Купцова. Биохимия и патохимия углеводов. Моносахариды
 Скачать 67.5 Kb.
|
|
Углеводы - главный источник энергии организма. При этом доля крахмала - преобладает, доля дисахаридов - значительна, доля моносахаридов - небольшая. Моносахариды - это глюкоза, фруктоза, галактоза(гексозы).Дисахариды - это сахароза (фруктоза + глюкоза); лактоза (галактоза + глюкоза); мальтоза (глюкоза + глюкоза).Полисахариды - в растениях это крахмал (нитевидные цепи амилозы + разветвлённые цепи амилопектина), а в тканях животных гликоген (сильно разветвлённые цепи). Энергетическим субстратом является глюкоза. Норма глюкозы в капиллярной крови из пальца: натощак: 3,3 - 5,5 ммоль/л; не натощак: 3,5 - 8,0 ммоль/л. При увеличении даже до 11 ммоль/л всё равно вся глюкоза реабсорбируется в почках, т.е. в моче не появляется. Порог выведения - 10-11 ммоль/л глюкозы в крови (зависит от количества переносчиков). У каждого свой почечный порог, который важно знать. Понижает глюкозу единственный гормон - инсулин. Повышают глюкозу - адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, гормонроста (контринсулярные гормоны). Глюкагон выделяется при недостатке глюкозы α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, а инсулин выделяется при избытке глюкозы β-клетками. У человека β-клеток 3-25 тыс. на 1 г ткани железы (малое количество β-клеток - одна из генетических предпосылок для сахарного диабета). Инсулин понижает глюкозу в крови за счёт повышения проницаемости клеточных мембран в 20 раз. Абсолютно зависимые от инсулина органы - печень, мышцы, жировая ткань. На мембранах клеток этих органов есть инсулиновые рецепторы. Абсолютно нечувствительные к инсулину органы - головной мозг, мозговое вещество надпочечников, эритроциты, семенники. Причина их нечувствительности - отсутствие инсулиновых рецепторов. Относительно чувствительные - все остальные органы. Механизм действия инсулина: инсулин + рецептор → активируются ферменты-переносчики для глюкозы «гексокиназа» (в мышцах и жировой ткани) и «глюкокиназа» (в печени). Таким образом, для реализации эффекта инсулина необходимо не только наличие самого инсулина, но и наличие инсулинового рецептора, и внутриклеточных пострецепторных реакций. Глюкокиназа имеет меньшее сродство к глюкозе, чем гексокиназа. Поэтому в печени глюкоза превращается только после полного «насыщения» другими тканями. В мышцах и печени глюкоза превращается сначала в промежуточную форму глюкозо-6-фосфат, а потом уже в гликоген, а в мозгу сразу окисляется до СО2 и Н2О. В жировой ткани глюкоза превращается в жирные кислоты, которые соединяются с глицерином и превращаются в триглицериды. В печени глюкоза может превращаться и в гликоген, и в жирные кислоты. Гликоген мышц может использоваться только локально, на нужды самих мышц, т.к. в них нет фермента глюкозо-6-фосфатазы, который превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозу. Поэтому в мышцах гликоген сразу окисляется до СО2 и Н2О. А гликоген печени превращается в глюкозу, которая поступает в кровь при гипогликемии. Особенность: инсулин на ферменты внутри мышечных и жировых клеток не влияет, поэтому на гомогенаты этих тканей не действует. А в печени прямо в клетках действует на ферменты углеводного обмена и стимулирует образование гликогена. Уникальность печени в сочетании, казалось бы, противоположных свойств: утилизация глюкозы при её избытке (в этом случае из глюкозы образуется гликоген и жирные кислоты) и образование глюкозы при голодании (глюконеогенез и гликогенолиз). Хотя глюконеогенез возможен ещё в корковом слое почек. Гипогликемия Пригипогликемиибольше всего страдают клетки головного мозга, поскольку они не способны метаболизировать другие субстраты, кроме глюкозы и кетонов; не синтезируют и не накапливают глюкозу; а инсулин не влияет на проницаемость мембран нейронов для глюкозы. Именно поэтому очень важно, чтобы уровень глюкозы в крови был постоянным. Симптомы гипогликемии - обморок, головокружение, ступор и даже летальность. Симптомы появляются если уровень глюкозы менее 2,5 ммоль/л или же было очень быстрое понижение уровня глюкозы, даже при нормальных её значениях (тогда в начале - потливость, тахикардия как результат выброса адреналина). Причины