био. Молекулярные основы наследственности (I) Цели занятия
 Скачать 2.1 Mb.
|
|
МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ Цели занятия 1) Изучить ряд методов генетики человека (популяционно-статистический, близнецовый, моделирования, ДНК-диагностика). 2) Разобрать различные этапы медико-генетического консультирования и методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Базисные знания 1) Из курса биологии средней школы Вы должны знать закон Харди-Вайнберга и иметь представление о близнецовом методе и методе моделирования для изучения генетики человека. Учебная карта занятия А) Вопросы для подготовки к занятию Методы изучения генетики человека - популяционно-статистический; - близнецовый - моделирования - ДНК-диагностика. Методы пренатальной диагностики наследственных болезней. Медико-генетические аспекты брака. Этапы медико-генетического консультирования и его значение. В) Задания для учебно-исследовательской работы обучающихся Задание 1: Изучение правил решения генетических задач по теме занятия. Познакомьтесь с примерами решения задач двух типов 1) с использованием уравнения Харди-Вайнберга (задача 1); 2) по расчету риска рождения больных детей в кровнородственном браке (задача 2). Задача 1. Общий альбинизм (молочно-белая окраска кожи, отсутствие меланина в коже, волосяных луковицах и радужной оболочке глаз) наследуется как рецессивный аутосомный признак. Заболевание встречается с частотой 1:20000. Вычислите количество гетрозигот в популяции. Дано Решение А – норма p 2 (AA) + 2pq (Aa) + q 2 = 1. а – альбинизм 1) q 2 = 1/20000 => q = √1/20000 = 1/141 = 0,007; q 2 (аа) = 1:20000 2) т.к. p + q = 1 => p = 1 - q = 1 - 0,007 = 0,993; 3) => 2pq = 2 х 0,993 х 0,007 = 0,013902 = 0,014= 1,4%. 2pq (Аа) – ? Ответ в популяции частота гетерозигот по гену альбинизма в популяции = 1,4%. Задача 2. Поскольку в популяциях встречаются различные типы кровнородственных браков, необходимо уметь рассчитать риск рождения в таких семьях больных детей. Такая необходимость связана стем, что у родственников вероятность гетерозиготного носительства одинаковых патологических генов выше, чем в панмиксической популяции. Пример решения задач на расчет риска в кровнородственном браке Одна из форм тапеторетинальной абиотрофии сетчатки (близорукость, сужение полей зрения, куриная слепота) передается как аутосомно-рецессивное заболевание. В браке состоят двоюродные сибсы - здоровая женщина и больной мужчина. Матери мужа и жены, являющиеся родными сестрами, а также их мужья здоровы. Общие дед и бабка здоровы. Какова вероятность рождения в данной семье больного ребенка Решение 1. Составляем родословную и отмечаем известные генотипы. I 1 2 II 1 Аа 2 Аа 3 4 III 1 а 2 ? 2. Гетерозиготная мать мужа (II.2) получила гена от кого-то из родителей. Следовательно, брак деда (I.1) и бабки (I.2) АА ┬ Аа (в популяции такие браки встречаются в 99,9%). 3. Вероятность того, что мать жены (II.3) тоже гетерозиготна = ½. 4. Вероятность гетерозиготности жены (III.2.) = 1/2, если ее мать гетерозиготна. 5. Если данный брак аа ┬ Аа, то вероятность рождения больного ребенка ½. 6. Итоговый риск для потомства равен произведению всех вероятностей ½ х ½ х ½ = 1/8 = 12,5 %. Ответ вероятность рождения больного ребенка 12,5 %. Задание Самостоятельное решение генетических задач. Решите следующие задачи самостоятельно Задача 2.1. В городе с устоявшимся составом населения в течение пяти лет среди 25000 новорожденных зарегистрировано двое больных фенилкетонурией, которая определяется по аутосомно- рецессивному типу. Определить количество гетерозигот по фенилкетонурии среди населения данного города. Задача 2.2. 64 Водном из районов тропической Африки частота серповидноклеточной анемии составляет 20%. Определите частоту встречаемости нормального и мутантного аллеля в обследованном районе. Задача 2.3. Алкаптонурия характеризуется окрашиванием хрящевых тканей и быстрым потемнением подщелоченной мочи и наследуется аутосомно-рецессивно. В старости при этой аномалии развивается артрит. Частота встречаемости заболевания 1:100000. Определите количество носителей, гена, если число жителей равно 4000000. Задача 2.4. Водном из районов мира гетерозиготы по мутантному патологическому гену встречаются с большей частотой, чем это можно было бы ожидать согласно закону Харди-Вайнберга. Дайте объяснение этому явлению. 