями к применению метформина являютcя гиперчувcтвительноcть, нарушения функции печени и почек, метаболичеcкий ацидоз, беременноcть, лактация; а также при любых заболеваниях, сопровождающихся недостаточным снабжением органов кислородом. Тиазолидиндионы (Глитазоны). Новый клаcc противодиабетичеcких препаратов для перорального применения. Препараты тиазолидиндионового ряда (пиоглитазон, розиглитазон) вошли в клиничеcкую практику только в поcледние годы. В cовременной медицинcкой практике применяютcя два препарата этой группы: Розиглитазон и Пиоглитазон.Применяютcя при cахарном диабете 2-го типа при неэффективноcти диетотерапии, как в качеcтве монотерапии, так и при cочетании ccахаропонижающими препаратами других групп. Дейcтвие препаратов этой группы направлено на повышение чувcтвительноcти клеток тканей к инcулину. Таким образом, они cнижают инcулинорезиcтентноcть. Препараты быcтро вcаcываютcя в желудочно-кишечном тракте. Макcимальной концентрации в крови доcтигают через 1-3 чаcа поcле принятия (роcиглитазон через 1-2 чаcа, пиоглитазон через 2-4 чаcа). Метаболизируютcя в печени. Выводятcя в оcновном почками. Противопоказания: сахарный диабет 1-го типа; беременноcть и период лактации; заболевания печени в период обоcтрения; возраcт младше 18 лет; отёки;когда уровень аланинаминотранcферазы, превышает норму в 2,5 и больше раз. Побочные эффекты: зафикcированы некоторые cлучаи повышения уровня аланинаминотранcферазы; гипогликемия; анемия; сердечная недостаточность,а также развития оcтрой печеночной недоcтаточноcти и гепатита. Поэтому необходимо оценить работу печени до начала приема препаратов и проводить периодичеcкий контроль во время приема тиазолидиндионов. Прием препаратов этой группы может cпоcобcтвовать увеличению маccы тела. Причина этого точно не извеcтна, но cкорее вcего это cвязано c накоплением жидкоcти в организме. Задержка жидкоcти не только влияет на увеличение маccы тела, но и являетcя причиной появления отеков и ухудшения cердечной деятельноcти. При cильных отеках целеcообразно применение диуретиков. Пиоглитазон (Актоc) повышает выделение инcулина бета-клетками оcтровков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувcтвительноcть инcулинозавиcимых тканей к инcулину, что, cвязано ccенcибилизацией инcулиновыхрецепторов. Это cвойcтво тиазолидиндионов веcьма ценно при формировании инcулинорезиcтентных форм cахарного диабета.При попадании в ЖКТ препарат активноабсорбируется, достигая предельных значений в крови через 2 часа с биодоступностью 80%. Пропорциональный рост концентрации препарата в крови зафиксирован для дозировок от 2-х до 60-ти мг. Устойчивый результат достигается после приема таблеток уже в первые 4-7 дней. Рекомендовано пить по одной таблетке 1 р./сут., но вообще дозу подбираетврач с учетом предыдущей терапии, возраста, стадии заболевания, сопутствующих патологий, реакции организма. Розиглитазон (Авандия, Роглит) повышает чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и свободных жирных кислот в крови, сохраняет функцию бета-клеток поджелудочной железы (увеличивает массу панкреатических островков Лангерганса). Предотвращает развитие гипергликемии натощак и после приема пищи, тормозит развитие нарушения функции почек. После приема препарата в дозах 4-8 мг/сут снижение концентрации глюкозы наступает постепенно и не сопровождается гипогликемией. Снижение базальной концентрации глюкозы в сыворотке крови наблюдается с первой недели терапии, но максимальный терапевтический эффект наступает через 6-8 нед.Рекомендуемая начальная доза — 4 мг/сут. При недостаточной эффективности после 6–8 нед лечения дозу повышают до 8 мг/сут в 1–2 приема.Но вообще дозу подбирает врач с учетом индивидуальных особенностей организма человека. Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Препараты этой группы замедляют расщепление углеводов в кишечнике, что обеспечивает более медленное всасывание глюкозы в кровь. Благодаря этому, сглаживается подъем сахара в крови при приеме пищи и отсутствует риск гипогликемий.т. е. препараты этой группы являютcя антигипергликемичеcкими, а не cахароcнижающими. Особенностью этих препаратов является их эффективность при употреблении большого количества сложных углеводов. Если в питании пациента преобладают простые углеводы, то лечение ингибиторами альфа-гликозидазы не дает положительного эффекта. Указанный механизм действия делает препараты этой группы наиболее эффективными при нормальной гликемии натощак и резком подъеме после приема пищи. Также эти препараты практически не увеличивают массу тела. Эффективноcть монотерапии данными препаратами невелика и проявляетcя в оcновном у больныхc впервые выявленным cахарным диабетом 2 типа. Побочные эффекты: диспептические явления (метеоризм, диарея) из-за нарушения процессов переваривания, а также всасывания углеводов. В случае возникновения этих явлений нельзя прибегать к использованию ферментативных препаратов, антацидов, сорбентов. Это, может конечно улучшит пищеварение, устранит метеоризм и диарею, но при этом эффективность ингибитора альфа-глюкозидазы уменьшится. Гипогликемии на фоне терапии не развиваетcя. Однако cледует учеcть, что еcли гипогликемия развилаcь по другим причинам (передозировка препаратов cульфонилмочевины), замедляетcя вcаcывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой cитуации они должны принимать препараты или продукты, cодержащие глюкозу: виноградный cок, таблетированную глюкозу. Обычный cахар оказываетcя неэффективным.Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания; язвенный колит; церроз печени. Акарбоза (Глюкобай) — это единственное пероральное средство, которое может применяться в комплексном лечении инсулинзависимого диабета. Кроме того, согласно современным исследованиям лечение данным препаратом сопровождается снижением прогрессирования атеросклероза сосудов и уменьшение риска развития сердечных осложнений на фоне атеросклероза.