гипогликемии: голодание; введение инсулина (натощак или высокой дозы); недостаточность глюкокортикоидов (так как они повышают уровень глюкозы в крови); тяжёлые заболевания печени; инсулиномы (разрастание β-клеток поджелудочной железы); опухоли («пасть» глюкозы); алкоголь (в печени снижается глюконеогенез в процессе метаболизма алкоголя). Причиной гипогликемии может быть и сама глюкоза (это так называемая реактивная гипогликемия, развивающаяся через 2-4 ч после еды: быстрое массированное поступление глюкозы в кровь из кишечника провоцирует выброс инсулина). Гипогликемия наблюдается и при врождённом отсутствии ферментов гликогенолиза и гликогенеза (проявляется после включения в рацион ребёнка нематеринского молока, некоторых фруктов). При этом галактоза и фруктоза не превращаются в глюкозу и гликоген, угнетаются гликогенолиз и глюконеогенез. Углеводный обмен при голодании Особенностью углеводного обмена при голодании является накопление кетоновых тел (ацетона) и понижение рН (кетоацидоз). Причина в том, что при голодании ткани «просят» глюкозы. Начинают использоваться энергетические запасы. Триглицериды жировой клетчатки расщепляются до свободных жирных кислот (СЖК). СЖК в печени окисляются до кетонов и Н+ (т.к. на окисление жиров надо много О2. Его не хватает, поэтому образуются недоокисленные продукты - кетоны) - так возникает кетоацидоз. При этом кетоны становятся главным источником энергии (и для мозга тоже). Умеренный кетоацидоз наблюдается при непродолжительном голодании (более 12 часов), при рвоте (нарушается всасывание углеводов). При голодании запасов гликогена печени хватает на несколько недель. Но тогда развивается выраженный кетоацидоз, при этом перепроизводство ионов водорода превышает компенсаторные буферные возможности организма. У кетонов - характерный запах («голодный» запах изо рта). Различают два вида гипогликемии: а) сопровождающаяся кетоацидозом (при голодании, нейрогенной анорексии), при этом головной мозг страдает меньше; б) не сопровождающаяся кетоацидозом (при введении дозы инсулина) - головной мозг остаётся «голодным», потеря сознания (гипогликемическая кома). Ацидозстимулирует дыхательный центр и вызывает глубокое дыхание (Куссмауля). Обмен веществ при сахарном диабете (СД) Сахарный диабет развивается при недостатке либо инсулина, либо инсулиновых рецепторов. В этом случае глюкоза не усваивается тканями и находится в крови. Гипергликемия может достигать очень высоких значений - 30-40 ммоль/л, но клетки тканей при этом остаются «голодными». Характерной особенностью метаболизма углеводов при сахарном диабете, как и при голодании, является избыточное накопление кетоновых тел. Кетоацидоз существенно понижает рН крови. Такое нарушение гомеостаза приводит к нарушению функции клеток мозга и даже к коме. Глюкоза - осмоактивное вещество, т.е. удерживает вокруг себя молекулы воды. Когда уровень глюкозы свыше 30 ммоль/л, осмотическое давление повышается так значительно, что развивается дегидратация клеток тканей (особенно мозга), что вызывает гиперосмолярную кому. Иными словами, гипергликемическая кома по механизму фактически является гиперосмолярной и кетоновой. При сахарном диабете кома бывает не только гипергликемическая, но и гипогликемическая (при случайной передозировке инсулина, чрезмерной физической нагрузке, нарушении режима питания, нарушении мозгового кровообращения). Кроме того, при гипергликемии значительно усиливается неферментативное гликозилированиевнеклеточных белков организма. Результатом этого является деформация и гемолиз эритроцитов, нарушение гемостаза, помутнение хрусталика, склерозирование сосудов (инсульты), увеличение проницаемости сосудов, базальной мембраны почечных клубочков (нефротический синдром); у диабетиков рождаются дети с большой массой. Поскольку глюкоза вступает в неферментативное взаимодействие и с гемоглобином, то в крови полезно определять не только уровень свободной глюкозы, но и уровень гликозилированного гемоглобина. Степень гликозилирования гемоглобина прямо пропорциональна концентрации глюкозы в крови и продолжительности контакта глюкозы с гемоглобином. Степень гликозилирования гемоглобина отображает среднюю концентрацию глюкозы за 2 месяца до анализа (период полужизни эритроцита), т.