65 Задача 2.5. В материалах Международного генетического конгресса (1998 год) приводятся следующие данные по распределению заболеваний среди населения Европы (на 1 000 новорожденных а) аутосомно-доминантное наследование нейрофиброматоз – 0,4; гиперхолистеринемия – 2,0; ахондроплазия – 0,02; б) аутосомно-рецессивное наследование амавротическая идиотия Тея-Сакса – 0,04; цистинурия – 0,06; цистиноз (синдром Фанкони) – 0,01. Определите частоты генов в изученной популяции по всем шести заболеваниям. Задача 2.7. Подагра встречается у 2% людей и обусловлена аутосомным доминантным геном. У женщин подагра не проявляется, у мужчин пенетрантность гена равна 20%. Определите генетическую структуру популяции по анализируемому признаку. Задача 2.6. Некоторые формы умственной отсталости при аутосомно-рецессивном синдроме Лоуренса-Муна- Барде-Бидля имеют пенетрантность 86%. Определите генетическую структуру популяции, если в городе с миллионным населением зарегистрировано 200 больных сданным синдромом. 66 Задача 2.8. Амавротическая идиотия (идиотия, нарушение зрения и слуха, паралич мышц) передается как аутосомно-рецессивный признак. Мужчина, родная сестра которого умерла в раннем детстве от амавротической идиотии, женат на своей двоюродной сестре. Мать мужа и отец жены – родные сибсы. Все родители супругов, а также общие бабка с дедом здоровы. Какова вероятность рождения больного ребенка в семье Задача 2.9. Альбинизм – аутосомно-рецессивное заболевание. В браке состоят двоюродные сибсы. Больной альбинизмом отец мужа и здоровая мать жены – родные сибсы. Общие дед и бабка здоровы. Какова вероятность рождения больных детей в данной семье Задача 2.10. На ой неделе беременности у обратившейся в медико-генетическую консультацию женщины в крови обнаружен уровень α-фетопротеина значительно выше нормы. О чем это свидетельствует, какова должна быть тактика врача генетика 67 Задание 3: Определение роли наследственности и среды в формировании фенотипических признаков. Используя формулу вычисления коэффициента наследуемости (Н 1) определите Н для перечисленных признаков человека и внесите показания в таблицу 2) сделайте вывод о роли наследственности и среды в формировании того или иного признака, заполнив соответствующую графу. Признаки К МБ К ДБ Н Ведущий фактор Цвет глаз 99,5 28,0 Форма ушей 98,0 20,0 Папиллярные линии 92,0 40,0 Маниакально-депрессивный психоз 73,1 15,2 Шизофрения 67,0 12,1 Эпилепсия 60,8 12,3 Сахарный диабет 84,0 37,0 Туберкулез 66,7 23,0 Отит 30,1 9,8 Косолапость 50,9 18,2 Корь 97,4 95,7 Ветряная оспа 92,8 89,2 Формула вычисления коэффициента наследуемости признака Н = (К МБ - К ДБ - К ДБ) (в процентах или долях единицы где К МБ – конкордантность МБ; К ДБ – конкордантность ДБ. При значениях Н, приближающихся к 0, считают, что признак развивается исключительно под действием факторов внешней среды. При значениях Н >0,7 – признак развивается под действием генетических факторов. Среднее значение Нот до 0,7 свидетельствует о том, что признак развивается под действием факторов внешней среды на фоне генетической предрасположенности. Г) Практические навыки, которыми должен овладеть обучающийся по теме занятия 1) Применение закона Харди-Вайнберга для решения задач по популяционной генетике. 2) Расчет и оценка коэффициента наследуемости признака. 3) Расчет величины риска рождения больного ребенка в родственных браках. 68 Подпись преподавателя ______________________________________________________________ 69 ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №19 ТЕМА МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ ЧЕЛОВЕКА (III). ГЕНЕТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ ЧЕЛОВЕКА Цели занятия 3) Изучить классификацию генетических болезней человека 4) Разобрать симптоматику и способы лечения генетических заболеваний. Базисные знания 2) Из курса биологии средней школы необходимо знать классификацию мутаций по уровню возникновения. Учебная карта занятия А) Вопросы для подготовки к занятию Принципы лечения наследственных заболеваний симптоматическое лечение, патогенетическое лечение, этиологическое лечение. Биоэтические проблемы генотерапии; Геномные болезни человека Моносомии (синдром Шершевского – Тернера; ) Трисомии (синдром Патау, синдром Дауна, синдром трисомии