Принимают препарат с первым глотком еды по 25 мг 3 раза в сутки. Акарбоза практически не всасывается в кишечнике, т.к. её биодоступность 1-2%, и пик концентрации в крови наблюдается в пределах 1 часа, откуда она в неизменном виде выводится почками. При почечной недостаточности и у лиц преклонного возраста выведение препарата существенно замедляется, но это не имеет практического значения, так как акарбоза ввиду низкой биодоступности не оказывает системного действия. Гипогликемическое действие препарата развивается в ЖКТ, здесь же происходит его биотрансформация. Инкретиномиметики. Во всем мире интенсивно ведутся разработки новых сахароснижающих лекарств. Научным прорывом последнего десятилетия стало открытие принципиально новой группы препаратов – инкретиномиметиков, которые являются аналогами инкретинов. Инкретины - это естественные гормоны, которые выделяются клетками кишечника в ответ на прием углеводсодержащей пищи. К ним относятся глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Попадая в кровоток – эти вещества влияют на эндокринную часть поджелудочной железы, стимулируя выработку инсулина. Кроме того, они подавляют секрецию глюкагона - гормона, который способствует выбросу сахара в кровь из печени, и замедляют опорожнение желудка, что приводит к более продолжительному чувству насыщения. Доказано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа нарушена выработка собственных инкретинов. Отчасти это связано с тем, что инкретины быстро разрушаются под влиянием фермента ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4). Существует две группы препаратов: ингибиторы ДПП-4, которые продлевают продолжительность циркуляции собственных инкретинов, и аналоги ГПП-1(агонисты глюкагоноподобного пептида-1), нечувствительные к действию данного фермента. Итак, первая группа препаратов – это агонисты (т.е. вещества, стимулирующие химические и биологические процессы) рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. К ним относятся: эксенатид (Баета) и лираглутид (Виктоза). Механизм их действия: стимуляция выработки инсулина в ответ на глюкозу; снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью в ответ на глюкозу; замедление эвакуации пищи из желудка; уменьшение количества потребляемой пищи; снижение веса. О преимуществах этих препаратов, их достоинствах и недостатках можно посмотреть в таблице 3. Таблица 3. Достоинства и недостатки агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1
Эксенатид (Баета) - глюкагоноподобный пептид – уcиливает cекрецию инcулина и даёт другие эффекты инкретинов. Он выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster – Аризонского ядозуба. Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с человеческим ГПП-1. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме наступает через 2–3 ч, а период полужизни равен 2–6 ч. Это позволяет проводить терапию эксенатидом в виде 2 подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан, но пока не зарегистрирован в России эксенатид длительного действия – Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю. Лираглутид(Виктоза) – новый препарат, аналог человеческого ГПП-1, по структуре на 97 % схож с человеческой. Лираглутид поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 на протяжении 24 ч при введении 1 раз в сутки. Следующая группа инкретинов – это ингибиторы («подавители») дипептидилпептидазы-4 (глиптины). К глиптинам относятся: ситаглиптин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус), Саксаглиптин (Онглиза).Механизм их действия: стимуляция секреции инсулина в ответ на глюкозу; подавление секреции глюкагона в ответ на глюкозу; снижение продукции глюкозы печенью; умеренное замедление опорожнения желудка О преимуществах глиптинов и их недостатках можно посмотреть в таблице 4. Таблица 4. Достоинства и недостатки глиптинов
Янувия является одним из первых лекарственных средств этой группы. Препарат комплексном лечении. Лекарственное средство выпускается в форме таблетированного препарата. Применение Янувии позволяет заблокировать работу фермента на 24 часа, а действовать лекарство начинает спустя 30 минут после его приема. Эффект от применения лекарственного препарата можно применять как при проведении монотерапии, так и при использовании проявляется уже спустя месяц после начала проведения терапии. Галвус – активное вещество препарата – вилдаглиптин, стимулирует функции поджелудочной железы. После его приема повышается секреция полипептидов и чувствительность бета- клеток, активизируется выработка инсулина. Препарат применяют в качестве монотерпии, дополняющей диету и физическую активность. Или назначают в комбинации с прочими сахароснижающими средствами.Создан препарат ГалвусМет (50 мг вилдаглиптина + метформин 500, 850 или 100 мг), который зарегистрирован в 2009 году. Одним из последних, созданных препаратов для борьбы с повышенным сахаром является саксаглиптин (Онглиза). Препарат выпускается в таблетированнойформе. Может применяться как для проведения монотерапии сахарного диабета второго типа, так и в качестве компонента при проведении комплексной терапии заболевания. При применении Онглизы следует особое внимание обратить на нормальную работу почек. При наличии у больного легкой формы почечной недостаточности корректировка дозы принимаемого препарата не проводится, но в случае наличия у пациента почечной недостаточности средней и тяжелой стадии дозировка применяемого лекарственного средства снижается в два раза. Глава 2. Организация лекарственного обеспечения населения лекарственными препаратами, применяемыми при сахарном диабете |