е. позволяет ретроспективно оценить уровень гипергликемии при сахарном диабете. В норме гликолизированный гемоглобин составляет 4,5-6,1% от общего содержания гемоглобина. Если его содержание 5,5-10% - это хорошо компенсированный сахарный диабет; если 10-12% - частично компенсированный; и если больше 12% - некомпенсированный сахарный диабет. Очень низкие значения (меньше 4,5%) наблюдаются при состояниях интенсивного восстановления гемоглобина (после кровотечений, при гемолитической желтухе). Последствиями гипергликемии являются глюкозурия, полиурия, жажда. Глюкозурия наблюдается, либо когда концентрация глюкозы в плазме превышает 11 ммоль/л, либо же снижена реабсорбция глюкозы в почках. Но диабет может и не сопровождаться глюкозурией, если высокая концентрация глюкозы в плазме (свыше 11 ммоль/л) сочетается с малым объёмом клубочкового фильтрата. Поэтому мочу лучше сдавать через 1 час после еды (в это время в крови и моче максимальная концентрация глюкозы). Для диабета характерны колебания гипонатриемии и гипернатриемии: до введения дозы инсулина наблюдается гипонатриемия, которая развивается как следствие того, что вода по осмотическому градиенту выходит из клеток в гиперосмолярную плазму, чтобы разбавить её. Высокая же осмолярность плазмы создаётся гипергликемией. После введения инсулина, наоборот, развивается гипернатриемия как результат того, что под влиянием инсулина глюкоза уходит в клетки, а за ней устремляется вода. В плазме быстро нарастает гипернатриемия (поэтому спутанное сознание или даже коматозное состояние остаётся из-за гиперосмолярности плазмы, несмотря на снижение глюкозы в плазме). При сахарном диабете нарушается и жировой обмен, наблюдаются гиперлипацидемия (повышение в крови свободных жирных кислот), гиперлипопротеинемия (повышение липопротеидов очень низкой плотности), развивается атеросклероз. Характерна жировая инфильтрация печени, так как возможности гепатоцитов образовывать мицеллы липопротеидов очень низкой плотности исчерпываются, и избыток триглицеридов откладывается прямо в клетках печени. При этом нередко исхудание, так как в отсутствие инсулина в жировой ткани липогенез, гликолиз уменьшаются. При сахарном диабете нарушается и белковый обмен. Из-за дефицита инсулина уменьшается транспорт аминокислот в клетку, протеолиз в клетках усиливается, и аминокислоты высвобождаются в кровь, поэтому развивается аминоацидемия. Нарушение биосинтеза белков приводит к нарушению физического и умственного развития детей, затруднению заживления ран, нарушению образования антител, поэтому возрастает чувствительность к инфекциям, часто наблюдается фурункулёз. Частыми осложнениями при сахарном диабете являются макроангиопатии, микроангиопатии, нейропатии. Макроангиопатии проявляются в ускорении развития атеросклероза. Существует два подхода к объяснению этого явления. Согласно концепции нарушенного гомеостаза, гипергликемия, гиперлипопротеинемия и ацидоз способствуют неферментативному гликозилированию липопротеидов и белков, это приводит к повышению проницаемости мембраны, что вызывает отёк и разрыв клеток. Согласно инсулиновой концепции, инсулин имеет митогенное действие и вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток стенок сосудов, что способствует образованию фиброзных атеросклеротических бляшек. Микроангиопатии проявляются в значительном утолщении базальной мембраны микрососудов, что затрудняет обмен веществ между кровью и тканью. Это происходит из-за увеличения синтеза гликопротеинов базальной мембраны стенки, неферментативного гликозилирования её компонентов. Чаще всего поражаются сосуды почек (диабетическая нефропатия) и сетчатки (диабетическая ретинопатия). Нейропатии, или поражение нервных волокон, проявляются в нарушении чувствительности, вегетативных, двигательных функций, трофики нервов. Причина - в демиелинизации нервов, т.