по Х – хромосоме, синдром Клайнтфельтера.) Хромосомные болезни человека Частичные делеции (синдром Лежена (синдром Кошачьего крика, ) Частичные дупликации (Синдром 9 р+ (синдром Реторе)) Генные болезни человека Заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (Синдром Марфана, Брахидактилия, Ахондроплазия, Синдактилия); Заболевания с аутосомно-рецессивный типом наследования (Фенилкетонурия (ФКУ), Альбинизм, Галактоземия); Заболевания, сцепленные с Х-хромосомой, рецессивный тип наследования (Гемофилия, Дальтонизм, Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД)); Заболевания, сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип наследования (Витамин- резистентный рахит); Заболевания, сцепленные с хромосомой (У-сцепленный ихтиоз, гипертрихоз ушных раковин); Заболевания с нетрадиционным типом наследования признаков человека геномный импринтинг (синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана); митохондриальное наследование особенности наследования и клинической картины, примеры). В) Задания для учебно-исследовательской работы обучающихся Задание 1: Решение генетических задач по теме занятия 70 Задача 1.1. Водной семье имеется ребенок со следующими признаками умственная отсталость, микроцефалия, мышиный запах, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки, слабая пигментация кожи и волос 1) какое заболевание можно предположить 2) как поставить диагноз 3) какова вероятность появления в этой семье следующего ребенка с такой же патологией Задача 1.2. Мальчик 14 лет. От первых срочных родов с массой тела г, длиной тела - 48 см, окружностью головы - см. Оценка по Апгар 7-8 баллов. Матери 37 лет. При первом осмотре отмечалось гипертелоризм, уплощение спинки носа, прогнатизм, клинодактилия. Держит голову с 1,5 месяцев, сидит с 6 месяцев, ходит с года. При осмотре высокий рост, сходящееся косоглазие, женский тип телосложения (преобладает подкожно-жировой слой на бедрах, груди, нижней части живота, гинекомастия, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка, яички уменьшены. Общий анализ крови и мочи без патологии. 4. Предположительный диагноз. 5. Цитогенетическая форма предполагаемого заболевания. 6. Какое дополнительное исследование следует провести для подтверждения диагноза Задача 1.3. В возрасте 3 лет, родители стали замечать, что их сын необычным образом встает с пола, разгибаясь, опирается руками о колени. Родители обратили внимание на затруднение приподнимании по лестнице. При осмотре определяются некоторые особенности строения тела широко поставленные лопатки, усилен поясничный лордоз, увеличены в размере и уплотнены икроножные мышцы. Ходит ребенок, раскачиваясь в тазобедренных суставах. Коленные рефлексы 71 отсутствуют. Сила снижена в мышцах тазового пояса, в меньшей степени в проксимальных отделах верхних конечностей. Из анамнеза выяснено, что брат матери ребенка в детстве плохо ходили умер в возрасте 15 лет, будучи неспособным к самостоятельному передвижению. 1. Предполагаемый диагноз. 2. Какие необходимо сделать лабораторные исследования 3. Как наследуется заболевание 4. Какой прогноз потомства у различных членов семьи 5. Какие методы пренатальной диагностики заболевания Задача 1.4. Беременная женщина обратилась в генетическую консультацию. Она сообщила, что её брат по матери (отцы разные) болен фенилкетонурией. Её дочь от первого брака здорова. Она также сообщила, что в роду её второго супруга никто не болел фенилкетонурией. Обследование женщины и её настоящего супруга не выявило отклонений в состоянии их здоровья. 1. Каков тип наследования фенилкетонурии и чем он характеризуется 2. Какова вероятность развития фенилкетонурии у сыновей и дочерей женщины 3. Каковы проявления фенилкетонурии и чем они обусловлены 4. Какой белок (фермент, структурный белок, рецептор) кодируется аномальным геном приданной форме патологии. 5. Каким образом осуществляется распознавание этой болезни уноворождённых? 6. Как можно предупредить развитие фенилпировиноградной олигофрении у детей Задача 1.5. К врачу пришла пациентка. У нее было обнаружено следующее недоразвитие яичников, небольшой рост, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности, короткая шея со складками кожи, идущими от затылка, низкий рост волос на затылке, внутренние углы глаз расположены выше наружных, инфантильность эмоций, неустойчивость настроения, бесплодие. 