к. активируется сорбитоловый путь превращения глюкозы в шванновских клетках, в результате накапливается фруктоза, повышается осмотическое давление, клетки набухают водой и лопаются. Уменьшается миоинозитоловый путь превращения глюкозы, что ведёт к снижению синтеза миелина. Нарушается аксональный транспорт. Сахарный диабет бывает двух видов: первичный (спонтанный) сахарный диабет - в 90% всех случаев; ивторичный диабет - сопутствует другим заболеваниям: болезням поджелудочной железы; болезням эндокринным (повышение контринсулярных гормонов: адреналина (при стрессе), гормона роста (при акромегалии), глюкокортикоидов (при болезни Кушинга, введении стероидов); иногда при беременности. Первичный сахарный диабет, в свою очередь, тоже бывает двух видов: - диабет I типа - инсулинзависимый - юношеский (т.к. развивается до 30 лет). Лечение - инсулин. - диабет II типа - инсулиннезависимый - диабет взрослых. Лечение - диета. Причинами сахарного диабета I типа могут быть: аутоантитела, бета-цитотропные химические агенты (аллоксан, стрептозоцин), бета-цитотропные вирусы (вирус Коксаки, эпидемического паротита, кори), наследственная склонность. Механизм действия всех этих факторов сводится к повреждению бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Формы сахарного диабета II типа: с ожирением и без ожирения. Сахарный диабет II типа с ожирением протекает в два этапа: гиперинсулинемический этап, для которого характерны депонирование питательных веществ в жировой ткани и защита мышц от избытка инсулина; гипоинсулинемический этап с истощением β-клеток и гипергликемией. Скрининг для здоровых пациентов с нормальной массой и неотягощённой наследственностью: 1. Определить уровень глюкозы в крови и моче натощак 2. Даже при получении нормальных значений обязательно определить гликилированный гемоглобин (ГГ). Норма ГГ 4,5-6,1 %. 3. Если же ГГ > 7 %, проводят тест на сахарную нагрузку: 75 г (1 г / кг массы) глюкозы в 300 мл воды, утром натощак, и через 2 часа определить глюкозу в крови. Этот тест особенно необходим, если уровень глюкозы в крови хотя и выше нормального, но недостаточно высок, чтобы проявлялись признаки диабета. Диагноз «сахарный диабет»ставят, если:глюкоза натощак 6,1 ммоль/л и выше, или же глюкоза 11 ммоль/л через 2 часа после стандартной сахарной нагрузки (даже если натощак уровень глюкозы нормальный). Кроме того, сахарный диабет проявляется глюкозурией и кетоурией, полиурией (6-7 л в сутки), жаждой (вода теряется с мочой), гиперосмолярностью плазмы, обезвоживанием тканей, в т.ч. мозга, т.к. глюкоза «вытягивает» воду (это приводит к головокружению, спутанности и потере сознания), утомляемостью (в тканях нет глюкозы), нарушением энергетического, белкового, жирового, углеводного обмена, нарушением иммунитета, катарактой, ретинопатиями, отслоением сетчатки, нефротическим синдромом, исхуданием, гиперфагией; ацидозом, усиленным дыханием (из-за ацидоза). Для дифференциации различных форм диабета необходимо определить инсулин: при СД I типа низкий уровень инсулина, а при СД II типа - нормальный или повышенный. Инсулин определяют и для подтверждения диагноза у людей с пограничными нарушениями толерантности к глюкозе. В норме уровень инсулина 15-180 пмоль/л (2-25 мкЕД/л) Дополнительные исследования для диагностики сахарного диабета: определение С-пептида (в норме 0,5-2,0 мкг/л); определение антител к бета-клеткам островков Лангерганса; определение лептина (сигнальный маркер веса тела, образуется в жировых клетках). Инсулин и С-пептид - это конечные продукты преобразования проинсулина в бета-клетках островков Лангерганса. Поэтому, определив С-пептид, мы контролируем функционирование бета-клеток и продукцию инсулина. С-пептид позволяет оценить уровень инсулина и более четко подобрать необходимую (недостающую) дозу инсулина. Если С-пептид в крови снижается, то это говорит о недостаточности инсулина, вырабатываемого поджелудочной железой. Антитела к бета-клеткам разрушают сами клетки и нарушают синтез инсулина. Аутоиммунные механизмы могут быть как наследственными, так и запускаться внешними факторами (стресс, вирусы, токсины). Антитела определяют для ранней диагностики и выявления предрасположенности к СД I типа. Появляются в стадии преддиабета (за 5-7 лет до клинического проявления болезни). Антитела находят у 35-40 % пациентов с СД I. Антигеном для аутоантител является декар-боксилаза глютаминовой кислоты (GAD). У людей с аутоантителами наблюдается прогрессивное снижение функции бета-клеток и секреции