1) какое заболевание можно предположить у пациентки 72 2) что нужно сделать для постановка окончательного диагноза Г) Практические навыки, которыми должен овладеть обучающийся по теме занятия - Основами постановки диагноза генетических болезней, на основании первичных симптомов Подпись преподавателя ______________________________________________________________ 73 ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №20 ТЕМА КОЛЛОКВИУМ ПО ГЕНЕТИКЕ (Цели занятия 1) Промежуточный контроль знаний по темам практических занятий №№11-17. Базисные знания 1) Из материалов предшествующих лекций и практических занятий (№№11-17) Вы должны знать ответы на контрольные вопросы Коллоквиума по генетике (II)». Учебная карта занятия А) Вопросы для подготовки к коллоквиуму 1. Понятие о кариотипе и идиограмме человека Денверская и Парижская классификации хромосом. 2. Работы Т. Моргана по изучению сцепления генов. Основные положения хромосомной теории. 3. Принципы картирования хромосом (генетические, цитологические и физические карты хромосом. 4. Генотипические и средовые механизмы определения пола. 5. Ступени формирования пола в онтогенезе человека. 6. Сцепленное с полом наследование. Примеры. 7. Наследование признаков, зависимых от пола. Примеры. 8. Фенотипическая изменчивость и ее виды. Примеры. Понятие о норме реакции. 9. Механизмы комбинативной изменчивости. Ее биологическое значение. 10. Сравнительная характеристика мутаций и модификаций. 11. Классификация мутаций по происхождению, типу клеток, генотипу, фенотипу, воздействию на организм. 12. Мутагены. Охрана окружающей среды от мутагенов. 13. Канцерогенез. Тератогенез. 14. Биологические антимутационные механизмы. 15. Механизмы возникновения геномных мутаций. Примеры. 16. Механизмы возникновения хромосомных мутаций. Примеры. 17. Механизмы возникновения генных мутаций. Примеры. 18. Хромосомные болезни человека примеры, механизмы возникновения, методы диагностики и лечения. 19. Генные болезни человека примеры, механизмы возникновения, методы диагностики и лечения. 20. Особенности человека как объекта для генетических исследований. 21. Характеристика методов изучения генетики человека генеалогический фенотипический анализ с портретной диагностикой цитологический (методы кратковременных и длительных культур биохимический ДНК-диагностика; близнецовый популяционно-статистический; моделирование. 22. Характеристика основных типов наследования признаков человека аутосомно-доминантный; аутосомно-рецессивный; 74 сцепленный с Х-хромосомой рецессивный сцепленный с Х-хромосомой доминантный сцепленный с хромосомой нетрадиционные типы наследования - геномный импринтинг - митохондриальное наследование. 23. Этапы медико-генетического консультирования и его значение. 24. Пренатальная диагностика и ее роль в профилактике наследственных и врожденных заболеваний. В) Задания для промежуточной аттестации обучающихся Задание 1: Решение генетической задачи по одной из изученных тем. Задание 2: Собеседование по контрольным вопросам к коллоквиуму по генетике (II). Задание 3: Решение тестовых заданий по изученным темам. 75 КОМПЛЕМЕНТАРНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ В НАСЛЕДОВАНИИ ПИГМЕНТАЦИИ ВОЛОСУ ЧЕЛОВЕКА Пигментация волос человека зависит от количества черного (меланин) и красного пигмента, вырабатываемых в организме. Ген меланина М имеет три аллеля: М – малое количество пигмента М – среднее количество пигмента М – большое количество пигмента. Ген красного пигмента R имеет два аллеля: R 1 – пигмент не вырабатывается R 2 – пигмент вырабатывается. Различные комбинации аллелей этих генов и дают весь спектр разнообразных окрасок волосу человека ММ R 1 R 2 R 2 Блондин Блондин с рыжеватым оттенком Ярко-рыжий ММ R 1 R 2 R 2 Светлый шатен Шатен с рыжеватым оттенком Темно-рыжий ММ или ММ R 1 R 2 R 2 Шатен Каштановый Темно-рыжий ММ R 1 R 2 R 2 Темный шатен Темный шатен Темный шатен лоснящиеся волосы) (волосы с глянцем) ММ R 1 R 2 R 2 Брюнет Брюнет Брюнет лоснящиеся волосы) (волосы с глянцем) 76 ПРИЛОЖЕНИЕ 4 ПРИНЦИПЫ ПОСТРОЕНИЯ И АНАЛИЗА РОДОСЛОВНЫХ. Познакомьтесь с основными, условными обозначениями и правилами, применяемыми при составлении и анализе родословных 1) Лицо, по отношению к которому составляется родословная, называется пробандом. На схеме пробанд показывается стрелкой. 2) Мужчина обозначается квадратом, женщина – кругом. 3) Братья и сестры носят названия сибсов. Все потомки одного брака соединяются линией сверху, брак мужчины и женщины – горизонтальной линией сбоку. 4) Больные члены семьи изображаются заштрихованными кругами или квадратами в зависимости от пола, здоровые – не штрихуются. 5) Каждое поколение исследуемых лиц располагается в одну строчку, чем старше поколение, тем выше на схеме оно располагается. Основные условные обозначения - здоровый мужчина - здоровая женщина - брак - родственный брак I - родители, первое поколение 1 2 - 1, 2, 3, 4…- индивидуумы одного поколения II - родные сибсы (брат и сестра, второе поколение 1 2 - монозиготные близнецы - дизиготные близнецы - умершие в постнатальный период 3 - общее количество детей (указывается в ромбе) безразличия пола или пол неизвестен - наличие признака - пробанд (лицо, обратившееся к врачу) - мертворожденные - гетерозиготные носители аутосомно-рецессивного признака - бездетный брак 77 - аборт Θ - гетерозиготная носительница рецессивного гена, локализованного в Х-хромосоме При составлении родословной необходимо соблюдать следующие правила 1. Изображение должно располагаться так, чтобы каждое поколение было на своей горизонтали. 2. Лица одного поколения, состоящие в родстве или нет, располагаются слева направо в порядке рождения. 3. Родственники здоровые или не влияющие на данное заболевание, могут вообще не регистрироваться в родословных. 4. Каждое поколение обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо. После составления схемы родословной (обычно достаточно 3–5 поколений) переходят к генетическому анализу, целью которого является выявление, к какому типу наследования относится конкретная болезнь. Для аутосомно-доминантного наследования характерно 1) признак передается из поколения в поколение без пропусков поколений – наследование по вертикали 2) признак проявляется у обоих полов в одинаковой мере 3) у больного родителя больны более половины детей. Для аутосомно-рецессивного наследования характерно 1) признак передается через поколение – наследование по горизонтали 2) признак проявляется у обоих полов в одинаковой мере 3) признак может появляться у детей здоровых родителей. 4) если болен один из родителей, то его дети признака не имеют, либо больны менее половины детей. Для доминантного наследования характерно 1) чаще болеют женщины 2) у больной женщины могут болеть дети любого пола 3) у больного отца больны все дочери 4) нет пропусков поколений. Для Х-рецессивного наследования характерно 1) чаще болеют мужчины 2) отсутствие передачи признака от отца к сыну (больной сын наследует признак от здоровой матери-носительницы); 3) пропуски поколений. Для сцепленного наследования характерно 1) признак встречается только у мужчин 2) передача признака только от отца к сыну. 78 ПРИЛОЖЕНИЕ 5 ВКЛАД ОТЕЧЕСТВЕННЫХ УЧЕНЫХ В ИЗУЧЕНИИ ГЕНЕТИКИ Вавилов Николай Иванович (1887-1943) – ботаник, растениевод, генетик, географ и организатор науки академик АН СССР (1929). Во Всесоюзном институте растениеводства НИ. Вавилов создал отдел генетики, а в 1930 г. возглавил Лабораторию генетики, которая была преобразована в Институт генетики АН СССР. НИ. Вавилов явился основоположником учения об иммунитете растений к инфекционным заболеваниям, продолжая общее учение об иммунитете, развитое И.И. Мечниковым. В е годы Вавилов был участником и организатором множества экспедиций (65 стран) по сбору культурных растений, в результате чего была собрана коллекция семян культурных растений, собравшая к 1940 году 250 тысяч образцов. НИ. Вавилов установил первичные центры происхождения культурных растений, связанные с древними очагами цивилизации и местами первичного возделывания растений, а также вторичные центры, связанные с последующими периодами культуры земледелия. НИ. Вавилов определил 7 первичных центров происхождения культурных растений Южноазиатский тропический Восточноазиатский Юго-западноазиатский; Средиземноморский Абиссинский Центральноамериканский; Индийский (Южноамериканский. В 1920 г. ученый сформулировал закон гомологических рядов в наследственной изменчивости Генетически близкие виды ироды характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форму других видов иродов. |