инсулина. Определение аутоантител позволяет в 97% случаев дифференцировать СД I типа от II типа, когда клиника сахарного диабета I типа маскируется под II тип. Лептин - сигнальный маркер веса тела - образуется в жировых клетках. Он даёт сигнал мозгу прекратить потребление пищи и увеличить расход энергии. Однако этот механизм нарушается при большом избытке веса. У таких людей слишком много жировых клеток, выделяющих лептин, и его уровень значительно повышается с каждым лишним граммом веса. Когда лептина в крови становится слишком много, он перестает играть свою сигнальную функцию (привыкание мозга к лептину). Принципы лечения сахарного диабета: введение инсулина (при диабете I типа), трансплантация β-клеток поджелудочной железы, введение гипогликемических препаратов, диетотерапия, физические нагрузки (т.к. при этом снижается уровень глюкозы и повышается чувствительность мышц). Непереносимость сахаров, или синдром мальабсорбции углеводов развивается из-за «ферментативного блока» или на этапе всасывания, или на ранних стадиях промежуточного обмена. Может касаться разных сахаров. Глюкозо-галактозная мальабсорбция вызвана дефицитом натрийзависимого транспортёра глюкозы и галактозы в кишечнике. После еды часто бывают поносы. Но с возрастом толерантность к этим моносахаридам уменьшается. Может сопровождаться почечной глюкозурией. При врождённой алактазии нет ферментов-дисахаридаз лактазы, инвертазы (сахаразы), мальтазы. Проявляется после первого же употребления молока. Нелеченый синдром усложняется хроническим дисбактериозом, лактоза накапливается на слизистой кишки, что провоцирует энтериты, метеоризм, диарею. У детей задержка физического развития. С возрастом экспрессия гена лактазы снижается. При мальтазной и изомальтазной недостаточности диспепсию провоцируют крахмал, крупы, пиво (солод). Галактоземия. В норме после всасывания галактоза ферментативно превращается в глюкозу. А при патологии избыток галактозы превращается в спирт дульцитол. Дульцитол накапливается в хрусталике и по осмотическому градиенту притягивает туда воду. Изменяется солевой состав хрусталика, его белки денатурируют (у молодых развивается катаракта). Кроме того, накапливающийся галактозо-1-фосфат (при дефиците галактозо-1-фосфат-уридил-трансферазы) токсичен для нейронов, гепатоцитов, почек и др. органов. Происходит задержка умственного развития. Галактоземия сопровождается гипогликемией, истощением запасов гликогена в печени, компенсаторной мобилизацией жиров, некрозом гепатоцитов. В почках и кишечнике избыток галактозы угнетает всасывание других аминокислот. Лечение галактоземии заключается в изъятии молока из пищи и назначении прогестерона и тестостерона (эти гормоны индуцируют галактопирофосфорилазу, которая открывает альтернативный путь метаболизма галактозо-1-фосфата). Если лечение начать в первые 2 месяца, интеллект можно сберечь. Непереносимость фруктозы вызвана отсутствием альдолазы фруктозо-1-фосфата. Вследствие этого накапливается фруктозо-1-фосфат, который тормозит активность фосфоглюкомутазы. А фосфоглюкомутаза уже превращает глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат. Биохимические изменения при непереносимости фруктозы заключаются в торможении распада гликогена на этапе глюкозо-1-фосфата с последующей гипогликемией, мобилизацией липидов, гиперурикемией. При переводе детей на смешанное питание после употребления фруктов наблюдаются слабость, рвота, потливость, нарушение сознания. Также могут быть транзиторная желтуха, протеинурия, гепатоспленомегалия. Из-за ускоренного распада АТФ и понижения экскреции уратов при условии метаболического ацидоза характерна гиперурикемия. Уже у молодых формируется подагра. Непереносимость фруктозы протекает тяжело, может привести к смерти. Доброкачественная фруктоземия - это повышение фруктозы в крови и моче. Возникает при отсутствии фруктокиназы. Поэтому фруктоза не превращается во фруктозо-1-фосфат и выделяется с мочой. Поскольку не накапливается, не имеет токсичности. Фруктоземия важного клинического значения не имеет. Но фруктоземия может привести к постановке ошибочного диагноза - сахарного диабета. Фруктоземия сопровождается гипогликемией, печёночной и почечной недостаточностью. |